Parte 2: Carga da Anemia na Doença Renal Crônica: Além da Eritropoietina

Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Pls clique aqui para a Parte 1

Inibidores de HIF-PH em Desenvolvimento

Vários outros inibidores de HIF-PH estão em desenvolvimento, com dados disponíveis para estado sólido (BAY 85-3934), enarodustat (JTZ-951) e desidustat (Zyan1) (Tabela 2). Esses estudos mostram aumentos de Hb dependentes da dose e manutenção de Hb (em NDD-CKD) e manutenção de Hb (em DD-CKD) para estado sólido [109], enarodustat [111, 112] e desidustat [113]. No entanto, Hb alta ou uma taxa rápida de aumento levaram a altas incidências de descontinuação precoce de alguns estudos de molidustato [109]. Nos estudos de extensão de longa duração DIALOGO 3 e DIALOGO

5, a Hb foi mantida na faixa alvo (10-12 g/dl) por até 36 meses com molidustato, com efeito semelhante à darbepoetina ou epoetina [110]. Aumento da TIBC e/ou diminuição da hepcidina e/ou ferritina foram observados com esses agentes, que geralmente foram bem tolerados [109, 112, 113]. Além disso, estudos em animais indicaram que a exposição prolongada ao roxadustat não está associada à atividade pró-oncogênica [131, 132]. No entanto, dados clínicos de longo prazo são necessários para confirmar a segurança dos inibidores de HIF-PH em relação a eventos cardiovasculares e carcinogênese.

Potencial para uso clínico de HIF-PH

Cistanche pode ajudar muito bem com doença renal

Inibidores

Os inibidores de HIF-PH podem apresentar várias vantagens práticas para pacientes com anemia da DRC. Além de sua via oral de administração, os inibidores de HIF-PH podem fornecer níveis mais próximos dos níveis fisiológicos de EPO do que os altos níveis intermitentes alcançados com a terapia ESA [87, 95]. Além da estimulação da eritropoiese, os inibidores de HIF-PH podem melhorar a homeostase do ferro [133] e, portanto, reduzir as necessidades de suplementação de ferro dos pacientes, reduzindo potencialmente os custos e a carga de medicamentos. Embora os dados sobre o custo-efetividade dos inibidores de HIF-PH sejam limitados, uma meta-análise foi realizada para avaliar o custo-efetividade do roxadustat em pacientes chineses com DRC-DND confirmou que o roxadustat era custo-efetivo em comparação com placebo [134].

Evidências sugerem que os inibidores de HIF-PH podem ser eficazes sem aumentar o estado inflamatório [88], o que poderia beneficiar pacientes com inflamação, associada a diabetes e não diabéticos.doenca renalbem como aqueles com inflamação aguda (por exemplo, associada a infecção). Embora os dados clínicos em pacientes hiporresponsivos ao AEE sejam limitados, os principais estudos incluíram pacientes com inflamação moderada, que está associada a uma resposta reduzida à terapia com AEE [135]. Na fase chinesa, 3 estudo de roxadustat em pacientes com DD-CKD, aumentos semelhantes nos níveis de Hb foram observados em pacientes com níveis normais e elevados de proteína C reativa (B 4 e [4 mg/l) [35]. Além disso, os dados preliminares da fase 3 mostraram maiores alterações médias na Hb em pacientes com níveis elevados de proteína C reativa de alta sensibilidade recebendo roxadustat versus epoetina alfa (DD-CKD) [91] ou placebo (NDD-CKD) [98]. Nesses pacientes com inflamação moderada, que são potencialmente hiporresponsivos à terapia com AEE, os inibidores de HIF-PH podem ser uma alternativa eficaz que evita a necessidade de terapia com altas doses de AEE. Mais estudos são necessários para confirmar a eficácia dos inibidores de HIF-PH em pacientes que são hiporresponsivos ao AEE. Finalmente, os inibidores de HIF-PH podem conferir um risco reduzido de eventos cardiovasculares em comparação com ESAs em pacientes em diálise incidentes, uma vez que uma análise preliminar agrupada de fase 3 mostrou um risco menor de MACE e MACE? com roxadustat versus epoetina alfa [130]. Mais estudos são necessários para confirmar os benefícios práticos dos inibidores de HIF-PH em pacientes com anemia de DRC.

Cistanche pode tratar doenças renais de forma eficaz

Como os fatores de transcrição de HIF regulam muitos processos biológicos, havia a preocupação de que os inibidores de HIF-PH pudessem afetar adversamente o metabolismo do colesterol [136]. Com base em estudos em animais, a ativação constitutiva de HIF-2 pode, teoricamente, suprimir a b-oxidação de ácidos graxos hepáticos e a síntese de lipídios e aumentar a capacidade de armazenamento de lipídios [136]. No entanto, estudos clínicos mostraram reduções no colesterol total e de lipoproteína de baixa densidade (LDL-C) com roxadustat durante 19–24 semanas [87, 94] e daprodustat durante 24 semanas [103], bem como nenhuma alteração nos lipídios séricos com vadadustat sobre 16 ou 20 semanas [106, 107] e apenas pequenas alterações no LDL-C com molidustato ao longo de 16 semanas [109]. Os dados de fase 3 do Roxadustat mostraram diminuições no colesterol de lipoproteínas de baixa densidade versus placebo (pacientes com DRC-DD) [96] ou versus ESA (pacientes com DRC-DD) [35]. Acredita-se que um mecanismo potencial para essa redução no colesterol sérico com roxadustat seja uma diminuição dependente de HIF nos níveis de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A redutase, uma enzima limitante da taxa na via de biossíntese do colesterol [137].

