Superexpressão do fator 1 induzível por hipóxia na hidradenite supurativa: a ligação entre imunidade desviada e metabolismo

Abstrato

O fator induzível por hipóxia-1 (HIF-1 ) é o principal fator de transcrição da glicólise, diferenciação de células Th17 e supressão de células T reguladoras. Na pele e no soro de pacientes com psoríase vulgar, foi relatado aumento da expressão de HIF-1, enquanto a expressão de HIF-1 na pele e no soro de pacientes com hidradenite supurativa (HS) ainda não foi estudada . O objetivo do estudo é demonstrar se existe papel do HIF-1 na patogênese da hidradenite supurativa, e sua relação com a gravidade da HS. Vinte pacientes com hidradenite supurativa foram incluídos no estudo. Biópsias por punção foram retiradas da pele lesional para determinação da expressão do HIF-1 por coloração imuno-histoquímica e expressão do gene HIF-1 por PCR em tempo real com transcrição reversa quantitativa. A quantificação da concentração da proteína HIF-1 foi feita por ensaio imunoenzimático. Vinte voluntários saudáveis ​​pareados sociodemograficamente serviram como controles.

Encontramos aumento dos níveis séricos de HIF-1 . Evidências derivadas da literatura indicam que os principais fatores desencadeantes clínicos de HS, obesidade e tabagismo estão associados à hipóxia e à expressão aumentada de HIF-1. Citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral-a, via regulação positiva do fator nuclear 휅B, aumentam a expressão de HIF-1. HIF-1 desempenha um papel importante na proliferação de queratinócitos, especialmente para queratinócitos do folículo piloso anágeno, que requer glicólise abundante para fornecer moléculas precursoras suficientes para vias biossintéticas. A metformina por meio da inibição de mTORC1, bem como o adalimumabe, atenuam a expressão de HIF-1, o principal mediador entre imunidade desviada impulsionada por Th17-e hiperproliferação de queratinócitos. Por psoríase, nosso estudo identifica o HS como uma doença inflamatória da pele causada pelo HIF{10}}e oferece uma nova justificativa para a prevenção e tratamento do HS ao direcionar o HIF-1uma superexpressão.

Níveis séricos elevados geralmente significam que o corpo está montando uma resposta imune específica. O sistema imunológico produz anticorpos para atacar patógenos, como vírus e bactérias, que invadem o corpo. Quando o corpo é exposto a patógenos, o sistema imunológico reconhece e produz anticorpos que são liberados no sangue e atacam os patógenos, impedindo-os de infectar ainda mais o corpo.

Níveis séricos elevados, portanto, podem indicar que o sistema imunológico está funcionando para se defender contra patógenos invasores. No entanto, níveis séricos muito altos também podem levar a problemas como doenças autoimunes. Portanto, ao estudar a relação entre níveis séricos e imunidade, vários fatores precisam ser considerados e uma avaliação abrangente deve ser feita. Portanto, precisamos estar atentos à melhora da imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade. Cistanche é rico em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres, reduzir o estresse oxidativo e melhorar a imunidade. resistência do sistema.

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Palavras-chave

Glicólise · Hidradenite supurativa · Fator induzível por hipóxia 1 · Proliferação de queratinócitos · Células Th17.

Introdução

A hidradenite supurativa (HS) é uma doença inflamatória crônica incapacitante da pele, caracterizada por nódulos dolorosos e profundos, abscessos, seios da face e cicatrizes com etiopatogenia ainda incerta [1, 2]. A maioria dos pacientes com HS são casos esporádicos, enquanto HS familiar foi responsável por 3,2-35,8 por cento dos pacientes com HS, respectivamente [3, 4]. A experiência clínica indica que o HS é desencadeado por insultos ambientais em indivíduos geneticamente predispostos. A obesidade e o tabagismo estão entre os fatores desencadeantes mais importantes [5]. O aumento da atividade do alvo mecanístico do complexo rapamicina 1 (mTORC1) foi observado na pele de HS [6], epiderme psoriática [7, 8], obesidade e diabetes mellitus [9, 10], e é considerado como um potencial ligação entre desvios do metabolismo e imunidade em HS [11-13].

