Parte 2: O ensaio starmen indica que o tratamento alternado com corticosteróides e ciclofosfamida é superior ao tratamento sequencial com tacrolimus e rituximab na nefropatia membranosa primária

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DISCUSSÃO

O estudo falhou em apoiar a hipótese de que a terapia sequencial comtacrolimoerituximabefoi superior ao tratamento alternado cíclico comcorticosteróideseciclofosfamidana indução de remissão persistente em pacientes com PMN. Na verdade, descobrimos que o tratamento comcorticosteróideeciclofosfamidafoi mais eficaz do que o tratamento sequencial comtacrolimoerituximabena indução da remissão. A ocorrência de remissões também foi mais rápida na corticoterapiaciclofosfamidagrupo, com uma diferença significativa no número de remissões já em 3 meses. Além disso, a maioria das remissões foi completa no grupo de corticosteroide-ciclofosfamida, enquanto a maioria das remissões foi parcial no grupo de tacrolimus-rituximabe.

Estudos anteriores com inibidores de calcineurina erituximabedemonstraram que essas drogas são eficazes na indução da remissão em PMN. Postulou-se que o efeito favorável dos inibidores da calcineurina nos PMN pode ser atribuído em grande parte aos seus efeitos no citoesqueleto podocitário, resultando em uma redução inespecífica da proteinúria.²³ No entanto, descobrimos quetacrolimoinduziram uma rápida diminuição nos níveis de anti-PLA2R, de acordo com estudos anteriores.²⁴

A principal limitação dos inibidores de calcineurina é a alta taxa de recaída após a descontinuação, ocorrendo em 40% a 60% dos pacientes. No estudo MENTOR,²⁰ rituximabe(1 g nos dias 1 e 15 após a randomização, e 2 outras infusões no mês 6 se o paciente não atingiu a remissão completa) foi comparado com a ciclosporina administrada por 12 meses. Não houve diferenças significativas no número de remissões em 12 meses. No entanto, uma proporção maior de pacientes no grupo ciclosporina recaiu após a retirada do tratamento, e o número de pacientes em remissão aos 24 meses foi significativamente maior no gruporituximabegrupo (60 por cento vs. 20 por cento).

Em nosso estudo, o número de remissões em 6 meses foi menor notacrolimus-rituximabegrupo do que nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo.Rituximabeinfusão no mês 6 não atenuou a diferença nas taxas de remissão, embora o número de remissões completas tenha aumentado apósrituximabeinfusão. Um achado importante foi o baixo número de recaídas apóstacrolimodescontinuação. Este achado concorda com um estudo observacional anterior que relatou um efeito benéfico darituximabe, infundido no início da redução gradual do inibidor de calcineurina, para prevenir recaídas em pacientes com PMN que responderam à ciclosporina outacrolimo.¹⁵

cistachepossotratar doença renalmelhorarfunção renal

A patogênese das recaídas apóstacrolimodescontinuidade no PMN e os mecanismos pelos quaisrituximabepodem prevenir esta complicação não são claros. Notavelmente,rituximabetambém é eficaz na redução do número de recaídas da síndrome nefrótica em outras doenças renais, como doença de lesão mínima e glomeruloesclerose focal e segmentar.^25,26 No presente estudo, o baixo número de recaídas compensou o número de remissões abaixo do esperado em 24 meses. Consequentemente, a taxa de resposta final de remissões notacrolimus-rituximabegrupo foi de 58 por cento , semelhante ao obtido comrituximabe-apenas em ensaios recentes^19,20e melhor do que o observado após ciclosporina outacrolimodescontinuação sem cobertura derituximabeinfusão.^13,14,24Por outro lado, deve-se considerar que atacrolimus-rituximabegrupo tinha 72 por cento de indivíduos do sexo masculino (vs. 55 por cento nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo) e houve tendências para níveis mais elevados de anti-PLA2R, um intervalo interquartil mais alto de proteinúria e um intervalo interquartil mais baixo de albumina sérica neste grupo. Embora não significativas, essas diferenças na linha de base podem ter enviesado o resultado para um resultado inferior notacrolimus-rituximabegrupo.

