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3.2 Abordagens Neuroregenerativas

Nas lesões de EM, a remielinização é um mecanismo de reparo natural, restaurandoneuroaxonalfunções [86]. Através do restabelecimento da condução saltatória, a remielinização induz a recuperação dos sintomas clínicos [6]. É importante notar que o reparo insuficiente da mielina foi descrito em todos os cursos de EM, tornando as terapias promotoras de remielinização uma abordagem promissora para as formas recidivante e progressiva de EM [87].

3.2.1 LINGO-1—Opicinumabe

3.2.1.1 Histórico

Sobre os dados pré-clínicos, um dos alvos de influência da remielinização mais promissores é a proteína de interação com o receptor Nogo contendo repetição rica em leucina e domínio semelhante a imunoglobulina-1 (LINGO- 1). LINGO-1 é uma proteína transmembrana altamente conservada expressa seletivamente emneurônios, oligodendrócitos e OPCs [88].

A inibição de LINGO-1 está associada à regeneração axonal, diferenciação terminal de OPC e aumento da sobrevivência deneurôniosbem como oligodendrócitos [89]. Consequentemente, o bloqueio das vias mediadas pelo LINGO-1-levou à melhora clínica e remielinização em vários modelos animais que cobrem aspectos fisiopatológicos distintos da EM [90-92]. Entre estes estão AON, EAE, bem como modelos não inflamatórios, como a desmielinização induzida por cuprizona. Além dos processos de reparo da mielina, os resultados dos experimentos de transferência adotiva EAE indicam que os efeitos benéficos anti-LINGO-1-in-reduzidos (por exemplo, preservação da integridade neuroaxonal) são independentes da imunomodulação [92].

Para reforçar a remielinização, o anticorpo monoclonal IgG humano ipilimumab (BIIB003) foi projetado para suprimir as vias mediadas por LINGO-1-via ligação direta [93]. Estudo de duas fases, I, avaliando o tratamento com ipilimumab em voluntários saudáveis ​​e pacientes com EM recorrente indicou um perfil de segurança tolerável [94].

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3.2.1.2 Estudos

Opicinumab em AON Iniciado em 2012, um estudo duplo-cego de Fase II (RENEW) foi realizado em 82 pacientes com primeiro AON unilateral [95]. Após o tratamento padrão de alta dose com metilprednisolona intravenosa (IVMPS), os participantes foram randomizados para receber

100 mg/kg de ipilimumab ou placebo dentro de 28 dias após o início dos sintomas. O tratamento foi administrado a cada quatro semanas até a Semana 20, seguido por um período de observação de 12-semanas. O pSE avaliou a recuperação da condução do nervo óptico afetado em termos de potenciais evocados visualmente (PEVs) após 24 semanas. Embora o tratamento com ipilimumab tenha melhorado a latência do P100, essa diferença não foi significativa. A significância só foi alcançada na população por protocolo na Semana 32. Além disso, o tratamento com ipilimumab não melhorou os desfechos secundários, como VA ou preservação da espessura de CFNR avaliada por tomografia de coerência óptica.

Trinta e nove pacientes foram incluídos em um subestudo no qual medidas multifocais de VEP foram usadas para examinar o reparo do nervo óptico [96]. Tendências não significativas para prolongamento de latência reduzido e aumento da recuperação da amplitude de VEP foram observadas no grupo de tratamento ativo.

Recentemente, os primeiros dados de um estudo de acompanhamento de 2-anos do estudo RENEW foram anunciados (RENEWED) [97]. De todos os participantes do estudo RENEW que receberam pelo menos uma dose de ipilimumab ou placebo e, portanto, puderam participar deste estudo, 52 participaram do estudo. A investigação do pSE (latência VEP) indicou que a tendência positiva observada no grupo ipilimumab foi mantida ao longo de 2 anos. No entanto, esta tendência não foi significativa.

