Parte 1. Natureza das respostas imunes adquiridas, especificidade do epítopo e proteção resultante contra SARS-CoV-2
Apr 17, 2023
Abstrato
A principal resposta global à pandemia de SARS-CoV-2 foi levar para a clínica o mais rápido possível várias vacinas que devem aumentar a imunidade a essa infecção viral. Embora o rápido desenvolvimento e teste dessas vacinas (pelo menos em termos de eficácia e segurança a curto prazo) seja louvável, deve-se reconhecer que isso ocorreu apesar da falta de pesquisa e compreensão dos importantes elementos imunológicos da resistência natural do hospedeiro a o vírus, o que torna esse esforço único na história da medicina. Por outro lado, como aponta a revisão a seguir, houve observações importantes no passado que sugerem que infecções respiratórias em superfícies mucosas são suscetíveis a mecanismos de eliminação imune que não são típicos de infecções causadas por patógenos sistêmicos (transmitidos pelo sangue). Portanto, pode ser importante entender o papel da imunidade inata e adquirida em resposta a infecções virais e os mecanismos de resistência imune adquiridos ideais (mediada por células B ou por anticorpos, versus mediada por células T) para eliminação viral. Esta informação é necessária para orientar o desenvolvimento da vacina e monitorar o sucesso da vacina. Já sabemos que muitos patógenos entram em uma relação quase simbiótica com seus hospedeiros, com cada patógeno sofrendo mudanças sucessivas em resposta a mudanças em sua presença por outro patógeno. A evolução subsequente das variantes virais à medida que a imunidade do hospedeiro se desenvolveu nos últimos 3-6 meses é uma resposta completamente previsível, que causou preocupação generalizada. O que não está claro é se o uso de novas vacinas em humanos produzirá outros efeitos colaterais não intencionais ainda não identificados e, em caso afirmativo, como e se esses efeitos colaterais podem ser evitados. Concluímos afirmando que é uma prática ruim ignorar um grande corpo de estudos imunológicos bem documentados por uma questão de conveniência.
Palavras-chave
SARS-CoV-2; resistência do hospedeiro; imunidade inata; imunidade adquirida; imunidade das mucosas; vacinação;Benefícios Cistanche.
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Introdução
Nos últimos 18 meses, o mundo sofreu os estragos de uma pandemia causada por uma infecção por coronavírus originada em Wuhan, China, no final de 2019. Em meados-2020, havia claramente um consenso global de que a maneira de abordar a O dilema socioeconômico e médico era desenvolver e implementar rapidamente um programa universal de vacinação. No entanto, ao contrário de precedentes anteriores, isso está ocorrendo no contexto de uma relativa falta de conhecimento detalhado e investigação da natureza natural da resistência do hospedeiro ao patógeno em questão e no contexto de "rastreamento rápido" do projeto de novas vacinas para uso clínico, novamente na ausência de conhecimento detalhado dos prováveis efeitos de curto e longo prazo de tal administração de vacina. A mesma falta de conhecimento detalhado dos prováveis efeitos de curto e longo prazo de tal administração de vacina. Em uma revisão recente, foi discutido o (então) estado atual de compreensão da imunização SARS-CoV-2 e como isso pode afetar futuras abordagens de vacinação protetora. Uma preocupação levantada nessa revisão foi que muito pouco esforço foi investido na compreensão da natureza da resposta imune que pode fornecer proteção imunológica ideal. A seguir, uma análise do progresso feito para melhorar esse entendimento e como e se esses avanços influenciaram a resposta global à pandemia de SARS - COV - 2 e podem influenciá-la ainda mais.
A imunidade dos mamíferos tem aspectos inatos e adaptativos. A imunidade inata é o único mecanismo imunológico que se desenvolve rapidamente (1-2 dias) em 95 por cento das espécies na Terra, e algumas evidências também sugerem memória imunológica, "o treinamento aumenta a proteção contra a reinfecção (com o mesmo patógeno) e até aumenta a imunidade contra novos patógenos.Esta nova ideia sugere uma ligação mais estreita com a imunidade adaptativa, há muito considerada o único sistema imunológico que exibe memória.