Desde a descoberta de autoanticorpos anti-PLA2R como um fator patogênico da doença em 70% a 80% dos pacientes com PMN, um número cumulativo de estudos confirmou o papel crucial da medição em série dos níveis de anti-PLA2R para prever resultados clínicos, para avaliar a resposta terapêutica e ajudar a orientar a duração da terapia imunossupressora.^2,27–31Descobrimos que tanto o corticosteroideciclofosfamidaetacrolimus-rituximabeinduziram uma redução significativa nos níveis de anti-PLA2R, embora a resposta imunológica tenha ocorrido mais rapidamente nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo.Ciclofosfamidainduz a ablação generalizada de leucócitos e plasmócitos maduros, resultando em uma redução mais drástica na produção de anticorpos do que drogas mais especificamente direcionadas, comorituximabeou inibidores da calcineurina, e estudos anteriores demonstraram a eficácia dos agentes alquilantes nos casos mais agressivos de PMN.^32–34 A resposta imunológica precoce foi seguida de remissão clínica na grande maioria dos pacientes, o que confirma a utilidade do monitoramento anti-PLA2R para o tratamento personalizado da doença.

A taxa de efeitos adversos foi significativamente maior entre os pacientes tratados comcorticosteróide-ciclofosfamida, embora não tenha havido diferenças no número de eventos adversos graves. Alguns estudos mostraram queciclofosfamidaterapias baseadas em PMN são acompanhadas por sérias complicações indesejáveis.^35,36No entanto, as doses cumulativas deciclofosfamidaforam superiores aos utilizados em nosso estudo. Estudos observacionais sugeriram que esquemas não cíclicos deciclofosfamidatratamentos baseados em doses menores do fármaco podem alcançar resultados satisfatórios nos PMN.³⁷ O monitoramento anti-PLA2R pode ajudar a reduzir a duração do tratamento em pacientes nos quais uma resposta imunológica rápida é observada. Outros estudos retrospectivos relataram resultados animadores com o uso de pulsos intravenosos deciclofosfamidacomo substituto da oralidadeciclofosfamidaem pacientes tratados com o regime cíclico alternado decorticosteróideseciclofosfamida.^38,39 Por outro lado, seria importante explorar se o uso de doses mais baixas decorticosteróidespode reduzir os efeitos colaterais sem diminuir a eficácia do tratamento. Esses novos esquemas de tratamento comcorticosteróideseciclofosfamidaidealmente devem ser comparados com tratamentos baseados em inibidores de calcineurina erituximabe. Seja o tratamento comtacrolimoalém de 6 meses ou mais e doses mais precoces derituximabepode aumentar as taxas de remissão em pacientes tratados comtacrolimus-rituximabedeve ser explorado em estudos futuros.

O presente estudo tem limitações importantes. Houve uma falta de cegamento em relação às intervenções e avaliação dos resultados. O tamanho limitado da amostra impediu a análise por subgrupos pré-especificados ou a análise detalhada da cinética anti-PLA2R e os anticorpos anti-PLA2R não foram medidos em vários pacientes. Porque CD¹⁹þ células B não foram medidas, nenhuma informação sobre a adequação dorituximabedose estava disponível. No entanto, este estudo foi um estudo prospectivo controlado cabeça a cabeça que comparou o tratamento alternado cíclico clássico comcorticosteróideseciclofosfamidaversus as alternativas terapêuticas mais recentes (tratamento sequencial comtacrolimoerituximabe), com tamanho amostral e tempo de seguimento que nos permitiram tirar conclusões importantes sobre o tratamento de PMN na prática clínica síndrome nefrótica em um número significativamente maior de pacientes do que o tratamento comtacrolimus-rituximabe, embora os efeitos colaterais tenham sido mais frequentes no primeiro grupo.