Opicinumabe em RRMS e SPMS O estudo duplo-cego Fase II SYNERGY incluiu 330 pacientes com EMRR e 89 com EMSP com recaídas que foram aleatoriamente designados em uma proporção de 1:2:2:2:2 para 3, 10, 30 ou 100 mg/ kg de ipilimumab ou placebo [98]. Os pacientes receberam tratamento ativo ou placebo a cada quatro semanas por 72 semanas como medicação complementar ao interferon- 1a. O pSE compreendeu a proporção de participantes com melhora confirmada no escore EDSS, Timed 25-Foot Walk (T25FW) [99], Nine-Hole Peg Test (9HPT) [100] ou 3s Paced Auditivo Serial Addition Test (PASAT -3) [101]. Nenhum benefício significativo foi demonstrado em relação ao tratamento com 3, 10 e 100 mg/kg de ipilimumab [98]. Uma proporção significativamente maior de participantes com melhora da incapacidade foi detectada apenas na dose de 30 mg/kg de anestesia tópica em comparação ao placebo. No entanto, não foi possível observar uma melhoria linear significativa da dose. A avaliação do desfecho secundário (porcentagem de pacientes com piora confirmada da doença medida pelos mesmos critérios) e terciário (escore de resposta global composto pelos critérios mencionados) mostrou vários efeitos leves, favorecendo o tratamento com ipilimumabe com 10 ou 30 mg/kg.

Em 2017, 263 pacientes com EMRR e EMSP foram inscritos em um estudo de Fase II duplo-cego, randomizado e controlado por placebo (AFFINITY) [102, 103]. Este estudo avaliou a administração de 750 mg de ipilimumab, correspondente a uma dose de 10 mg/kg [104], como adjuvante aos DMTs. O pSE incluiu o escore de resposta integrada já utilizado no estudo SYNERGY. Em outubro de 2020, a Biogen anunciou que o estudo AFFINITY não atendeu ao pSE [105].

3.2.1.3 Comentário

A inibição de LINGO-1 mostrou resultados impressionantes em relação à diferenciação e remielinização de OPC em modelos animais [90-92], mas até agora não conseguiu melhorar efetivamente os parâmetros clínicos em pacientes. O exemplo do ipilimumab retrata prototipicamente os desafios em relação à tradução de abordagens promotoras de remielinização em uma aplicação humana. Primeiro, o momento apropriado para iniciar essas terapias ainda é indefinido. Parece que a remielinização começa imediatamente após o início da desmielinização e termina dentro de várias semanas ou meses [6]. Portanto, pode-se especular que as estratégias de promoção da remielinização são mais eficazes quando administradas imediatamente após a desmielinização e, portanto, no início dos sintomas. Esta hipótese é ainda apoiada por uma análise post hoc do estudo RENEW, revelando que os pacientes que iniciaram o tratamento com ipilimumab mais cedo após o início da AON obtiveram mais benefícios [106]. No mesmo estudo, a duração média entre o início da deficiência visual e a primeira aplicação de ipilimumab foi de 24 dias [95]. Neste momento, no entanto, a maior parte do afinamento da retina já ocorreu, limitando potenciais melhorias induzidas pelo tratamento anti-LINGO{10}} [95].

Além disso, ainda não está claro como a remielinização pode ser medida de forma confiável tanto clínica quanto paraclínica.

Portanto, um novo pSE foi usado no estudo SYNERGY. Surpreendentemente, esse desfecho avaliou a melhora da incapacidade em vez de um atraso ou interrupção da progressão da doença [98]. Assim, um escore integrado usado como objetivo terciário no estudo SYNERGY e como pSE no estudo AFFINITY parece ser mais adequado [102]. Além disso, o estudo SYNERGY fez uso de técnicas de imagem inovadoras, como taxa de transferência de magnetização (MTR) ou imagem por tensor de difusão (DTI) para avaliação específica da remielinização como objetivos exploratórios [98]. No entanto, a validade desses métodos não foi adequadamente verificada. Como consequência da mencionada falta de experiência com parâmetros (para-)clínicos para remielinização e incertezas quanto ao tamanho do efeito, não é surpreendente que os estudos discutidos (SYNERGY e RENEW) também tenham pouca força [95, 98].

