Parte 2: Glicogênio e Lactato de Astrócitos: Novas Percepções sobre Mecanismos de Aprendizagem e Memória

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Glicogenólise e lactato são importantes na consolidação da memória mediada por excitação/estresse

Um evento é bem lembrado por muito tempo se estiver embutido em emoções. A excitação emocional leva a memórias mais detalhadas e duradouras, e os hormônios do estresse adrenalina (também conhecida como epinefrina) e cortisol (corticosterona em roedores) são suficientes para mediar e modularmemóriaconsolidação (McGaugh 2015).

Como a epinefrina não passa livremente pela barreira hematoencefálica (BHE), ela pode modularmemóriaconsolidação pela ativação de receptores -adrenérgicos localizados perifericamente em aferentes vagais que se projetam para o núcleo do trato solitário no tronco encefálico. As projeções noradrenérgicas dessa região influenciam a atividade neuronal em outras regiões do cérebro, incluindo a amígdala e o hipocampo (Miyashita e Williams 2004; Williams et al. 2000). Consistente com isso, foram observados aumentos nos níveis de noradrenalina (NA) no hipocampo em ratos invivoína tão cedo quanto 20 minutos após uma injeção de epinefrina periférica, atingindo o pico uma hora após a aplicação, e este efeito é completamente bloqueado pela injeção de lidocaína no núcleo do trato solitário (Miyashita e Williams 2004). É importante ressaltar que os neurônios que surgem do núcleo do trato solitário se projetam para o locus coeruleus, uma área que libera NA após estimulação e excitação (Gibbs et al. 2010; Lopes et al. 2016; Sara 2009; Sara et al. 1994).

Em cérebros de mamíferos, bem como em astrócitos cultivados, o NA estimula a glicogenólise (Magistretti 1988; Quach et al. 1988; Subbarao e Hertz 1990). A aplicação de NA é suficiente para modularmemóriaconsolidação através da ativação de receptores - e -adrenérgicos (ARs) presentes em regiões do cérebro, como a amígdala e o hipocampo (Roozendaal e McGaugh 2011). Como os bloqueadores de RA, como o propranolol, interferem namemóriaconsolidação e fortalecimento em roedores, bem como em humanos (Cahill et al. 1994; Dornelles et al. 2007; Przybyslawski et al. 1999), e também têm sido propostos como potenciais tratamentos para transtornos de ansiedade, como transtorno do pânico e pós-traumático estresse (Ravaris et al. 1991; Vaiva et al. 2003), a ação do NA através desses receptores é de particular interesse.

No hipocampo do rato, necessário para a consolidação de memórias explícitas/episódicas, predominam os 1ARs; tanto 2ARs quanto 3ARs também estão presentes, embora estejam distribuídos de forma diferente (Milner et al. 2000; Rainbow et al. 1984; Summers et al. 1995), sugerindo que os dois tipos de receptores podem ter papéis distintos. Uma variedade de experimentos com antagonistas de NA ou AR (por exemplo, propranolol) sugeriu que os ARs desempenham papéis na codificação, modulação e recuperação da memória em humanos e em roedores (Cahill et al. 1994; Przybyslawski et al. 1999; Summers et al. 1995 ). Estudos de camundongos sem 1ARs ou tratados com agonistas ou antagonistas seletivos de 1AR revelaram papéis críticos desse subtipo de receptor tanto na plasticidade sináptica quanto na memória, com ênfase particular namemóriarecuperação (Murchison et al. 2004; Ramos et al. 2005; Winder et al. 1999). Por outro lado, a deleção genética de 2ARs em camundongos prejudicamemóriamodulação por estresse ou corticosterona e também prejudica a plasticidade hipocampal, consistente com um papel de 2ARs na amígdala e seus efeitos modulatórios no hipocampo e córtex pré-frontal (Roozendaal e McGaugh 2011; Schutsky et al. 2011; Zhou et al. 2013).