MÉTODOS

Design de estudo

Este estudo multicêntrico, prospectivo, aberto, randomizado e controlado com um 2-desenho de grupo paralelo (Figura 4) foi projetado pelos pesquisadores principais e conduzido em 20 locais (19 na Espanha, 1 na Holanda). Uma lista completa de locais de estudo e investigadores é fornecida no material suplementar. Os membros do comitê diretor e outros comitês de estudo para o estudo estão listados no material suplementar. O protocolo do estudo foi publicado anteriormente.40 Um painel de monitoramento de dados e segurança garantiu a segurança dos participantes e a integridade do estudo. Comitês de ética devidamente autorizados aprovaram o estudo em todos os locais participantes. O estudo está registrado em ClinicalTrials.gov: NCT01955187

Pacientes

Pacientes adultos (maior ou igual a 18 anos) com PMN comprovados por biópsia foram elegíveis. Todos os pacientes elegíveis foram acompanhados por um período de observação de pelo menos 6 meses. Os critérios de inclusão foram eGFR maior ou igual a 45 ml/min por 1,73 m², nephrotic-range proteinuria (>4 g/24 h, without a decrease of >50 por cento durante o período de observação) e hipoalbuminemia (menor ou igual a 3,5 g/dl durante o período de observação). Todos os pacientes receberam o tratamento padrão (terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina/bloqueadores de receptores de angiotensina por pelo menos 2 meses e pressão arterial controlada (menor ou igual a 150/90 mmHg) por pelo menos 3 meses, com exceção em caso de de intolerância, contra-indicações ou pressão arterial baixa, antes do período de triagem. No caso de mulheres férteis, um teste de gravidez de urina negativo era obrigatório. Os critérios de exclusão foram causas secundárias denefropatia membranosa(doenças autoimunes ou infecciosas, neoplasias, etc.), infecção por HIV, doença hepática, tratamento com outro medicamento em investigação, hipersensibilidade ou reação alérgica suspeita ou conhecida aos medicamentos do estudo, tratamento prévio comcorticosteróides(3 meses antes da triagem), outros agentes imunossupressores (6 meses antes da triagem),rituximabe, ou qualquer outro agente biológico (2 anos antes da triagem), não resposta a imunossupressores anteriores, outra condição grave ou exame laboratorial anormal com risco potencial para o desfecho do paciente e dependência atual de drogas ou álcool. Os critérios de elegibilidade completos, bem como os critérios de inclusão e exclusão, são fornecidos em Métodos Suplementares.

Intervenções e acompanhamento

Usamos um algoritmo de produção de números aleatórios em sistemas de computadores centrais para randomização simples, com uma proporção de alocação igual (1:1) para intervenção comcorticosteróide-ciclofosfamidaoutacrolimus-rituximabe. Os números dos sujeitos foram atribuídos sequencialmente à medida que cada sujeito entrava no estudo.

Nocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo, os pacientes receberam metilprednisolona nos meses 1, 3 e 5 (1 g por via intravenosa nos dias 1, 2 e 3, depois 0,5 mg/kg/dia por via oral do dia 4 ao dia 30). Nos meses 2, 4 e 6, os pacientes receberamciclofosfamidaajustado para idade efunção renal(1.0–2.0 mg/kg/dia por 30 dias) (Métodos Complementares).

Cistanchetambém é usado para proteger os rins e melhorarnefropatia membranosa primária.

Notacrolimus-rituximabegrupo, os pacientes receberamtacrolimo(0,05 mg/kg/dia), para atingir os níveis sanguíneos alvo de 5–7 ng/ml, por 6 meses. No dia 180, os pacientes receberamrituximabe(1g) etacrolimoa dosagem foi reduzida em 25% ao mês, com retirada completa no final do mês 9 (Métodos Suplementares).