A Figura 1 mostra a relação causal entre a atividade mutagênica da deaminase, a infecção por SARS-COV-2, o papel da via do gene estimulado por interferon (ISG), a resposta imune inata e adaptativa do hospedeiro e o subsequente possível acúmulo de células colaterais dano. A imunidade inata envolvendo desaminases visa suprimir patógenos através da MUL. tiple, principalmente vias não-genéticas. O direcionamento genético do genoma de RNA do SARs-Cov-2 por desaminases, ou seja, mutações no genoma do patógeno induzidas pela imunidade inata, afeta seu efeito de replicação. As deaminases APOBEC3B e APOBEC3Gin foram estudadas por 20 anos e agora são comumente chamadas de "trituradores de vírus" porque têm mecanismos bem caracterizados para afetar a potência e a função viral. Esta é a primeira linha de defesa imunológica inata para suprimir ou eliminar o vírus SARS-CoV-2. Durante o ataque de desaminase induzido por ISG a patógenos estranhos, algumas mutações de novo não corrigidas também podem se acumular no DNA não-g-gene transcrito e podem levar a danos celulares adicionais em tecidos infectados.
Figura 1. Um modelo que liga as alterações imunes inatas e adaptativas a jusante após o insulto do patógeno.
Os mecanismos envolvidos no treinamento imune inato podem envolver alterações epigenéticas (metilação alterada do DNA; atividade da histona desacetilase) que levam a uma ativação mais rápida de genes associados à resposta do patógeno. Alterações químicas epigenéticas em partes de genes constituem parte ou todas as regiões genéticas que podem ser alvos de desaminação durante a transcrição. Por outro lado, é plausível que as regiões quimicamente protegidas da desaminação sejam conservadas, onde a fidelidade do DNA precisa ser mantida para sustentar a sobrevivência biológica e a função normal. Em um estudo histórico de Guo et al., descobriu-se que o gene TET1 e a adenosina desaminase oncogênica APOBEC1 estão ativamente envolvidos nas alterações de metilação do DNA induzidas pela atividade neuronal específica da região. O conceito de treinamento da resposta imune inata pode ajudar a explicar, até certo ponto, a menor mortalidade infantil e até mortalidade adulta na mesma população vacinada com BCG (BCG misturada com adjuvante é um excelente indutor da resposta imune inata) do que na não -população vacinada com BCG. No desenvolvimento da vacina, o treinamento imunológico inato mediado por BCG foi o princípio subjacente do estudo ACTIVATE em voluntários idosos, que foi projetado para avaliar a contribuição do BCG na redução da suscetibilidade a doenças bacterianas e, mais recentemente, SARS-CoV-2 infecção.
As deficiências imunológicas inatas e adquiridas são particularmente evidentes nos idosos. A imunidade inata controla rapidamente a replicação viral em indivíduos saudáveis infectados por meio da imunidade antiviral induzida por interferon tipo I e tipo III. Pacientes idosos sem essa resposta inata rápida correm um risco muito alto de resultados graves após a infecção por SARS-CoV-2, incluindo aumento da morbidade e mortalidade. Os genes induzíveis por interferon tipo 1 e tipo III incluem expressão induzível por APOBEC e ADAR, conforme descrito na Figura 1 e em outros lugares, e podem, por sua vez, ser expressos em SARS-COV-2-expressando genes de "troca de haplótipo", que por sua vez, leva a uma diversificação dos padrões de herança viral, como visto em alguns indivíduos, mas especialmente em pessoas com imunidade inata prejudicada (ver abaixo).