Em geral, as contribuições funcionais dos RAs paramemóriaacredita-se que os processos resultem principalmente de seus efeitos nos neurônios e, portanto, foram amplamente estudados em modelos neuronais/sinápticos (O'Dell et al. 2015). No entanto, além de serem expressos em compartimentos pré e pós-sinápticos de neurônios, ARs também são encontrados em outros tipos de células, particularmente em astrócitos (Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Shao e Sutin 1992; Zhu e Kimelberg 2004 ). Mais especificamente, foi sugerido que 2ARs no sistema nervoso são expressos predominantemente na glia (Cash et al. 1986; Catus et al. 2011; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991), enquanto 1ARs são encontrados principalmente em neurônios, em junções sinápticas (Cash et al. 1986; Mantyh et al. 1995; Waeber et al. 1991). Essa sugestão levanta a questão de qual subtipo AR (1AR ou 2AR) e quais células que expressam AR medeiam a consolidação da memória hipocampal.

Além disso, os receptores 2adrenérgicos (2AR) desempenham papéis críticos namemóriaconsolidação no córtex aviário e experimentos farmacológicos combinando antagonistas ou agonistas de ARs levaram Hertz e Gibbs a concluir que a glicogenólise estimulada por 2ARs é necessária para a formação da memória (revisado em Gibbs 2016).

Em estudos recentes, procuramos determinar se a contribuição de ARs no hipocampo paramemóriaa consolidação envolve mecanismos relacionados à glicogenólise e ao metabolismo astrocitário. Usando nosso paradigma IA em ratos adultos jovens, descobrimos que injeções bilaterais de propranolol no hipocampo dorsal prejudicaram significativamente a longo prazomemóriae que esse comprometimento não foi revertido após um choque de lembrete aplicado em um contexto diferente, indicando que os RAs no hipocampo são necessários paramemóriaconsolidação. O propranolol também embotou a indução evocada pela aprendizagem de mecanismos de plasticidade, como a indução de pCREB, pCamKII e Arc. Ambas as perturbações comportamentais e moleculares foram resgatadas por L-lactato, mas não por uma concentração equicalórica de glicose. Estes resultados sugeriram que a produção de lactato derivado de astrócitos (isto é, lactato derivado de glicogenólise em astrócitos) é alvo de propranolol. Para determinar quais dos 1- e 2ARs podem estar envolvidos nas mudanças comportamentais e moleculares dependentes de treinamento, injetamos sistemicamente o antagonista seletivo de 2AR ICI-118,551 ou o antagonista seletivo de 1AR betaxolol antes treinamento e, em seguida, conduziu experimentos de microdiálise hipocampal. Os resultados revelaram que tanto a liberação de lactato dependente do treinamento quanto a retenção de memória foram significativamente bloqueadas por antagonistas de 2ARs, mas não de 1ARs. Da mesma forma, injeções bilaterais dos mesmos antagonistas no hipocampo dorsal confirmaram que os antagonistas de 2ARs, mas não de 1ARs, prejudicavam a retenção de memória. Os efeitos na retenção de memória persistiram. Coletivamente, esses dados indicaram que 2ARs, em vez de 1ARs, no hipocampo contribuem para a consolidação da memória IA e que o fazem ao envolver mecanismos que controlam a elevação dos níveis de lactato no espaço extracelular do hipocampo durante o treinamento. Nossos experimentos anteriores mostrando que o aumento de lactato evocado pelo aprendizado é bloqueado pelo DAB (Suzuki et al. 2011) nos levou a concluir que o aumento dependente de 2AR no nível de lactato evocado pelo treinamento deriva da glicogenólise.