Tacrolimusa dose foi reduzida em caso de insuficiência da função renal (Métodos Suplementares). Para minimizar as reações à infusão comrituximabe, os pacientes receberam 100 mg de metilprednisolona, ​​1 g de acetaminofeno e 50 mg de difenidramina. Ambos os grupos receberam profilaxia com 160/800 mg de trimetoprima/sulfametoxazol oral 3 vezes por semana durante o período de tratamento. Os pacientes foram transferidos para intervenções fora do estudo em caso de falta de resposta, e os pacientes com recidiva da síndrome nefrótica foram classificados como "sem resposta".

Resultados e definições

O desfecho primário foi remissão completa ou parcial (desfecho composto) em 24 meses. Os desfechos secundários incluíram a taxa de remissão completa e parcial em 3, 6, 12, 18 e 24 meses; recidiva da síndrome nefrótica aos 6, 12, 18 e 24 meses; resposta imunológica em 3 a 24 meses; e a porcentagem de pacientes livres de aumentos maiores ou iguais a 50 por cento da creatinina sérica e com função renal preservada (TFGe maior ou igual a 45 ml/min por 1,73 m2) aos 24 meses; e eventos adversos. Os desfechos de segurança foram a proporção de pacientes com eventos adversos relacionados ao medicamento durante o estudo e a dose cumulativa total recebida de cada tratamento do estudo.

Complete remission was defined as a reduction of proteinuria from baseline to a value ≤0.3 g/24 h plus stable kidney function (eGFR ≥45 ml/min per 1.73 m2); partial remission as a reduction of proteinuria >50 por cento da linha de base; e um valor<3.5 g/24="" h="" plus="">função renal(eGFR maior ou igual a 45 ml/min por 1,73 m2). Nenhuma resposta foi definida como uma redução da proteinúria de<50% from="" baseline="">

Relapses were defined as a reappearance of proteinuria >3.5 g/24 h and at least ≥50% increase from the lowest value in 3 or more consecutive visits in patients with previous partial or complete remission. Patients were considered to be positive for anti-PLA2R when baseline serum levels were >14 RU/ml conforme medido com um ensaio imunossorvente ligado a enzima comercial padronizado41 (Euroimmune, Lubeck, Alemanha). A resposta imunológica foi definida por um nível de anti-PLA2R menor ou igual a 14 RU/ml. A eGFR foi calculada com oDoença Renal CrônicaEquação de colaboração em epidemiologia.

Cistancheé usado para manter a estabilidadefunção renale ajudar comDoença renal crônica e nefropatia membranosa primária

Análise estatística

Com base nos resultados de estudos anteriores, hipotetizamos uma taxa de remissão de 60% em 2 anos para ocorticosteróide-ciclofosfamidagrupo e 85 por cento para otacrolimus-rituximabegrupo. Planejamos incluir 94 pacientes, assumindo um poder estatístico de 80%.

O desfecho primário (remissão completa/parcial em 24 meses) foi analisado por análise de intenção de tratar e por protocolo estimando o RR com IC de 95 por cento e comparado com Pearson c2 ou teste exato de Fisher. Os riscos de remissão completa ou parcial em 3, 6, 12 e 18 meses também foram estimados para a avaliação dos objetivos secundários. Análises de subgrupo do desfecho primário foram realizadas para determinar se a diferença entre os tratamentos variava de acordo com os subgrupos de características basais: sexo, idade, albumina, proteinúria, creatinina, eGFR e anti-PLA2R. As razões de risco e os valores P de interação lateral 2-foram calculados com o uso de modelos de regressão de Poisson modificados multivariados (regressão de Poisson com variância de erro robusta)

Para desfechos secundários, as diferenças entre os 2 grupos em variáveis ​​contínuas foram analisadas com teste t de Student não pareado, ou variáveis ​​categóricas foram analisadas com probabilidade c2 ou teste exato de Fisher, conforme apropriado.