A imunidade adaptativa (adquirida) mediada por linfócitos T e B, embora certamente seja a principal responsável pela memória imunológica, não se torna ativa até aproximadamente 10-14 dias após a exposição ao patógeno, mas normalmente exibe maior diversidade de reconhecimento de patógenos do que a imunidade inata. Dada a experiência na compreensão de como os mecanismos de imunidade adquirida podem ser exercidos por meio da vacinação intencional para aumentar a resistência a patógenos e os numerosos sucessos no controle global de doenças relatados como resultado, não é surpreendente que essa estratégia tenha sido usada como estratégia-chave no passado 12-18 meses de esforços para lidar com a atual pandemia. A discussão a seguir revisa o que aprendemos sobre a importância da imunidade de anticorpos (mediada por células B) e do efeito T no fornecimento de proteção após infecção natural ou vacinação e como os patógenos, por sua vez, respondem a aumentos naturalmente adquiridos ou induzidos por vacina na resistência do hospedeiro . Além disso, será apresentada uma breve visão geral de alguns dos efeitos adversos inesperados que foram observados com as vacinas "funcionais" atuais e como isso pode influenciar a direção futura da vacinologia.
Os efeitos do Cistanche na melhoria da imunidade
1. Heterogeneidade em SARS-CoV-2 Respostas de anticorpos e SARS-CoV-2 Proteção
Estudos iniciais da entrada do vírus nas células de indivíduos infectados mostraram que a entrada do vírus depende do domínio estrutural de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike (S) do SARS-CoV-2. Assim, muitos estudos em indivíduos naturalmente infectados e até mesmo vacinados focaram nos epítopos (diferentes configurações antigênicas únicas) do RBD reconhecido por anticorpos (veja abaixo, células T). Apesar dos títulos de neutralização do vírus mais baixos após infecção natural e recuperação, foi encontrada semelhança nas respostas de Ig a vários domínios estruturais de RBD em proteínas S em indivíduos recuperados. Notavelmente, análises independentes de indivíduos com COVID naturalmente infectados mostraram uma correlação muito fraca entre títulos de anticorpos e atividade neutralizante em soros medidos usando laboratórios clínicos comerciais. Isso talvez não seja surpreendente, pois um estudo independente analisou vários subconjuntos de células B que produzem respostas de Ig específicas do antígeno após a infecção por SARS-CoV-2. Este grupo relatou que as células B podem ser segregadas em subpopulações funcionais discretas específicas para proteínas spike-in (S), nucleocapsídeo (NP) e quadro de leitura aberta (ORF) (consistentemente denominadas 7a e 8), mas apenas proteínas B específicas para S as células foram enriquecidas em aglomerados de células B de memória e os anticorpos monoclonais (mAbs) dessas células foram eficientemente neutralizados. Em contraste, células B específicas de ORF8 e NP foram enriquecidas em clusters ingênuos e inatos, e os anticorpos monoclonais contra esses alvos não foram neutralizados. Mais uma vez, a ligação sérica de Ig ao antígeno viral e às plataformas de anticorpos de 15 SARS-CoV-2 controles positivos e 30 controles negativos foram estudadas e, em seguida, avaliadas quanto à neutralização viral, e S-IgG3 foi relatado para fornecer a maior precisão na previsão viral atividade neutralizante em indivíduos sorologicamente positivos.