Usando autorradiografia da ligação do ligante (na ausência de anticorpos específicos, para os quais pesquisamos extensivamente, mas não conseguimos encontrar), descobrimos que a distribuição de 2AR no hipocampo se sobrepôs em grande parte à distribuição do marcador astrócitos fibrilar glial ácido proteína (GFAP) visualizada por imuno-histoquímica, novamente apoiando a ideia de que 2ARs são enriquecidos em astrócitos em vez de neurônios (Gao et al. 2016). Empregando vírus adeno-associado seletivo de astrócitos ou neurônios (AAV) sob o controle de um GFAP modificado ou um promotor específico de sinapsina, expressamos sequências antisense ou em gancho curto (shRNA) para regular negativamente a expressão de 2AR em astrócitos ou neurônios. Descobrimos que o knockdown astrocitário, mas não neuronal, de 2AR levou amemóriaperturbação. Essa ruptura foi totalmente resgatada pelo L-lactato, fornecendo evidências para a conclusão de que 2ARs expressos em astrócitos do hipocampo - via produção de lactato -, mas não neurônios expressos em 2ARs, são críticos para a formação de memória de longo prazo.

É interessante notar que também em pintos os 2ARs foram descritos anteriormente como o subtipo de AR crítico envolvido na glicogenólise, apesar do fato de que a distribuição dos subtipos de AR não se correlaciona em cérebros de pintos e mamíferos (Hutchinson et al. 2007), sugerindo que 2ARs expressos por astrócitos podem ter um papel conservado na regulação da glicogenólise. De acordo com o papel geral dos 2ARs na glicogenólise, a produção de lactato a partir da glicólise aeróbica acoplada à estimulação 2AR também foi identificada no músculo durante estados de choque associados a fluxo sanguíneo reduzido ou mantido (Levy et al. 2008).

Resta saber se o lactato é produzido apenas a partir da glicogenólise e/ou também da importação de glicose e entrando diretamente na glicólise. Independentemente disso, nossos dados implicando 2ARs hipocampais, em vez de 1ARs, emmemóriaA consolidação, em conjunto com a observação de que o fornecimento de lactato resgata o comprometimento da memória IA causado pelo knockdown do 2AR astrocitário hipocampal, reforça a conclusão de que o lactato produzido pelos astrócitos é um mediador chave damemóriaformação sob condições de excitação (Suzuki et al. 2011).

Conclusões semelhantes foram fornecidas por Jensen et al. (2016) que geraram camundongos knock-out 2AR específicos de astrócitos indutíveis cruzando camundongos homozigotos 2AR flox (Adrb2flox) e camundongos com expressão de Cre recombinase induzível por tamoxifeno heterozigoto impulsionada pelo promotor do transportador L-glutamato/L-aspartato específico de astrócitos ( GLAST- CreERT2). Este estudo não encontrou diferenças na saúde física ou nas funções motoras entre os camundongos nocauteados e os controles; no entanto, relatou déficits na capacidade de camundongos idosos, mas não adultos jovens, na tarefa de labirinto aquático. O estudo também encontrou comprometimento de LTP em fatias de cérebro do hipocampo de camundongos knock-out envelhecidos mantidos em meio com baixo teor de glicose. A falta de efeitos em camundongos jovens pode ser devido ao nível de excitação da tarefa empregada e estudos futuros são necessários para abordar esta questão.

À luz de todos esses achados, concordamos com Hertz e Gibbs (Hertz e Gibbs 2009) ao sugerir que o nível de excitação evocado por uma experiência pode ditar se a glicogenólise e/ou a glicólise são recrutadas para promovermemóriaconsolidação. Além disso, propomos que, se apenas memórias de experiências excitantes recrutarem o mecanismo astrocitário 2AR, isso pode representar uma assinatura mecanicista distinta desse tipo de memória. Isso sugeriria que, sob condições fisiológicas, o glicogênio atua para fornecer substratos suplementares quando a glicose é incapaz de suportar a função durante o aumento da demanda de energia (Waitt et al. 2017). Novamente, experimentos futuros devem procurar abordar essas questões importantes.

