PARTE 2 Efeitos antidepressivos do extrato de Cistanche Tubulosa em ratos de estresse imprevisíveis crônicos através da restauração da microbiota intestinal homeostase
Mar 05, 2022
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CTE modula neurotransmissores e neurotrophins
Os resultados deste estudo indicam que a administração de CTE pode aumentar significativamente o nível de hipocampo induzido pelo CUS 5-HT e a expressão BDNF, juntamente com o nível de 5-HT no cólon. Isso poderia muito bem explicar as atividades antidepressivos que o CTE exerce. Mais de 90% do 5-HT no corpo é sintetizado por células endócrinas especializadas no intestino chamadas células enterochromaffin (Gershon e Tack, 2007; Yano et al., 2015). Pesquisas anteriores demonstraram que bactérias formadoras de esporos em camundongos e microbiota humana promoveram a biossíntese 5-HT a partir de células enterochromaffin coloniais, que fornecem 5-HT para a mucosa, lúmen e plaquetas circulantes para hospedar regulação 5-HT (Yano et al., 2015). Por isso, seria fundamental esclarecer a associação entre a estrutura alterada da microbiota intestinal e a concentração de 5-HT emCistancheo cólon após a administração oral de CTE, que lançará luz sobre o mecanismo farmacológico de ação para o antidepressivo-likeCistancheatividade de CTE. Embora a administração da CTE tenha levado a alterações significativas da microbiota intestinal e aumentos de 5-HT no cólon, não foi encontrada correlação entre a microbiota intestinal alterada e o nível de 5-HT alterado no cólon com base nos coeficientes de correlação de Pearson. Portanto, ainda não está claro se a homeostase da microbiota intestinal levou à biossíntese 5-HT no cólon após a administração da CTE dos ratos cus. Nosso experimento contínuo de transplante de microbiota em camundongos livres de germes é investigar isso.
Foi relatado que o extrato aquoso deC. tubulosaexibiu um efeito antidepressivo no modelo do camundongo, modulação do sistema de monoamina e eixo HPA ambos contribuem para o efeito antidepressivo deC. tubulosa(Wang D. et al., 2017). Em nosso presente estudo, a CTE melhorou significativamente os comportamentos semelhantes à depressão em ratos sob CUS, regulando neurotransmissores e neurotrophins no hipocampo. Este extrato bem definido, que é composto por 48,6%PhGs, 6,9% de glicosides iridoides e 20,0% de sacarídeos totais sugerem que essa mistura pode exercer o efeito antidepressivo de múltiplas maneiras. Por exemploPhGspode aumentar os níveis de DA no estriato (Tian e Pu, 2005; Geng et al., 2007), os iridoides podem restaurar disfunções do eixo HPA e aumentar a expressão BDNF (Cai et al., 2015; Wang et al., 2015). No entanto, o alvo exato do efeito antidepressivo do CTE no nível molecular, e as contribuições dos principais constituintes do extrato permanecem desconhecidas, mais estudos são necessários para elucidar o mecanismo antidepressivo abrangente do CTE.
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CTE restaura composição de microbiota intestinal e produção de SCFAs
Neste estudo, a homeostase da composição da microbiota intestinal foi restaurada pela CTE no modelo CUS. Uma abundância de Bacteroides, anaerobes rigorosos com alta importância no intestino desde o início da vida (Arboleya et al., 2015), foi elevada após a administração da CTE. Estudos anteriores indicam que Bacteroides fragilis poderia reverter comportamentos semelhantes ao autismo em camundongos (Hsiao et al., 2013). Nossos resultados demonstram que os Bacteroides foram positivamente associados ao 5-HT no hipocampo, e negativamente associados aos SCFAs, que está correlacionado com o efeito antidepressivo observado do CTE. Além disso, mudanças na composição microbiana foram recentemente ligadas à imunidade do hospedeiro (Round e Mazmanian, 2009). Por exemplo, vários Bacteroides spp. podem expandir a população celular Treg, viés do fenótipo TH1/TH2, ou suprimir respostas inflamatórias hospedeiras por SCFAs (Samuelson et al., 2015). O sistema imunológico fornece uma conexão adicional entre microbiota intestinal e depressão (Miller et al., 2009). Assim, se o CTE afeta a população bacteroides, regula ainda mais o sistema imunológico e, em seguida, exerce seus efeitos antidepressivos sobre o hospedeiro, precisa ser investigado no futuro. Uma publicação anterior indicou que a administração pré-biótica resultou em um aumento significativo na abundância de Bacteroides e Parabacteroides, e uma diminuição na abundância de Ruminococcus (Burokas et al., 2017). A administração da CTE também levou a um aumento semelhante de Bacteroides e Parabacteroides, bem como uma diminuição do Ruminococcus. Isso provavelmente porque os oligossacarídeos e polissacarídeos em CTE são fontes potenciais de prebióticos. A baixa abundância de Deinococcus só foi detectada no grupo modelo induzido pelo CUS, mas não detectada no grupo de administração de controle e CTE. Isso sugere que o papel dessas bactérias não dominantes na depressão não deve ser ignorado.