Notavelmente, o fator induzível por hipóxia-1a (HIF-1a) é um efetor downstream de mTORC1 [14]. A superativação de mTORC1 impulsiona a expressão induzida por células Th17 de interleucina 17 (IL-17) [15, 16]. A via IL-17 desempenha um papel fundamental na patogênese da HS e da psoríase [17–21]. A HS é caracterizada pela desregulação das células Th17 e reguladoras T (Treg) [21], também observada em outras comorbidades autoimunes da HS [19]. Notavelmente, o HIF-1 promove diretamente o desenvolvimento de Th17 por meio da ativação transcricional do receptor órfão t relacionado ao ácido retinóico (ROR t), um fator de transcrição chave que impulsiona a diferenciação de células Th17 [22, 23]. Em contraste, o HIF-1 restringe a diferenciação e a função das células Treg por meio da ligação ao FoxP3, direcionando-o para degradação [22, 23]. O HIF-1 desempenha um papel fundamental na reprogramação metabólica na inflamação [24] e controla a ativação de macrófagos, neutrófilos e células dendríticas, criando um microambiente pró-inflamatório nas lesões autoinflamatórias [25].

HIF-1 é o principal fator de transcrição da hipóxia e glicólise [26, 27]. A glicólise é a fonte preferida de energia e disponibilidade de precursores biossintéticos para células altamente proliferativas, incluindo células Th17 [28], queratinócitos psoriáticos [29, 30] e células foliculares anágenas [31-33]. A pele perilesional da HS apresenta leve hiperplasia psoriasiforme [34]. A proliferação excessiva de queratinócitos da bainha externa da raiz foi observada na HS [35, 36].

A expressão aumentada de HIF-1 foi detectada na pele e no soro de pacientes com psoríase [37, 38] e outras doenças inflamatórias mediadas por Th17-[25]. Por HS, obesidade e tabagismo são fatores agravantes que promovem a psoríase [39, 40]. Portanto, nos perguntamos se o HIF-1 também é superexpresso na pele e no soro de pacientes com HS e se o HIF-1 pode vincular obesidade e tabagismo a desregulações da imunidade causadas por células Th17 e hiperproliferação de queratinócitos infundibulares.

Materiais e métodos

Pacientes

Este estudo incluiu 20 pacientes com hidradenite supurativa e 20 controles saudáveis ​​pareados sociodemograficamente. Todos os participantes foram recrutados no Ambulatório de Dermatologia do Hospital da Universidade Principal de Alexandria. A aprovação por um comitê de ética, bem como o consentimento informado por escrito, foi obtido de todos os pacientes e controles. Todos os procedimentos seguiram os padrões éticos do comitê de pesquisa institucional e/ou nacional e a Declaração de Helsinki de 1964 e registrados no IRB No.: 00012098, FWA No.: 00018699. Pacientes com outras lesões concomitantes na área doente, pacientes que foram recebendo terapia para HS durante os últimos 6 meses, e mulheres grávidas e lactantes foram excluídas. Os pacientes foram submetidos a anamnese completa e exame médico geral e dermatológico. A gravidade da HS foi graduada pelo sistema de Hurley: estágio I: formação de abscesso isolado ou solitário, sem cicatriz ou tratos sinusais; estágio II: abscessos recorrentes, lesões únicas ou múltiplas amplamente separadas, com formação de trato sinusal; estágio III: envolvimento difuso ou amplo, com múltiplos tratos sinusais interconectados e abscessos [41].

Biópsia de pele

O procedimento foi explicado a todos os pacientes. Uma biópsia por punch de 5 mm (para o estudo imuno-histoquímico) e duas biópsias por punch de 2,5 mm (para ELISA e PCR) foram retiradas da pele lesionada dos pacientes. Três biópsias de punção de 5 mm de pele normal foram feitas em indivíduos controle submetidos a procedimentos cirúrgicos na região da virilha recrutados no departamento de cirurgia plástica.

Histopatologia e imunohistoquímica

Todas as amostras foram preparadas para coloração imuno-histoquímica usando anticorpo monoclonal HIF -1 de camundongo anti-humano [42]. A coloração imuno-histoquímica foi realizada pelo método do complexo estreptavidina-biotina marcada. Anticorpo primário: HIF-1 -anticorpo (Affinity biosciences cat # AF1009), conjugado estreptavidina–HRP (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) foi preparado de acordo de acordo com as instruções do fabricante, a solução de trabalho DAB foi preparada a partir da solução padrão DAB enviada (Epredia™ UltraVision Quanto Detection HRP DAB–Cat# TL-060-QHD) em uma concentração de 1 mg/ml. A positividade do HIF-1 foi considerada quando tanto a coloração nuclear quanto a citoplasmática foram identificadas. A análise de imagem computadorizada usando Leica Application Suite 4.12.0 (Leica Microsystems CMS, GmbH) para semi-quantificação do número de células inflamatórias coradas positivamente em toda a biópsia de tecido sobre o número total de células inflamatórias foi calculada e expressa como uma porcentagem.