Por último, há uma falta de experiência em relação à seleção apropriada de pacientes que podem se beneficiar de abordagens promotoras de remielinização. No estudo RENEW, a análise post hoc revelou que o ipilimumab forneceu benefícios para pacientes com AON mais velhos (idade maior ou igual a 33 anos) e aqueles com deficiência visual mais grave no início do estudo [106]. Muito provavelmente, isso se deve a um potencial de recuperação intrínseco diminuído sem tratamento nessas subpopulações. As capacidades de remielinização, por exemplo, diminuem com a idade [107]. Este declínio parece ser causado pela diferenciação prejudicada de OPCs em oligodendrócitos formadores de bainha, em vez de uma falta no número de OPCs [108]. Portanto, o ipilimumab potencialmente restaura a diferenciação de OPCs ainda disponíveis que podem se tornar insuficientes com mais frequência em pacientes mais velhos. No entanto, a observação de que o tratamento com ipilimumab proporcionou o maior benefício aos pacientes com deficiência visual grave no início do estudo também pode resultar da regressão ao artefato médio.

Em relação à EM recidivante, as análises de subpopulação do estudo SYNERGY identificaram preditores para a eficácia do ipilimumabe em pacientes com EMRR e EMSP [98, 109]. Essas análises sugerem que especialmente pacientes com menor duração da doença (menor ou igual a 20 anos desde o início dos sintomas) e critérios de ressonância magnética, indicando integridade cerebral preservada no início do estudo (menor difusividade radial do DTI), se beneficiam do ipilimumabe. Os preditores mencionados estão de acordo com relatórios que definem axônios funcionais intactos como um pré-requisito para remielinização [6]. Além disso, a restauração deneuronalA funcionalidade não depende apenas do grau de remielinização, mas também de fatores específicos da região, bem como da extensão da doença irreversível.neuronaldanos na rede [110]. Muito provavelmente, pacientes com menor duração da doença apresentam maior integridade deneuronalredes em comparação com aqueles em estágios avançados da doença [111] e, portanto, podem se beneficiar de abordagens que promovam a remielinização. No entanto, no caso do ipilimumab, mesmo um longo período de observação e a inclusão de pacientes com curta duração da doença não levaram a um resultado positivo no estudo AFFINITY. O estudo AFFINITY incluiu os pacientes que demonstraram ter o maior benefício durante o estudo SYNERGY. Portanto, o fracasso deste estudo levanta a questão de saber se os resultados positivos demonstrados nas análises de subgrupo podem estar relacionados a erros estatísticos em termos de testes múltiplos.

Dada a falha do ipilimumab nos ensaios clínicos mencionados, é muito improvável um efeito benéfico do ipilimumab na EM recorrente. Inline, a Biogen anunciou a descontinuação do desenvolvimento de ipilimumab na EM em 2020 [105].

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3.2.2 Receptor H3 de Histamina—GSK239512

3.2.2.1 Histórico

O receptor H3 da histamina (H3R) é um receptor acoplado à proteína G inibitória predominantemente expresso no SNC [112]. A ativação do H3R inibe a liberação de histamina, bem como de outros neurotransmissores, como acetilcolina, norepinefrina, dopamina e serotonina. Com base nessa função, o H3R tornou-se um alvo atraente para o tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos [114]. Devido ao alto nível de sinalização espontânea do H3R, a pesquisa (pré-)clínica se concentrou em agonistas inversos desse receptor [115]. Os agonistas inversos são agentes que não apenas inibem a ligação dos agonistas, mas, ainda mais, induzem efeitos opostos ao inibir a atividade do receptor constitutivo, ou seja, espontâneo [116]. Assim, o agonista inverso seletivo de H3R GSK239512 entrou em ensaios clínicos de Fase II para a terapia de alterações cognitivas na esquizofrenia [117] e DA [118].