O deinococcus foi descoberto pela primeira vez em 1956 e é conhecido por sua notável resistência aos danos causados por uma série de fatores que dizem radiação, dessecação, radiação UV e agentes oxidantes (Gerber et al., 2015). Além disso, o Deinococcus possui a capacidade de degradar e metabolizar açúcares devido à presença de genes que codificam enzimas metabolizantes de açúcar (Gerber et al., 2015). Neste estudo, observou-se um aumento dramático da abundância relativa de Deinococcus no grupo induzido pelo CUS, e após a administração do CTE o nível de Deinococcus caiu significativamente para o nível do grupo controle. Isso implica que a CUS pode levar a um nível de metabolismo de açúcar desordenado na microbiota intestinal, e um aumento no Deinococcus pode atribuir à resposta ao estresse em ratos cus. Após o tratamento a longo prazo do CTE, os níveis de metabolismo de açúcar do rato CUS podem se tornar normais, e o crescimento anormal do Deinococcus desapareceria. Com base nisso, bactérias não dominantes como o gênero Deinococcus podem servir como marcador diagnóstico para o início da depressão e demonstrar a praticidade para o estudo da regulação da microbiota intestinal como alvo terapêutico.
Muitas espécies do gênero Weissella foram isoladas e usadas como bactérias probióticas de ácido láctico (LAB) devido aos seus efeitos anti-inflamatórios, imunomodulatórios e anti-oxidação benéficos (Ojekunle et al., 2017; Park et al., 2017; Sandes et al., 2017). Não há nenhuma publicação até agora que se concentre na conexão entre o gênero Weissella e a depressão. Nossos resultados mostram que o procedimento de estresse de 28 dias causou uma redução significativa na abundância relativa de Weissella no grupo modelo cus em comparação com o controle de ratos não estressados, e a administração oral diária de CTE causou um aumento significativo na abundância relativa de Weissella em comparação com ratos cus. Curiosamente, W. beninensis em nível de espécies mostrou resultados consistentes como Weissella fez no nível do gênero. Isso confirma uma relação substancial entre Weissella e a aplicação de CTE para o tratamento da depressão. Assim, o uso combinado de probióticos Weissella e CTE seria ainda mais benéfico para pacientes com depressão.
Os ácidos graxos de cadeia curta são as moléculas-chave que modulam a maturação e a função da microglia, bem como a depressão (Erny et al., 2015; Dinan e Cryan, 2017). Neste estudo, verificou-se que o ECT poderia reverter a concentração desordenada de acetato e ácido hexanoico a um nível razoável. Pesquisas anteriores demonstraram que o acetato interage diretamente com os mecanismos hipotalâmicos no cérebro (Frost et al., 2014), implicando que o CTE poderia regular acetato desordenado e eixo HPA para anti-depressão. No entanto, não há um estudo publicado com foco na associação entre o desenvolvimento do ácido hexanoico e da depressão, que investigaremos no futuro.
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CONCLUSÃO
Em conclusão, a CTE exerceu potentes atividades antidepressivos através da restauração do nível de 5-HT, BDNF e SCFAs, e modulando a abundância relativa de microbiota intestinal no nível do gênero em ratos CUS. A análise de correlação revelou que os genes alterados da microbiota intestinal também foram substancialmente com neurotransmissores alterados, neurotrophins e níveis de SCFAs. Portanto, a ECT foi identificada como um potencial agente terapêutico para a depressão visando o eixo microbiota-intestino-cérebro.
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DISPONIBILIDADE DE DADOS
Todas as sequências brutas foram depositadas no Arquivo de Leitura de Sequência NCBI sob o número de adesão SRP128788. Os autores declaram que todos os outros dados que compromissam os achados deste estudo estão disponíveis no artigo e seu Material Suplementar, ou estão disponíveis no autor correspondente sob solicitação sem restrições.
CONTRIBUIÇÕES DE AUTORES
YL, YP, PT e XL projetaram os experimentos. YL, PM, HY e HX realizaram os experimentos. YL, YP, MW, CP e LX analisaram os dados. YL, YP e XL escreveram o manuscrito.
FINANCIAMENTO
Este trabalho foi apoiado por subsídios do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento da China (SQ2017YFC170458) e do Laboratório Chave de Transtornos Psicóticos de Xangai (16-K02).
MATERIAL SUPLEMENTAR
O Material Suplementar deste artigo pode ser encontrado online em: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar. 2018.00967/full#complementar- material
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Declaração de Conflito de Interesses: Os autores declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.
Direitos autorais © 2018 Li, Peng, Ma, Yang, Xiong, Wang, Peng, Tu e Li. Trata-se de um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença de Atribuição creative commons (CC BY). É permitida a utilização, distribuição ou reprodução em outros fóruns, desde que seja creditado o autor original e o titular dos direitos autorais e que a publicação original nesta revista seja citada, de acordo com a prática acadêmica aceita. Não é permitida a utilização, distribuição ou reprodução que não esteja em conformidade com estes termos.