As intensidades gerais de coloração com anticorpos monoclonais HIF{{0}} foram pontuadas usando análise de imagem digital com um microscópio de luz assistido por computador. A imagem de cada slide foi capturada usando uma lente objetiva de 400 ×. As imagens foram visualizadas e registradas usando um microscópio Olympus (Olympus, Center Valley, PA, EUA) equipado com uma câmera digital spot (Spot Imaging Solutions, Sterling Heights, MI, EUA) e software MATLAB (MathWorks, Natick, MA, EUA). Os valores médios de cada reação foram baseados no número médio de pixels. A integridade da intensidade da cor foi baseada nas probabilidades de transição de nível de cinza em imagens digitalizadas do escuro para o claro. A intensidade geral da coloração das lâminas coradas com anticorpo monoclonal HIF-1 foi pontuada de acordo com a expressão nuclear ou citoplasmática em 0 se a intensidade da coloração fosse<10%,+1 if staining intensity was 10%≤30%,+2 if 31%≤50% and+3 if>50% de intensidade de coloração [37].

Ensaio imunossorvente ligado a enzima

Para a preparação do soro, o sangue total foi coletado e deixado coagular, deixando-o inalterado à temperatura ambiente. Isso levou de 10 a 20 minutos. O coágulo foi removido por centrifugação a 2000–3000 rpm por 20 min. As biópsias de pele foram preservadas a -80 graus. Após a determinação do peso da amostra e a adição de PBS, pH 7,4, as amostras foram homogeneizadas manualmente ou em trituradores e finalmente centrifugadas por 3 min a uma velocidade de 10.000 rpm para remover o sobrenadante. O kit ELISA (Abcam, ab171571) foi para a determinação das concentrações da proteína HIF-1 no soro e tecido. Anticorpos marcados com enzima foram adicionados por um tempo de incubação de 60 min a 37 graus. Após a lavagem das placas e a adição das soluções de Cromógeno A e B, os valores de densidade óptica (DO) foram medidos para o cálculo das concentrações de proteína HIF-1 das amostras [37].

PCR em tempo real de transcrição reversa quantitativa

O RNA total foi extraído de 10 mg de tecido cutâneo após lise e homogeneização, usando a técnica de gel de silicato fornecida pelo RNeasy Mini Kit (Qiagen) [43]. A concentração e a pureza do RNA foram medidas a 260, 280 e 230 nm usando o espectrofotômetro NanoDrop 2000c (Thermo Scientific, EUA). Uma proporção de A260/A280=1.8–2.1 e A260/A230=1.8–2.1 indica RNA altamente puro. O RNA total foi transcrito reversamente em cDNA usando um kit de transcriptase reversa de alta capacidade (Applied Biosystems™, EUA, catálogo nº 4368814). Para detectar a expressão do gene HIF-1 em amostras de tecido, os primers foram combinados com as sequências de mRNA dos genes alvo (software NCBI Blast). GADPH foi usado como um gene de limpeza [44]. A amplificação por PCR foi realizada em um volume de reação de 25 µl incluindo SYBR green PCR Master Mix (Applied Biosystems) usando o detector de sequência ABI 7900 (Applied Biosystems). A reação foi realizada dentro de 10 minutos do estágio inicial para ativar a DNA polimerase, seguida de 40 ciclos a 95 graus por 15 segundos e 60 graus por 1 minuto. A formação de um único produto foi confirmada pela análise do ponto de fusão e o método CT comparativo foi usado para calcular a expressão gênica relativa com GADPH como um controle endógeno. Para análise estatística dos valores de CT, o método 2−ΔΔCT foi aplicado para cada primer específico e PCR em tempo real [45].