Notavelmente, lembrando os efeitos do inibidor de glicogenólise DAB (Suzuki et al. 2011), o fornecimento direto de concentrações equicalóricas de glicose no hipocampo juntamente com bloqueadores farmacológicos de 2AR não conseguiu replicar o efeito do lactato, e apenas em concentrações mais altas de glicose foram amemóriadeficiências causadas pela interrupção de 2ARs resgatadas transitoriamente. Embora sejam necessários mais experimentos para interpretar esse resultado, uma possível explicação é que processos dependentes de atividade promovem a entrada de glicose no sangue nos astrócitos, em vez de diretamente nos neurônios. A glicose então seria metabolizada pelos astrócitos e, pelo menos em parte, convertida em lactato, que acabaria sendo transportado dos astrócitos para os neurônios (Magistretti e Pellerin 1999).

Evidências crescentes indicam que a regulação astrocítica do metabolismo desempenha um papel em muitas doenças neurodegenerativas e patologias relacionadas ao cérebro, incluindo doença de Alzheimer, doença de Huntington, esclerose múltipla e esclerose lateral amiotrófica (Maragakis e Rothstein 2006). Por exemplo, pacientes com esclerose múltipla exibem expressão desregulada de enzimas glicolíticas em lesões ativas e inativas e níveis elevados da enzima produtora de lactato LDHA em astrócitos dentro de lesões inativas (Nijland et al. 2015). Além disso, amostras cerebrais de pacientes com doença de Alzheimer exibem aumentos em 2- e 1ARs, e 2 antagonistas produziram resultados terapêuticos promissores em modelos de camundongos (Fu e Jhamandas 2014; Dong et al. 2012). Mais estudos serão necessários para entender completamente o envolvimento de 2ARs astrocíticos em doenças neurodegenerativas. Sugerimos que a interrupção da ativação metabólica via 2ARs astrocitários em regiões que suportam funções cognitivas pode contribuir para as características patológicas dessas doenças. Assim, direcionar os mecanismos 2AR astrocíticos pode ajudar a prevenir ou reparar esses

distúrbios e/ou prevenir sua precipitação pelo estresse.

Como o lactato é usado para promover o aprendizado e a memória?

O envolvimento do lactato derivado de astrócitos em longo prazomemóriaformação muda a visão dentro do campo de um modelo eurocêntrico de aprendizagem ememóriapara um em que a cooperação do tipo multicelular desempenha um papel fundamental. Uma questão importante que ainda precisa ser abordada é: O que o lactato faz?

O lactato, como encontrado em outros sistemas (ou seja, músculo) (Brooks 2007; Brooks 2011; Brooks 2016) pode ser usado como substrato energético. Com base na evidência de um papel crítico de MCT2 em longo prazomemória(Newman et al. 2011; Suzuki et al. 2011), nossos estudos e os de vários outros laboratórios mencionados acima sugeriram que o principal papel do lactato pode ser metabólico, em apoio aos processos intensivos em energia induzidos pelo aprendizado. Os MCT2s são enriquecidos em sinapses, como demonstrado por estudos de sinaptoneurossomais (Suzuki et al. 2011) e de microscopia eletrônica que revelaram sua localização tanto em axônios quanto em espinhos (Bergersen et al. 2001; Bergersen et al. 2005). A ideia de que o lactato que entra nas sinapses ativadas desempenha um papel metabólico seria consistente com as altas demandas de energia da membrana e dos processos celulares essenciais para a plasticidade e memória sináptica de longo prazo, que incluem – para mencionar apenas alguns – remodelação do citoesqueleto, tráfego de receptores, liberação e tradução local de mRNA (Basu et al. 2007; Fukazawa et al. 2003; Harris et al. 2012; Lamprecht e LeDoux 2004; Malinow e Malenka 2002; Santini et al. 2014; Shi et al. 1999; Sudhof 2013; Xu et al. 2012).