No campo deneuroinflamatórioEm pesquisas, o H3R ganhou atenção, pois Chen et al demonstraram que os agonistas inversos desse receptor promovem a diferenciação de OPC [115]. Além disso, eles observaram um aumento da expressão de H3R em oligodendrócitos em lesões de EM humanas desmielinizadas. Curiosamente, a administração de um agonista inverso H3R resultou em remielinização aumentada acompanhada de integridade axonal preservada em um modelo murino de desmielinização. O suporte adicional para o envolvimento do H3R na patogênese da EM deriva da associação entre um polimorfismo de nucleotídeo único exônico (SNP) no gene humano que codifica o H3R e uma maior suscetibilidade à EM [115].

3.2.2.2 Estudos

Depois de mostrar um perfil de segurança aceitável em um estudo de Fase I [119], um estudo de Fase II duplo-cego em GSK239512 foi realizado em RRMS [120]. O estudo incluiu 131 pacientes com atividade da doença no ano anterior (maior ou igual a 1 GELs na ressonância magnética ou recaídas relatadas). GSK239512 foi testado como um tratamento complementar ao interferon- 1a ou acetato de glatirâmero (GA). Uma vez ao dia, os pacientes receberam placebo ou GSK239512, titulados dentro de 4-5 semanas para uma dose máxima tolerável de até 80 µg/dia. A dose final correspondeu a uma ocupação de H3R no cérebro de mais de 90 por cento [121]. Os co-pSEs avaliaram as alterações médias na MTR em GELs recém-desenvolvidos ou lesões definidas por Delta-MTR. Após 43-44 semanas de tratamento, no entanto, GSK239512 perdeu o tamanho do efeito alvo de 0,5. Além disso, não houve melhorias relevantes dos desfechos clínicos secundários (por exemplo, pontuação EDSS, desempenho na bateria CogState [122], ARR). A análise de exames de ressonância magnética favoreceu até mesmo o placebo em relação ao desenvolvimento de lesões T2 novas ou em aumento. Finalmente, enquanto apenas três pacientes que receberam placebo descontinuaram o estudo (nenhum devido a EAs), 14 do grupo de tratamento desistiram (sete devido a EAs, dois a critério do investigador).

3.2.2.3 Comentário

Além de um curto tempo de observação, uma explicação para os pequenos tamanhos de efeito pode ser o pequeno número de participantes completando o estudo. Uma razão subjacente foi a alta frequência de abandono no grupo de tratamento ativo [120]. Além disso, considerando que apenas pacientes com alta atividade da doença de base foram incluídos, um número inesperadamente alto de pacientes não desenvolveu novas lesões de RM. Apenas 55 dos 114 participantes contribuíram com lesões para a análise. Portanto, a atividade da doença na coorte do estudo foi insuficiente para avaliar adequadamente os efeitos potenciais do tratamento com GSK239512. Juntando a alta taxa de abandono e a baixa taxa de novas lesões de ressonância magnética, o estudo provavelmente foi insuficiente. Além disso, o tamanho do efeito alvo de 0,5 precisa ser questionado em geral. Dada a complexidade dos mecanismos subjacentes, o tamanho reduzido da amostra e a heterogeneidade da coorte, o tamanho do efeito alvo pode ter sido superestimado. Portanto, GSK239512 não deve ser descartado apenas com base em não atender a esse tamanho de efeito.

Além disso, o papel fisiopatológico do H3R naneuroinflamaçãoainda é discutido de forma controversa. Contradizendo um papel benéfico dos agonistas inversos de H3R na EM, camundongos deficientes para H3R apresentaram uma progressão mais precoce e intensa da doença em EAE ativo [123]. Esse agravamento dos sintomas foi acompanhado pelo aumento da permeabilidade da BHE, levando a um infiltrado inflamatório mais grave. Da mesma forma, os dados adquiridos em modelos de malária cerebral [124] e lesão da medula espinhal [125] indicam uma influência protetora do H3R na integridade da BBB. Essas observações também podem explicar o aumento da taxa de lesões T2 em pacientes tratados com GSK239512 [120]. De acordo com esses resultados, o tratamento de camundongos com um agente ativador de H3R melhorou os sintomas de EAE e reduziu a infiltração do SNC [126]. Assim, mesmo os agonistas do H3R são considerados opções terapêuticas na EM [127].