Dados longitudinais, como albumina sérica, creatinina sérica, eGFR e outras medidas repetidas, desde a randomização até os meses 3, 6, 9, 12, 18 e 24 foram analisados ​​com o uso de modelos mistos lineares multivariados. Os modelos incluíam tempo,

tratamento, e sua interação como efeito fixo e sujeito como efeito aleatório, com uma matriz de covariância não estruturada. Os níveis de proteinúria e anti PLA2R foram analisados ​​como mediana e intervalos interquartis.

As análises de tempo até o evento (tempo até a remissão, tempo até a recidiva da síndrome nefrótica) foram realizadas com o uso de curvas de Kaplan-Meier, teste log-rank e modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox. Aqueles pacientes que desistiram do estudo sem atingir o desfecho primário foram censurados.

Para testar a suposição de riscos proporcionais, uma covariável dependente do tempo foi definida como uma interação da variável tempo e a covariável em questão. A suposição de riscos proporcionais foi aceita como razoável quando a significância do coeficiente da covariável tempo-dependente foi estatisticamente significativa. Os fatores de linha de base associados aos principais desfechos foram determinados com o uso de um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox. A magnitude da associação foi relatada como a razão de risco com IC de 95%.

Uma descrição detalhada dos métodos estatísticos é fornecida em Métodos Suplementares. Todas as análises estatísticas foram realizadas por estatísticos cegos para os grupos de tratamento e usando Stata 15 e SPSS 25.

Cistanchepode evitarNefropatia membranosa primária.

APÊNDICE

Investigadores STARMEN

Espanha. Hospital Universitário 12 de Outubro, Madrid: Manuel Praga, Angel Sevillano, Fernando Caravaca-Fontan, Hernando Trujillo, Eduardo Gutiérrez; Hospital Universitário Fundação Alcorcón, Madrid: Gema Fernandez Juarez, Amir Shabaka; Hospital Universitário Fundação Jiménez Díaz, Madrid: Jorge Rojas-Rivera, Jesus Egido, Alberto Ortiz; Hospital Geral Universitário Gregorio Marañón, Madrid: Marian Goicoechea, Úrsula Verdalles; Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona: Alfons Segarra, Irene Agraz; Hospital Regional Universitário de Málaga: Guillermo Martín-Reyes, Lara Perea; Hospital Virgen de la Victoria de Málaga: Ildefonso Valera, Mónica Martín; Hospital Virgen del Rocío, Sevilha: Virginia Cabello, Miguel Angel Pérez Valdivia; Hospital Clinic, Barcelona: Luis F. Quintana, Miquel Blasco; Hospital Universitário de A Coruña, A Coruña: Mercedes Cao, Andrés López Muñiz; Hospital Dr. Peset, Valência: Ana Avila, Tamara Malek; Hospital Reina Sofía, Córdoba: Mario Espinosa, Cristina Rabasco; Fundação Puigvert, Barcelona: Montserrat Diaz, Iara DaSilva; Hospital Germans Trias i Pujol, Barcelona: Jordi Bonet, Maruja Navarro; Hospital San Pedro de Alcántara, Cáceres: Juan Ramón Gómez-Martino; Hospital Universitário La Paz, Madrid: Begoña Rivas; Hospital Clínico San Carlos, Madrid: Antolina Rodríguez Moreno; Hospital Universitário Ramón y Cajal, Madrid: Cristina Galeano; Hospital de Ciudad Real, Ciudad Real: Ana Romera; Hospital Universitário Puerta de Hierro, Madrid: Ana Huerta; Hospital Universitário de Getafe: Ezequiel Rodrí-guez-Paternina; Hospital Universitário Severo Ochoa, Leganes: Ana Vigil; Hospital Universitário Infanta Leonor, Madrid: Roberto Alcázar; Hospital del Henares: Vicente Paraíso; Hospital Universitário Infanta Sofía, Madrid: Vicente Barrio.