Além de seu papel como metabólito e substrato de energia, o lactato demonstrou sinalizar através de mudanças na relação NADH/NAD plus e, portanto, na regulação redox (Brooks 2009), um mecanismo considerado importante na plasticidade a longo prazo ememória(Knapp e Klann 2002; Massaad e Klann 2011). De fato, usando neurônios corticais cultivados, Yang et al., (2014) relataram que a aplicação de L-lactato aumenta os níveis intracelulares de NADH, promove a expressão gênica relacionada à plasticidade e potencializa a sinalização do receptor NMDA. Esses autores também constataram que, embora a aplicação de NADH recapitulasse os efeitos induzidos pelo L-lactato na ativação do NMDA, a aplicação de piruvato foi insuficiente para induzir essas alterações, levando-os a concluir que o lactato é mais do que apenas um substrato energético.

Vários estudos se concentraram em outros tipos de mecanismos de sinalização de lactato. Por exemplo, o lactato também sinaliza através da ação das prostaglandinas e contribui para a regulação vasomotora (Gordon et al. 2008). Além disso, demonstrou-se recentemente que o lactato sinaliza através de um receptor específico acoplado à proteína G, GPR81/HCAR1, que é distribuído em neurônios (enriquecidos em compartimentos sinápticos), astrócitos e células vasculares, possivelmente ligando neurotransmissão, acoplamento neurovascular e cérebro. metabolismo energético (Lauritzen et al. 2014; Morland et al. 2015). Conforme descrito e discutido em uma excelente revisão de Linda Hildegard Bergersen (Bergersen 2015), o HCAR1 está concentrado principalmente nos neurônios, na membrana sináptica e nas organelas intravesiculares. Essa distribuição levou Bergersen a propor a intrigante hipótese de que o lactato intravesicular poderia contribuir para a sinalização do lactato. Além disso, em células musculares do miotubo C2C12, a aplicação de lactato induziu a expressão do lactato

receptor HCAR1 e de transportadores de lactato (MCT1/4), talvez indicativo de um sistema de feedback positivo, enquanto o piruvato não replicou esse efeito (Sun et al. 2016). Em suma, nossa compreensão de como o lactato fornece suporte crítico paramemóriaa formação ainda está em sua infância, e não podemos excluir a possibilidade de que o lactato desempenhe vários papéis necessários nesse processo (Steinman et al. 2016).

Papel do acoplamento metabólico astrócitos-neurônios na formação da memória durante o desenvolvimento

As demandas metabólicas do cérebro em desenvolvimento são muito altas. A demanda de glicose do cérebro humano atinge o pico durante a infância (por volta dos 5 anos de idade), quando a glicose usada pelo cérebro representa aproximadamente 60% da energia total do corpo, em comparação com aproximadamente 20% na idade adulta (Kuzawa et al. 2014). Essa diferença significativa nas necessidades de energia entre o cérebro adulto e em desenvolvimento pode ser refletida em diferentes papéis do metabolismo de astrócitos e neurônios no metabolismo.memóriaformação durante o desenvolvimento versus a idade adulta.

Os astrócitos são críticos para o desenvolvimento do cérebro. Devido à sua contribuição ativa para vários processos de desenvolvimento, incluindo neurogênese, angiogênese, crescimento axonal, sinaptogênese e maturação e poda sináptica, a disfunção dos astrócitos pode contribuir para o aparecimento de distúrbios do neurodesenvolvimento, o que pode levar ao aprendizado ememóriadeficiências durante a vida adulta (Clarke e Barres 2013). Embora alguma astrogênese tenha sido relatada em adultos (Zhao et al. 2007), a maioria dos astrócitos no cérebro de roedores são gerados pós-natal durante as primeiras 3 semanas de vida, concomitantemente com o final da onda neurogênica inicial (Bandeira et al. 2009; Molofsky e Deneen 2015; Reemst et al. 2016). Os astrócitos estão distribuídos por todas as áreas do SNC e provavelmente migram para seu destino final logo após o nascimento, levando a distribuições semelhantes entre os cérebros neonatais e adultos (Taft 2005; Tsai et al. 2012).