Resultados

dados do paciente

O grupo de pacientes com HS incluiu 15 homens e 5 mulheres. A média de idade foi de 26,10±6,10 anos, enquanto os controles incluíram 14 homens e 6 mulheres. A média de idade foi de 25,65 ± 4,59 anos. Não houve diferença significativa quanto ao sexo e idade. A duração média da doença foi de 12,0±9,86 meses. Os pacientes tinham um IMC significativamente maior em comparação com os controles. A média do IMC no grupo HS foi de 29,49±4,56 kg/m2, enquanto o IMC do grupo controle foi de 26,74±3,10 kg/m2 (Tabela 1). Sobre o estágio de Hurley, 25 por cento (5 pacientes) eram do estágio I, 45 por cento (9 pacientes) do estágio II e 30 por cento (6 pacientes) do estágio III. Encontrou-se que o estadiamento clínico da EH teve relação significativa com o tempo de EH e o IMC dos pacientes, mas não com sexo, idade ou tabagismo (Tabela 2).

Detecção imuno-histoquímica de HIF-1 em pele HS lesional

A intensidade da mancha no grupo HS (pontuação de 35 por cento mais 1, pontuação de 35 por cento mais 2, pontuação de 30 por cento mais 3) foi significativamente maior em comparação com o grupo de controle (pontuação de 20 por cento 0; pontuação de 80 por cento mais 1) (Tabela 1). A Figura 1 e a Tabela 2 mostram a expressão imuno-histoquímica representativa do HIF-1 sobre o estadiamento de Hurley (Fig. 1a–e). Uma coloração imunológica aumentada de HIF-1 do infiltrado inflamatório pode ser observada no estágio de Hurley, enquanto a Fig. 1f representa uma expressão imuno-histoquímica de HIF-1 em controles.

Concentração de proteína HIF-1 na pele HS lesional

A proteína cutânea HIF-1 na pele lesionada de pacientes com HS (3205,4±473,2 pg/ml) foi significativamente aumentada em comparação com controles saudáveis ​​(1727,3±482,4 pg/ml) (p<0.001) (Table 1). There was a statistically significant correlation between grading of the staining intensity (Table 3) and Hurley staging of HS (Table 4) and HIF-1α serum level (p<0.001) (Fig. 2c).

Concentrações séricas de HIF-1

Os níveis séricos médios de HIF-1 em pacientes com HS (5149,1±587,6 pg/ml) foram significativamente aumentados em comparação com o grupo controle (2580,4± 562,8 pg/ml) (p< 0.001) (Table 1). There was also a positive correlation between HIF-1α serum levels with Hurley staging of HS (Table 4) as well as HIF-1α protein expression (Fig. 2c) and immunohistochemical expression in skin biopsies (Table 3).

Discussão

Nosso estudo é a primeira investigação mostrando expressão aumentada de HIF-1a na pele lesionada de pacientes com HS. Na pele humana normal, a expressão da proteína HIF-1a é baixa e focal na epiderme, em contraste com os folículos pilosos, glândulas sebáceas e glândulas sudoríparas, onde o HIF-1 é abundantemente expresso [37]. Expressões aumentadas de HIF-1 foram detectadas na psoríase vulgar [37, 38, 46–48] e outras doenças autoinflamatórias relacionadas à inflamação mediada por Th17-[25, 49–51]. HIF-1 desempenha um papel fundamental na diferenciação de células Th17 [22, 23]. HS exibe hiperproliferação de queratinócitos ORS [35, 36] e está associada à autoimunidade mediada por Th17-mediada [17–19, 52, 53].

HIF-1a é o principal fator de transcrição da glicólise [54, 55], que é necessário para a proliferação celular acelerada [26]. A glicólise induzida por HIF-1 - foi associada à proliferação de queratinócitos na psoríase vulgar [29, 30, 47]. Notavelmente, o folículo piloso humano está intensamente envolvido na glicólise aeróbica [32, 33] e exibe uma alta expressão de HIF-1a [37]. O papel patogênico do HIF-1a na HS é corroborado por nossa observação do aumento da expressão do HIF-1a na pele lesionada da HS associada a uma correlação positiva com o estadiamento de Hurley (Tabela 2). Em analogia à psoríase [38], também encontramos níveis séricos significativamente elevados de HIF-1a em nossos pacientes com HS em comparação com controles saudáveis. Na psoríase, altos níveis séricos de HIF-1 mostraram uma correlação com a superexpressão de IL-6 [38]. IL-6 via sinalização STAT3 melhora a expressão HIF-1a [22].