Outro ponto marcante é o impacto da modulação do H3R nas células gliais. Na microglia, por exemplo, o H3R suprime a produção de citocinas pró-inflamatórias, quimiotaxia e fagocitose [128]. Em relação à influência nos astrócitos, o H3R contribui para a redução induzida por astrócitos de citocinas pró-inflamatórias e secreção de fatores neurotróficos [129]. Além disso, a aplicação de um agonista de H3R reduziu a expressão de moléculas co-estimuladoras de células dendríticas (DCs) e inibiu a diferenciação induzida por DC de células patogênicas T helper 1 (TH 1) e 17 (TH 17) [126]. Portanto, o bloqueio de H3R em células gliais e DCs pode aumentar em vez de aliviarneuroinflamação.

Dadas as deficiências no desenho do estudo e resultados pré-clínicos conflitantes, o papel do GSK239512 na EM permanece indefinido.

3.3 Outras Abordagens

3.3.1 Canais K+ sensíveis a ATP—Diazóxido

3.3.1.1 Histórico

Os canais de potássio são alvos promissores para melhorar a autoimunidade do SNC [130, 131]. Nos últimos anos, os canais de potássio sensíveis ao trifosfato de adenosina (ATP) (KATP) ganharam crescente interesse devido à suaneuroprotetorcapacidades [132]. Os canais KATP estão localizados tanto no plasma (sarcKATP) quanto na membrana mitocondrial (mitoKATP) [133]. Um ativador bem conhecido dos canais KATP é o diazóxido, um agonista seletivo dos canais mitoKATP quando administrado em baixas doses [133]. O diazóxido parece ser um agente atraente para o tratamento de distúrbios neurológicos, pois induz efeitos anti-inflamatórios eneuroprotetorprocessos em modelos animais de acidente vascular cerebral [134], PD [135] e AD [136].Neuroproteçãoparece ser mediada pela manutenção da homeostase mitocondrial, redução do estresse oxidativo, proteção contra a excitotoxicidade, bem como a implementação de um perfil energético favorável [137-139]. Além disso, o diazóxido também foi avaliado em EAE [140, 141]. Ali, tanto a aplicação profilática quanto a terapêutica resultaram em alívio dos sinais deneuroinflamação. Essa melhora foi mediada pela inibição das atividades pró-inflamatórias microgliais, restrição da apresentação de antígenos pelas DCs e diminuição da atividade astrocitária.

3.3.1.2 Estudos

Um estudo multicêntrico, duplo-cego de Fase IIa avaliou a eficácia e segurança do diazóxido em 102 pacientes com EMRR [142]. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1:1:1 para receber placebo ou diazóxido em uma dose de 0,3 ou 4 mg/dia. Após 24 semanas de tratamento, os pacientes podem participar de um período de observação adicional de 24-semanas. O número cumulativo de novos GELs T1 foi investigado como pSE. Os desfechos secundários incluíram RM adicional (por exemplo, lesões T2 novas ou aumentadas e PBVC) e critérios clínicos (por exemplo, EDSS e status livre de recidiva). Notavelmente, os pacientes tratados com diazóxido mostraram uma taxa significativamente maior de novos GELs e uma tendência a lesões T2 novas ou aumentadas mais frequentes. Além disso, uma ligeira tendência de progressão mais forte da doença relacionada aos critérios de RM foi observada no grupo de 4 mg/dia em comparação com pacientes tratados com 0,3 mg/dia de diazóxido. No entanto, o tratamento reduziu signifcativamente a perda de volume cerebral e apresentou uma tendência de evolução diminuída das lesões T2 para buracos negros. Não foram observadas diferenças em relação aos parâmetros de resultados clínicos.