Análises recentes da ligação do epítopo destacaram a complexidade de dissecar as respostas de Ig ao RBD para avaliar os efeitos protetores. 38 Anticorpos neutralizantes de ligação a RBD com estruturas conhecidas, principalmente isolados de pacientes infectados por vírus, foram agrupados em cinco grupos gerais que, por sua vez, foram capazes de registrar diferentes superfícies não neutralizantes no RBD. Esses anticorpos neutralizantes podem se ligar ao RBD no máximo simultaneamente, o que tem implicações importantes para o design da vacina. Essas análises clínicas enfatizam a importância da resposta ao RBD na proteína S na proteção, que por sua vez é apoiada por dados independentes de estudos em modelos animais. Após um ataque de alta dose de SARS-CoV-2 em hamsters sírios, a transferência passiva de potentes anticorpos neutralizantes (nAbs) para dois epítopos no RBD do domínio de ligação do receptor da proteína S forneceu proteção contra doenças, mantendo o peso corporal e monitoramento de baixo título de vírus pulmonar. Além disso, a imunização de camundongos com poxvírus recombinante expressando uma proteína SARS-CoV-2- s modificada (que é reconhecida por Ig anti-rbd e receptor ACE2 humano solúvel em células infectadas por vírus) produziu Ig neutralizante que protegeu passivamente transgênicos humanos Camundongos ACE2 de infecção letal por SARS-CoV-2. Camundongos transgênicos imunizados com vetores de cowpox inoculados antes da infecção com neocoronavírus não apresentaram morbidade ou perda de peso após infecção intranasal com neocoronavírus em 3 ou 7 semanas. Além disso, nenhum SARS-CoV-2 infeccioso ou mRNA viral subgenômico foi detectado nos pulmões. além disso, foi relatado que a indução de mRNA de citocinas e quimiocinas foi bastante reduzida e pequenos níveis de vírus foram encontrados nos cornetos nasais de camundongos vacinados com 1/8 de rMVA no dia 2 (e nenhum depois disso).
Apesar desses dados, deve-se reconhecer que a infecção por SARS-CoV-2 em crianças não tem a mesma apresentação clínica e não produz a mesma resposta imune após a infecção. As crianças são amplamente poupadas de doenças respiratórias graves, mas podem desenvolver uma síndrome inflamatória multissistêmica semelhante à doença de Kawasaki. A diversidade e a especificidade de Igs específicas de SARS-CoV-2-são menores em crianças em comparação com adultos, e crianças e adultos produzem IgG, IgM e IgA Abs contra proteínas S, mas apenas adultos produzem respostas significativas ao capsídeo nuclear ( N) proteínas. As crianças produziram atividade neutralizante significativamente menor em comparação com a coorte de adultos infectados com SARS-CoV-2-. Não há dados disponíveis sobre a resposta relativa das duas coortes à vacinação.
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2. O papel da imunidade da mucosa na proteção contra SARS-CoV-2
Sabe-se há muitos anos que a melhor forma de imunidade protetora contra patógenos invasores por via nasal ou oral é a resposta local de IgA secretora. Análises recentes de reinfecção e transmissão de SARS-CoV-2 em indivíduos vacinados e estudos que avaliam a imunização contra influenza e SARS-CoV-2 são consistentes com esse conceito. Froberg et ai. relataram que as respostas de IgA nas mucosas foram detectadas em casos de infecção natural sem uma resposta de anticorpos séricos, caso em que os níveis de anticorpos nas mucosas correlacionaram-se fortemente com a neutralização do vírus. Dado o foco atual na vacinação SARS-CoV-2 como o principal meio de abordar as sequelas clínicas da pandemia atual, é preocupante que tão pouca atenção tenha sido dada à imunidade da mucosa induzida por vacina. Isso pode ajudar a explicar, pelo menos em parte, as observações relatadas em 20 de abril de 2021, atualização do CDC sobre a eficácia da vacina, que mostrou pouca proteção contra a infecção, embora a gravidade da doença tenha sido significativamente moderada em indivíduos vacinados infectados. smith e outros relataram que a imunidade sistêmica e mucosa após a infecção por SARS-CoV-2 é uma dicotomia importante entre imunidade sistêmica e mucosa com implicações importantes para o tratamento e interpretação patológica. estudos independentes recentes de Lopez et al. e Cheemarla et ai. mostraram que o fornecimento de interferon antiviral permite que as células epiteliais da mucosa nasofaríngea inibam o crescimento de SARS-CoV-2 e que os genes da mucosa induzidos por interferon sirvam como biomarcadores de infecção (veja acima e abaixo na seção sobre imunidade inata ).