Na psoríase, as células endoteliais microvasculares dérmicas humanas exibem aumento da angiogênese e migração [56]. Na derme de áreas lesionais de HS com inflamação crônica, também foi observado aumento da neovascularização [57, 58]. A expressão aumentada do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) foi relatada na psoríase e HS [59]. O HIF-1 é um regulador mestre da angiogênese e participa da formação da vasculatura por correlações sinérgicas com outros fatores pró-angiogênicos, incluindo o VEGF [60].

Evidências translacionais indicam que a superexpressão da sinalização HIF{{0}} está relacionada à obesidade e ao tabagismo, principais fatores desencadeantes clínicos de HS. Foi demonstrado que o aumento do consumo de oxigênio dos adipócitos na obesidade aumenta a expressão de HIF-1 [61]. Em contraste com os níveis elevados de proteína HIF-1 em pacientes com HS, observamos níveis reduzidos de HIF-1 mRNA, um achado inesperado que, no entanto, se ajusta bem às observações em células endoteliais humanas expostas à hipóxia crônica que progressivamente diminui HIF-1 mRNA, enquanto os níveis de proteína HIF-1 atingem rapidamente o pico após horas e, em seguida, decaem lentamente [62, 63]. Digno de nota, o microRNA-21 (miR21) é regulado positivamente no tecido adiposo de indivíduos obesos e diabéticos [64-66]. Superexpressão significativa de miR-21, miR-155, miR-223, miR-31, miR-125b e miR-146a foi observada na pele HS lesional em comparação com controles saudáveis ​​[67]. Curiosamente, miR-21 tem como alvo e assim atenua a expressão de VHL mRNA [68-71]. MiR-146a é regulado positivamente por NFκB e tem como alvo 3´UTRs de proteínas sinalizadoras de respostas imunes inatas [72], bem como HIF-1 mRNA [73]. MiR-148a é outro miR regulado positivamente relacionado à obesidade e diabetes [74-78]. Notavelmente, HIF1AN, o gene que codifica FIH-1, é um alvo direto de miR-148a, miR-31 e miR-125 que inibem HIF-1 uma transativação (TargetScanHuman, versão 8.0).

A exposição crônica à fumaça de cigarro (CS) induz hipóxia sistêmica [79] O extrato de CS também aumentou a expressão de miR-21 e HIF-1a em células epiteliais brônquicas humanas (HBE) [80]. Células HBE liberam exossomos enriquecidos com miR-21-após a exposição a CS, melhorando a sinalização HIF-1 por meio do direcionamento de pVHL [81, 82]. Evidências adicionais confirmam que CS ativa HIF-1a [83, 84]. A nicotina aumentou a expressão de HIF-1em células de câncer de pulmão de células não pequenas [85]. O benzo(a)pireno, um componente do extrato de CS [86], aumenta a capacidade de ligação do HIF-1 à proteína HIF-1 [87]. CS e hipóxia aumentam o estresse oxidativo e produzem espécies reativas de oxigênio, que induzem células T pró-inflamatórias autorreativas e reduzem a atividade das células Treg [88].

Curiosamente, a deficiência de vitamina D foi repetidamente confirmada em pacientes com HS e foi relacionada à gravidade da doença [89-93]. A vitamina D tem efeitos inibitórios sobre mTORC1 [94, 95] que promove a síntese de HIF-1a [14]. A suplementação de vitamina D diminuiu a atividade do mTORC1 e reduziu os níveis de HIF-1a mRNA em subconjuntos de células T CD4+ de camundongos obesos induzidos por dieta rica em gordura [96]. Digno de nota, a sinalização de vitamina D/VDR aumenta a transcrição de VHL [97].

Citocinas pró-inflamatórias, como IL-17A, fator de necrose tumoral-a (TNF-a) e predominantemente IL-1 estão acentuadamente aumentadas na pele lesionada por HS [98]. IL-1 regula positivamente a expressão gênica dependente de HIF-1a e HIF-1a [99, 100]. A inibição de IL-1 por anakinra mostrou efeitos terapêuticos em HS grave [101]. Em células HepG2, IL-1 não afetou a expressão do gene repórter em normóxia, enquanto durante a hipóxia IL-1 amplificou a atividade do gene repórter HIF-1 em 25 por cento em comparação com hipóxia sozinha [102]. HIF-1a foi identificado como um gene alvo de NF-κB ligando hipóxia, inflamação e estresse oxidativo [103-106]. O NF-kB regulado positivamente via TNFa aumenta diretamente a expressão de HIF-1 mRNA e proteína de maneira evolutivamente conservada [107]. Foi recentemente demonstrado na encefalomielite autoimune experimental (EAE) que IL-17A recruta IL-1 -secretando células mieloides que estimulam células patogênicas δT17 e Th17 [108], enquanto camundongos com HIF-1 - células T deficientes são resistentes à indução de EAE dependente de Th17-[23]. Esses dados sublinham a interação íntima entre citocinas pró-inflamatórias e a sinalização HIF-1, que também pode ter um impacto na patogênese da HS.