3.3.1.3 Comentário

Devido a limitações metodológicas, as conclusões extraídas deste estudo precisam ser interpretadas com cautela. Resultados negativos podem resultar, pelo menos parcialmente, de características de linha de base não homogêneas. Os grupos tratados apresentaram um aumento da atividade da doença, indicada por mais lesões T2 aumentadas na linha de base [142]. Por outro lado, o grupo placebo apresentou maior volume de buracos negros. Assim, os pacientes do grupo placebo podem estar em estágios mais avançados da doença, associados aneurodegenerativoao invés deneuroinflamatóriocaracterísticas. No entanto, isso pode não explicar totalmente a maior taxa de novas lesões e atrofia cerebral reduzida observada no grupo de tratamento ativo. Em relação à atrofia cerebral, outras explicações podem incluir mudanças de fluidos e um efeito vasodilatador direto do diazóxido [142]. Além disso, o diazóxido possivelmente tem um papel mais proeminente naneurodegeneraçãodo queneuroinflamação, considerando seu impacto mencionado em modelos de DA e DP, juntamente com extensos defeitos na preservação neuronal [135, 136].

Os autores deste estudo também levantaram a hipótese de uma modulação da integridade da BBB pelo diazóxido como mecanismo de ação. Surpreendentemente, as ações benéficas do diazóxido relacionadas ao BBB não foram mostradas pré-clinicamente. Além disso, o tratamento com diazóxido não afetou a infiltração linfocítica do SNC na EAE [140]. Além disso, embora tenha sido demonstrada uma influência inibitória do diazóxido na succinato desidrogenase [143], estudos anteriores sugerem um efeito protetor do último na função BBB [144]. Conclusivamente, especialmente considerando a maior frequência de GELs no grupo de tratamento, um impacto benéfico do diazóxido na integridade da BBB é altamente duvidoso.

Além disso, dados de estudos em animais implicam que os efeitos mediados pelo diazoide dependem muito da dosagem exata. Em vários experimentos, doses mais baixas de diazóxido resultaram em melhores resultados, potencialmente devido à ligação mais seletiva aos canais mitoKATP [137, 141]. A ligeira tendência de atividade mais forte da doença por RM observada em pacientes tratados com 4 mg/dia em comparação com aqueles que receberam 0,3 mg/dia [142] leva a reconsiderar a dosagem escolhida.

Além disso, o diazóxido mostrou promover a proliferação de OPC e a diferenciação de oligodendrócitos, levando a uma mielinização aprimorada in vivo [145, 146]. Infelizmente, a remielinização não foi avaliada no estudo revisado.

Como mencionado anteriormente, outros tipos de canais de potássio, como os canais de potássio dependentes de voltagem (VK), aumentaram o interesse como potenciais mediadores deneuroinflamaçãoeneurodegeneração[147]. Um bloqueador bem conhecido dos canais VK, 4-aminopiridina (4-AP), já está aprovado para tratar deficiência ambulatorial na EM [148]. Além do tratamento sintomático, dados recentes indicam que 4-AP também pode prevenir a perda neuroaxonal. Por exemplo, a administração de 4-AP pareceu aliviar os sinais clínicos de EAE crônica eneurodegeneraçãodurante AON experimental [149]. Em um estudo retrospectivo, incluindo 103 pacientes com EM, os mesmos autores relataram uma melhora na perda macular da CFNR após 2 anos de ingestão de 4-AP sem benefício significativo em termos de espessura peripapilar da CFNR ou preservação total da retina [149]. Contradizendo um impacto benéfico de 4-AP na lesão neuroaxonal, no entanto, Göbel et al e Moriguchi et al não observaram nenhum efeito de 4-AP em modelos incomparáveis ​​de EAE crônica [150, 151]. Além disso, Ruck et al e outros não conseguiram detectar uma melhora significativa no MS Functional Composite (MSFC) [152] em 4-pacientes com EM tratados com AP, questionando ainda mais uma melhora na progressão da incapacidade induzida por 4- AP [153-155]. Esses resultados conflitantes e o desempenho ambíguo do diazóxido destacam a necessidade crítica de pesquisas em andamento para aproveitar o potencial terapêutico dos moduladores dos canais de potássio na EM.