Outro estudo mediu a resposta humoral ao SARS-CoV-2 e incluiu a análise de anticorpos neutralizantes específicos presentes no soro, saliva e fluido broncoalveolar de 159 pacientes naturalmente infectados com SARS-CoV-2. Mais uma vez, as primeiras respostas humorais específicas do vírus foram dominadas por anticorpos IgA, atingindo o pico na terceira semana após a infecção, com a IgA contribuindo mais para a neutralização do vírus do que os anticorpos IgG ou IgM. Embora as concentrações séricas de IgA antiviral tenham diminuído após 1 mês, a IgA permaneceu detectável na saliva por até 10 semanas. a mesma conclusão foi alcançada independentemente por Butler et al. que reconheceram que a soroneutralização e a função efetora estavam associadas à quantidade de resposta sistêmica de IgG específica de SARS-CoV-2-, enquanto a neutralização da mucosa estava associada a SARS-CoV-2- IgA nasal e doença menos grave. Um estudo recente examinou a natureza da imunidade da mucosa induzida por duas vacinas independentes de mRNA dos EUA (BNT162b2 da Pfizer/BioNTech e mRNA da Moderna-1273). Ambas as vacinas induziram anticorpos para a proteína SARS-CoV-2 s, incluindo anticorpos neutralizantes (nAbs) para RBD, com um aumento significativo nos títulos observados após a segunda vacinação. Da mesma forma, a proteína s e os anticorpos RBD foram relatados em amostras de saliva de profissionais de saúde vacinados com mRNA, com 100 por cento dos indivíduos vacinados com ambas as vacinas mostrando IgG na saliva e 50 por cento mostrando IgA na saliva.
Estudos limitados foram relatados sobre a imunidade da mucosa induzida por vacina em animais. Foi estudada uma vacina de vetor de adenovírus de chimpanzé que codifica uma proteína spike-in estável pré-fundida (ChAd-SARS-CoV-2-S), que foi administrada por via intramuscular em camundongos que expressam os receptores humanos da enzima conversora de angiotensina 2 para prevenir SARS- Infecção por CoV-2. Uma dose única induziu respostas imunes sistêmicas humorais e mediadas por células e protegeu camundongos de infecção pulmonar, inflamação e patologia sem induzir imunidade estéril, conforme confirmado por ensaios de RNA viral após infecção por SARS-CoV-2. Por outro lado, uma única dose intranasal da mesma vacina induziu altos níveis de anticorpos neutralizantes, aumentou as respostas sistêmicas e mucosas de IgA e células T e preveniu a infecção por SARS-CoV-2 no trato respiratório superior e inferior. Em um estudo em macacos, os animais que receberam iniciação e reforço inotrópico da vacina foram comparados com animais que receberam iniciação inotrópica da vacina, mas reforço intranasal. A vacina utilizada foi a vacina adjuvante de proteína S SARS-CoV-2. A vacinação induziu apenas anticorpos ligados e neutralizantes com um sistema imunológico celular persistente e mucosa, enquanto o uso de uma estratégia de reforço intranasal resultou em respostas de células T e IgG mais fracas, mas IgA dimérica e IFN mais altos. nenhum RNA subgenômico foi detectado no trato respiratório superior ou inferior de qualquer grupo de animais após o desafio SARS-CoV-2 em comparação com os controles originais, novamente apoiando a eficácia da estratégia de imunização da mucosa.