Portanto, dada a extensa gliogênese que altera muito a composição celular do cérebro pós-natal (Nedergaard et al. 2003), os astrócitos em desenvolvimento inicial podem influenciar diferencialmentememóriaprocessos, ou permanecem não envolvidos devido à sua imaturidade funcional. Seria interessante determinar se o acoplamento metabólico astrócitos-neurônio-lactato é necessário paramemóriaformação durante o desenvolvimento inicial, como é na idade adulta.

As interações metabólicas astrócitos-neurônios diferem de várias maneiras entre o cérebro neonatal e adulto (Brekke et al. 2015). Por exemplo, no cérebro adulto em condições normais, a glicose é o principal substrato energético. Em contraste, durante as primeiras três semanas após o nascimento, o cérebro de ratos neonatos é caracterizado por uma utilização reduzida de glicose, coincidente com uma menor expressão de transportadores de glicose (GLUT) (Vannucci 1994; Vannucci et al. 1994; Vannucci e Simpson 2003) e a utilização de outros substratos, como corpos cetônicos, como fontes de energia (Hawkins et al. 1971; McKenna 2012). De fato, durante o consumo de leite com alto teor de gordura, os corpos cetônicos fornecem uma fração substancial da energia necessária ao cérebro neonatal (Dombrowski et al. 1989; Nehlig 2004). Esses nutrientes são movidos através da BBB através de transportadores de monocarboxilato (MCTs) (Newman e Verdin 2014) cuja expressão diminui rapidamente após o desmame, enquanto a expressão de transportadores de glicose aumenta (Vannucci e Simpson 2003).

Mesmo que o cérebro neonatal dependa de fontes alternativas de energia, a glicose é indispensável para o desenvolvimento normal. Usando glicose marcada com 13C e acetato marcado com 13C, Morken e colegas (2014) sondaram a glicólise, a via das pentose fosfato (PPP), a carboxilação do piruvato e as interações metabólicas entre astrócitos e neurônios no 7-cérebro de rato de um dia de idade , e comparou esses parâmetros com os de ratos adultos. No cérebro imaturo, eles observaram uma menor transferência de glutamato dos neurônios para os astrócitos, acoplada a uma maior transferência de glutamina dos astrócitos para os neurônios, indicando que muito menos ciclo glutamato-glutamina está operando no cérebro durante o desenvolvimento inicial. Essa redução no nível de glutamato disponível para a síntese de glutamina é parcialmente compensada por um aumento na carboxilação do piruvato em comparação com o cérebro adulto. Além disso, no cérebro neonatal, uma fração relativamente maior de glicose é metabolizada via PPP e carboxilação de piruvato do que pela via da glicólise, que é menos ativa que o cérebro adulto (Brekke et al. 2015; Morken et al. 2014).

A glicose, processada preferencialmente pelo PPP, desempenha um papel fundamental durante o rápido crescimento que ocorre durante as primeiras semanas pós-natal (Bandeira et al. 2009), fornecendo os substratos necessários para a síntese de nucleotídeos e lipídios, mielinização e produção de NADPH, um cofator crucial envolvido nas defesas celulares contra o estresse oxidativo (Yager e Ashwal 2009). Assim, uma alta relação PPP-glicólise pode explicar a capacidade do cérebro neonatal de se proteger de forma mais eficiente contra o estresse oxidativo.