Cistanche tubilosa tem um efeito neuroprotetor muito bom

3.3.2.1 Histórico

A minociclina é um antibiótico de segunda geração da classe das tetraciclinas. Despertou primeiro interesse comoneuroprotetoragente em 1998, quando demonstrou induzir efeitos benéficos na lesão cerebral isquêmica [156]. Desde então, a minociclina foi testada em váriosneurodegenerativodoenças [157]. Na EAE, o tratamento com minociclina resultou em melhorias clínicas e histológicas quando administrado como agente único [158] ou em combinação com DMTs aprovados, como interferon-[159] ou GA [160]. Essas melhorias são mediadas por uma infinidade de ações. Primeiro, a minociclina é conhecida por ser um potente inibidor da ativação microglial [161] e astrocítica [162]. Em segundo lugar, reduz a atividade das MMPs [163]. Apesar de outros efeitos prejudiciais, as MMPs degradam as proteínas da matriz extracelular ao redor dos vasos sanguíneos [158, 163]. Assim, a ativação de MMPs facilita a quebra da BHE e a infiltração inflamatória do SNC [158]. Em terceiro lugar, a minociclina mostrou induzir uma mudança na resposta imune de células TH 1 para TH2 [162]. Além dos efeitos mencionados, a minociclina também é capaz de reduzir a apoptose [162], a excitotoxicidade do glutamato [164] e o estresse oxidativo [165].

Mais apoio para umneuroprotetore o papel imunomodulador da minociclina deriva de estudos clínicos. Esses estudos mostram uma conversão reduzida da síndrome clinicamente isolada em EM e um número reduzido de GELs em pacientes com EMRR [166-168].

3.3.2.2 Estudos

O papel da minociclina na EMRR foi testado em um estudo duplo-cego, randomizado de Fase II (RECYCLING) [169]. Após um período inicial de três meses, 149 e 155 pacientes receberam minociclina ou placebo, respectivamente, ambos em combinação com interferon- 1a por 96 semanas. O pSE avaliou o tempo para a primeira recidiva qualificada, enquanto os desfechos secundários incluíram a ARR, o número de lesões T2 novas ou em expansão, bem como as alterações no volume cerebral. No entanto, o estudo não atendeu a nenhum desses desfechos. Apenas uma tendência de redução da ARR no grupo minociclina foi observada, enquanto os resultados de progressão da incapacidade e alteração do volume cerebral tenderam a favorecer o placebo. Notavelmente, o estudo foi encerrado prematuramente devido à interrupção da produção de minociclina. No entanto, apenas dois pacientes foram afetados pelo término do estudo.

3.3.2.3 Comentário

O mais impressionante na metodologia do estudo RECYCLING é a taxa inesperadamente baixa de recaídas. Apenas 23 por cento de todos os pacientes tiveram uma recaída dentro de 96 semanas de tratamento [169]. Portanto, a avaliação do pSE, ou seja, o tempo para a primeira recaída qualificante, é dificultada.

Apesar dessa limitação, também se pode duvidar das melhorias a longo prazo induzidas pela minociclina. A supressão de astrócitos e microglia, bem como a redução da atividade de MMP, são benéficas durante a resposta inflamatória aguda. No entanto, essas células e proteínas têm funções cruciais na resolução da inflamação e reparo tecidual [6]. A remoção da mielina, por exemplo, é um pré-requisito para a remielinização [170]. Além disso, a micróglia e os astrócitos fornecem fatores essenciais e criam um microambiente favorável criticamente necessário para a remielinização [171, 172]. O mesmo vale para os MPMs. A MMP9, por exemplo, facilita a remielinização através da remoção do antígeno proteoglicano neural/glial 2 [173]. Assim, a inibição não seletiva da microglia, astrócitos e MMPs pode neutralizarneuroregeneração. Reparação e remielinização de tecidos prejudicados também podem explicar parcialmente a tendência de aumento da progressão da incapacidade após o tratamento com minociclina no estudo RECYCLINE [169].

Por último, o interferon pode não ser a co-medicação ideal para o tratamento com minociclina. Assim como a minociclina, os efeitos benéficos do interferon dependem, pelo menos parcialmente, da redução da atividade das MMPs [37] e de uma mudança na diferenciação das células T para uma resposta TH2 [174]. Uma combinação comterapêuticaa indução de outros processos além da minociclina pode ser mais adequada para abordar uma variedade de alvos.