Cistanche pode tratar doenças renais de forma eficaz

Gerenciamento de anemia em casa

O atendimento domiciliar da DRC é um dos objetivos traçados na recente Ordem Executiva, Advancing AmericanRimHealth, que visa melhorar o diagnóstico e o tratamento da DRC [138]. Em comparação com a hemodiálise convencional, os benefícios da hemodiálise em casa incluem reduções na massa do VE e hipertensão e aumento da HR-QOL, embora não haja diferenças observadas no manejo da anemia [139, 140].

Por serem administrados por via oral, os inibidores de HIF-PH podem conferir vantagens para o cuidado domiciliar da DRC. Em pacientes com insuficiência renal terminal recebendo diálise peritoneal, a modalidade mais comum para diálise em casa, roxadustat aumentou a Hb para dentro da faixa alvo [141], e a farmacocinética do daprodustat foi semelhante em pacientes recebendo diálise peritoneal ou hemodiálise no centro, enquanto a Hb foi mantida em aqueles que recebem diálise peritoneal [142].

CONCLUSÕES

A anemia da DRC representa um fardo considerável tanto para os pacientes quanto para o sistema de saúde. Embora eficaz, o padrão atual de atendimento está associado a dificuldades práticas inerentes e preocupações de segurança, incluindo o aumento do risco de eventos cardiovasculares e mortalidade. Os inibidores de HIF-PH podem oferecer vantagens sobre os AEEs por meio de meios mais fisiológicos e eficazes de tratamento da anemia da DRC.

Cistanche-doença renal crônica

RECONHECIMENTOS

Financiamento. Esta revisão, o Serviço Rápido e as Taxas de Acesso Aberto foram financiados pela AstraZeneca.

Assistência Editorial. Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ) e Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (Nova York, NY, EUA), da inScience Communications, Springer Healthcare forneceu suporte editorial, que foi financiado pela AstraZeneca.

Autoria. Todos os autores nomeados atendem aos critérios do Comitê Internacional de Editores de Revistas Médicas (ICMJE) para autoria deste artigo, assumem a responsabilidade pela integridade do trabalho como um todo e deram sua aprovação para que esta versão seja publicada.

Contribuições de autoria. Todos os autores escreveram o primeiro rascunho do manuscrito e participaram de rascunhos subsequentes, aprovaram a submissão do manuscrito e são totalmente responsáveis ​​por todos os aspectos do trabalho.

Divulgações. Ramy M. Hanna e Elani Streja não têm nada a revelar. Kamyar Kalantar-Zadeh informa honorários pessoais da Abbott, AbbVie, Alexion, AMAG Pharma, Amgen, AstraZeneca, AVEO, Baxter, Chugai, Fresenius Medical Services, Genentech, Haymarket, Hospira, Fresenius Kabi USA, Keryx, Novartis, PCORI, Pfizer , Relypsa, Resverlogix, Sandoz, Sanofi, Shire, Vifor, UpToDate e subsídios e taxas pessoais dos Institutos Nacionais de Saúde. Nenhum dos autores recebeu honorários por este trabalho.

Conformidade com as Diretrizes de Ética. Este artigo é baseado em estudos realizados anteriormente e não contém estudos com participantes humanos ou animais realizados por nenhum dos autores.

Acesso livre. Este artigo está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição-NãoComercial 4.0 Internacional, que permite qualquer uso não comercial, compartilhamento, adaptação, distribuição e reprodução em qualquer meio ou formato, desde que você dê o devido crédito ao autor(es) original(is) e a fonte, fornecer um link para a licença Creative Commons e indicar se foram feitas alterações. As imagens ou outros materiais de terceiros neste artigo estão incluídos na licença Creative Commons do artigo, salvo indicação em contrário em uma linha de crédito para o material. Se o material não estiver incluído na licença Creative Commons do artigo e seu uso pretendido não for permitido por regulamentação legal ou exceder o uso permitido, você precisará obter permissão diretamente do detentor dos direitos autorais. Para visualizar uma cópia desta licença, visite http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.

Cistanche-doença renal crônica

REFERÊNCIAS

1. São Pedro WL, Guo H, Kabadi S, et al. Prevalência, padrões de tratamento e utilização de recursos de saúde no Medicare e em doenças crônicas não dependentes de diálise com seguro comercialrimpacientes com e sem anemia nos Estados Unidos. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mikhail A, Brown C, Williams JA, et al. Diretriz de prática clínica da associação renal em Anemia de CrônicaRimDoença. BMC Nephrol. 2017;18: 345.

3. Doença Renal Melhorando os Resultados Globais. Diretriz de prática clínica KDIGO para anemia na doença renal crônica.RimSupl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Novas abordagens de tratamento para a anemia da DRC. Am J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Mecanismos da anemia na DRC. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, et al. Prevalência global dedoença renal crônica: revisão sistemática e metanálise. PLoS UM. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Prevalência de anemia emdoença renal crônicanos Estados Unidos. PLoS UM. 2014;9:e84943.

8. Centros de Controle e Prevenção de Doenças.Doença renal crônicanos Estados Unidos, 2019. 2019. https://www.cdc.gov/doenca renal/publications-resources/2019-national-facts.html. Acesso em 16 de julho de 2020.

9. Londres GM. Alterações ventriculares esquerdas e doença renal terminal. Nephrol Dial Transpl. 2002;17(Suplemento 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC, et al.Rimdoença como fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares: uma declaração do American Heart Association Councils onRimem Doenças Cardiovasculares, Pesquisa de Hipertensão Arterial, Cardiologia Clínica e Epidemiologia e Prevenção. Circulação. 2003;108:2154-69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Correlações de prevalência e desfechos de anemia ferropriva absoluta e funcional na doença renal crônica não dependente de diálise. Nephrol Dial Transpl. 2019. https://doi.org/10.1093/ndt/gfz192