Os Países Baixos. Radboud University Medical Center, Nijmegen: Jack Wetzels, Anne-Els van de Logt, Julia Hofstra.

DIVULGAÇÃO

A GL recebeu taxas de royalties da Euroimmune. MP recebeu honorários de consultoria e palestrante da Otsuka, Alexion, Fresenius e Retrophin e bolsas de pesquisa da Alexion. Todos os outros autores declararam não haver interesses conflitantes.

COMPARTILHAMENTO DE DADOS

Os dados do estudo STARMEN, incluindo dados em nível de paciente, podem ser feitos no acordo de compartilhamento de dados. Entre em contato com o autor correspondente para compartilhamento de dados.

AGRADECIMENTOS

O trabalho neste estudo foi financiado pelo Instituto de Salud Carlos III/Fondo Europeo de Desarrollo Regional (ISCIII/FEDER) bolsas PI13/02495 e ICI14/00350, Red de Investigación Renal (RedInRen) (RD12/0021/0029), European Renal Association–European Dialysis and Transplant Association (ERA-EDTA), Fundación Renal Iñigo Álvarez de Toledo (FRIAT) e Fundação para a Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre (iþ12). As agências financiadoras não tiveram participação em nenhuma das fases do estudo. GL recebeu doações do Centre National de la Recherche Scientifique, Fondation Maladies Rares (LAMRD_20170304), National Research Agency (ANR, concede MNaims ANR-17-CE17-0012-01), "Investments for the Future " Laboratório de Excelência SIGNALIFE, uma rede para inovação em vias de transdução de sinal em ciências da vida (ANR-11-LABX-0028-01) com doutorado alocado. bolsas para JJ, Initiative of Excellence (IDEX; UCAJedi ANR-15-IDEX{16}}) e Fondation pour la Recherche Médicale (FRM, ING20140129210, DEQ20180339193 e FDT201805005509 [para GL e JJ]).

Agradecemos à equipe do estudo em todos os locais participantes e aos pacientes que participaram do estudo.

CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR

GF-J, JR-R, GL, PR, JW e MP redigiram o manuscrito. GF-J, JR-R, Sevilhano, FC-F, AA, CR, VC, AV, MD, GM-R, MGD, LFQ, IA, JRG-M, MC, AR-M, BR, CG, JB, AR, AShabaka, EP, ME, JE, Segarra, PR, JW e MP participaram da coleta de dados.

FC-F realizou a análise estatística e contribuiu para a redação do manuscrito. Todos os autores concordaram com o conteúdo do manuscrito, revisaram os rascunhos e aprovaram a versão final.

MATERIAL SUPLEMENTAR

Arquivo Complementar (PDF)

Investigadores e Membros do Comitê. Métodos Suplementares.

Tabela S1. Análises de sensibilidade de acordo com a positividade anti-PLA2R.

Tabela S2. Análises de sensibilidade em pacientes com ou sem determinação de anti-PLA2R na linha de base.

Tabela S3. Doses médias e níveis sanguíneos médios detacrolimonotacrolimus-rituximabegrupo.

Tabela S4. Características basais de pacientes que alcançaram remissão completa ou parcial em qualquer momento do estudo e pacientes que não responderam.

Tabela S5. Proteinúria e albumina sérica por grupo e tempo de randomização.

Tabela S6. Creatinina sérica e eGFR por grupo e tempo de randomização.

Tabela S7. Evolução do anti-PLA2R e desenvolvimento da resposta imunológica em pacientes não respondedores.

Tabela S8. Evolução da proteinúria e anti-PLA2R em pacientes que apresentaram recidiva.

Figura S1. Análises de subgrupo do resultado composto primário (remissão completa/parcial) em 24 meses por características não pré-especificadas dos pacientes no início do estudo.

Lista de verificação CONSORT.

REFERÊNCIAS

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e etc