Por que há uma taxa mais baixa de glicólise durante o desenvolvimento inicial? Além disso, a glicólise desempenha algum papel namemóriaformação nessas primeiras idades? Muito poucos estudos descreveram se e como o metabolismo da glicose e as interações metabólicas astrócitos-neurônios contribuem para a formação dememória, e às funções cognitivas de forma mais geral, durante o desenvolvimento. As primeiras descrições de tal contribuição para a formação da memória durante o desenvolvimento foram as de Gibbs e Hertz, descritas acima, que usaram pintos neonatos em seus estudos e descobriram que eles requerem a quebra de glicogênio para a síntese de glutamato em células astrocitárias.memóriamecanismos (Gibbs et al. 2007). Além disso, esses autores relataram mecanismos de transporte de L-lactato (e/ou piruvato) derivado de glicogênio entre astrócitos e neurônios em pintos de um dia: de fato, injeção de D-lactato ou inibição farmacológica de MCT com -ciano{{6 }}hidroxicinamato (4-CIN) inibe sua memória. Além disso, a quebra e a ressíntese do glicogênio durante o aprendizado e a memória nessa idade precoce do desenvolvimento foram relatadas como reguladas pela noradrenalina, serotonina e ATP (Gibbs 2016). Mais especificamente, foi demonstrado que a inibição de receptores 2-adrenérgicos, serotoninérgicos (5-HT2B) e purinérgicos P2Y1, todos os quais estimulam a glicogenólise, ou de receptores 2-adrenérgicos, que favorecem o glicogênio síntese, resulta em comprometimento da memória em filhotes recém-nascidos (Gibbs 2016).

Em sistemas de modelos de mamíferos (ou seja, roedores) e humanos, a maioria dos estudos se concentrou no efeito da glicose namemória. A descoberta essencial dos últimos 20 anos é que a glicose, administrada pouco antes ou depois do aprendizado, ou antes da recuperação da memória, melhoramemóriadesempenho (Messier 2004). Um efeito semelhante foi observado em ratos 17- e 18-de um dia de idade, uma idade que corresponde ao período de amnésia infantil (Flint e Riccio 1999; Flint e Riccio 1997). A amnésia infantil refere-se à incapacidade dos adultos de se lembrarem de memórias precoces. Em humanos, como em animais não humanos, as memórias formadas durante a idade da amnésia infantil são esquecidas muito rapidamente (Li et al. 2014; Madsen e Kim 2016).

Recentemente, mostramos que as experiências de AI em ratos bebês, embora aparentemente esquecidas, na verdade são armazenadas a longo prazo de forma latente, pois essas memórias podem ser restabelecidas mais tarde na vida se os lembretes forem experimentados (Travaglia et al. 2016a). Ao contrário do que havia sido sugerido anteriormente, descobrimos que o hipocampo infantil (no dia 17 pós-natal, PN17) é altamente responsivo e engajado no aprendizado, e faz uma contribuição necessária para a formação das memórias latentes e duradouras ao recrutar mecanismos moleculares típico de períodos críticos (Travaglia et al 2016a eb). Assim, sugerimos que, como em outras funções e sistemas cerebrais, o sistema de aprendizagem episódica passa por um período crítico, durante o qual o sistema hipocampal adquire competência funcional por meio da experiência (Alberini e Travaglia 2017).

Dois estudos mostraram que a amnésia infantil em ratos pode ser atenuada pela administração de glicose no momento damemóriatestes de retenção (Flint e Riccio 1997) ou o tempo de aprendizagem (Flint e Riccio 1999). No primeiro estudo, 17-ratos de um dia foram submetidos ao condicionamento IA; 24 horas depois, os animais foram injetados sistemicamente com solução salina ou glicose imediatamente antes do teste. Os ratos injetados com solução salina apresentarammemóriadesempenho, sugerindo esquecimento rápido, enquanto esta perda de memória foi significativamente atenuada em ratos injetados com glicose (Flint e Riccio, 1997). No estudo a seguir, os mesmos autores expuseram 18-ratos de um dia a uma injeção subcutânea de glicose pós-treinamento imediata; esses ratos tiveram um desempenho significativamente melhor do que os animais de controle injetados com solução salina em um teste de retenção realizado 24 horas após o treinamento (Flint e Riccio, 1999). Os mecanismos pelos quais a glicose atenua a amnésia infantil permanecem desconhecidos, e uma melhor compreensão da implicação funcional do metabolismo da glicose e do acoplamento metabólico astrócitos-neurônios namemóriaA formação durante o desenvolvimento pode fornecer informações importantes sobre como o sistema de memória se desenvolve, bem como sugerir potenciais aplicações clínicas para dificuldades de aprendizagem.