Estudos em crianças revelaram ainda a importância da imunidade da mucosa (e sua indução) e imunidade ineficaz à infecção por SARS-CoV-2. Ao contrário das manifestações da doença de outros vírus respiratórios que tendem a ser mais graves em crianças, a infecção por SARS-CoV-2 em crianças geralmente segue um curso mais benigno. Pierce e outros. descobriram que o número de cópias de SARS-CoV-2, ACE 2 e expressão do gene TMPRSS2 eram semelhantes em crianças e adultos, mas que crianças infectadas tinham expressão aumentada de moléculas estimuladoras da via imune inata (sinalização de IFN, as vesículas inflamatórias NLRP3 e expressão de outros genes relacionados à via inata). Os níveis de proteína IFN- 2, IFN- , IP-10, IL-8 e IL-1 foram maiores nos fluidos nasais de crianças em comparação com adultos e SARS-CoV{{17 }}os níveis específicos de IgA e IgG foram semelhantes em ambos os grupos. O curso da doença após a infecção foi muito mais benigno em todas as crianças do que na coorte de adultos. Dada a importância da IgA dimérica secretora (sIgA) na proteção das superfícies mucosas contra patógenos e as evidências (veja acima) que implicam a importância da sIgA mucosal na imunidade ao SARS-CoV-2, um relatório de Quinti aumentou o interesse e outros mostrando uma falta (genética) de SARS-CoV-2-IgA específica e IgA secretora [49] em indivíduos com maior suscetibilidade e progressão mais violenta da doença. Como eles apontaram, ao contrário de outras deficiências primárias de anticorpos, a deficiência seletiva de IgA geralmente é uma doença "silenciosa" não reconhecida, mas pode ser uma causa importante (inexplorada) de variação em resposta à infecção por SARS-CoV-2. Colleen e seus colegas também demonstraram uma maior suscetibilidade ao SARS-CoV-2 em pacientes com deficiência de IgA.
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3. Imunidade de células T para SARS-CoV-2
Já se sabe há algum tempo que os linfócitos T ativados são críticos para a imunidade protetora contra infecções virais. Isso está de acordo com o que sabemos sobre o reconhecimento de antígenos completamente diferente pelas células B e células T. Estes últimos reconhecem epítopos de apresentação de MHC na superfície celular que são alterados após a infecção viral e podem, portanto, destruir potenciais "fábricas de vírus" antes que a replicação do vírus vivo esteja completa dentro das células infectadas. Embora o monitoramento (sérico) de Ig facilite a avaliação do desenvolvimento da resposta imune a um patógeno, como mencionado acima, ele pode fornecer poucas informações sobre o desenvolvimento da imunidade protetora no hospedeiro infectado. Esta questão é discutida com mais detalhes em uma revisão recente. A correlação entre a resposta de anticorpos e a doença é baixa, especialmente em infecções leves, e respostas mais fortes geralmente refletem doença clínica mais grave. Em contraste, a imunidade de células T reativas a vírus dura mais tempo e a infecção natural com SARS-CoV-2 induz extensa cobertura de epítopos por células T CD4 e CD8. A imunidade à proteína S é menos restrita em comparação com as respostas de Ig, mas a relevância para o resultado da doença ainda precisa ser determinada. A correlação de resultados clínicos com marcadores laboratoriais de imunidade mediada por células, não apenas com respostas de anticorpos, pode lançar luz sobre como otimizar a indução de imunidade protetora após infecção natural e vacinação. Um relatório preliminar de tais investigações foi publicado recentemente em indivíduos com idade de 18-55 anos até 8 semanas após uma dose única da vacina ChAdOx1 nCoV-19. As respostas das células T CD4 foram caracterizadas por secreção de citocinas de interferon e fator de necrose tumoral, com predominância de anticorpos IgG1 e IgG3. Algumas células T CD8+ também foram induzidas a fenótipos monofuncionais, multifuncionais e citotóxicos, com pouca significância clínica documentada até o momento. Um estudo mais detalhado sobre a imunidade das células T CD8 após a infecção natural também foi relatado recentemente. Visando alvos estruturais e não estruturais no proteoma SARS-CoV-2, respostas altamente heterogêneas foram encontradas em vários epítopos CD8 plus e múltiplos (6) HLAs, com até 52 epítopos únicos documentados, embora qualquer relevância para os resultados resta confirmar.
Zhuang e seus colegas estudaram animais na tentativa de obter uma compreensão mais profunda dos mecanismos de resistência das células T. Seus dados sugerem que a via do interferon tipo I é crítica para gerar uma resposta antiviral ideal das células T após a infecção por SARS-CoV-2 em camundongos e que a vacinação com células T pode proteger parcialmente os animais infectados de doenças graves.
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