O sequenciamento de RNA de célula única revela alterações celulares e transcricionais associadas à polarização de macrófagos M1 em HS relacionada ao aumento da expressão de HIF-1a [109]. O HIF-1a desempenha um papel fundamental na indução da glicólise macrófaga e na ativação da polarização M1 pró-inflamatória [110]. Em macrófagos polarizados M1, HIF-1a é responsável pela produção sustentada de IL-1 [111].

Evidências recentes indicam que a glicólise é coordenada por Notch e HIF-1uma sinalização [112]. O domínio intracelular Notch (ICD) aumenta o recrutamento de HIF-1 a para seus promotores alvo [113]. HIF-1 estabiliza a sinalização Notch [114–116]. A sinalização Notch/PI3K/AKT superexpressa [3] e mTORC1 em HS [6] pode, portanto, aumentar ainda mais a regulação gênica mediada por HIF-1-em HS.

A hiperceratose infundibular com subsequente obstrução folicular em áreas intertriginosas da pele pode resultar em hipóxia ductal, um mecanismo comedogênico induzido por HIF-1a sugerido anteriormente na patogênese da acne [117, 118]. O tratamento com oxigênio hiperbárico (HBOT) melhora o HS e aumenta a eficácia do adalimumabe e do ustequinumabe [119–121]. Em modelos experimentais selecionados, a OHB diminuiu a expressão de HIF-1a [122–124].

Há um interesse recente no medicamento antidiabético metformina para o tratamento da HS [125-130]. A metformina não apenas atenua a atividade de mTORC1 [131], mas regula negativamente a expressão de HIF-1a [132–137]. A inibição de mTORC1 pela rapamicina (sirolimus) também melhorou o curso clínico da HS [138].

Em conjunto, nosso estudo fornece evidências de aumento da expressão de HIF-1uma proteína lesional em pacientes com HS que se correlaciona com o estágio de Hurley (Tabelas 2, 4). Pela patogênese autoimune da psoríase [37], observamos aumento da expressão da proteína HIF-1a no HS, que compartilha sinalização aprimorada de HIF-1a e IL-17 (Fig. 3). Há evidências convincentes de que o HIF-1a é um fator de transcrição principal desregulado da patogênese da HS, explicando (1) o aumento da glicólise impulsionada pelo HIF-1a com hiperproliferação de queratinócitos, (2) aumento do HIF-1 Diferenciação de células Th17 mediada por a/ROR t com produção aumentada de IL-17, (3) diferenciação de células Treg reduzida por HIF-1degradação de FoxP3 mediada por a, (4) agravamento de HS por obesidade e tabagismo, principais fatores desencadeantes de HS que aumentam a sinalização de HIF. Desequilíbrios lesivos na sinalização do HIF-1 estão no centro dos queratinócitos infundibulares perturbados e da proliferação de células Th17 na patogênese da HS. O direcionamento farmacológico do HIF-1a pode ser uma abordagem promissora para controlar a HS, conforme já sugerido para psoríase e outras doenças autoimunes [48, 50, 139, 140].

Contribuições do autor

BM desenhou o estudo e abordou a questão da pesquisa. BM e NA escreveram o manuscrito. OS, RG, DM, SA, NE e NA contribuíram igualmente para o processamento das amostras, marcação por imunofluorescência e análise estatística dos dados. Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito.

Financiamento

O financiamento de acesso aberto é fornecido pela Autoridade de Financiamento de Ciência, Tecnologia e Inovação (STDF) em cooperação com o Banco de Conhecimento Egípcio (EKB). Nenhum.

Disponibilidade de dados

Todos os dados analisados ​​neste estudo estão incluídos no artigo publicado como Dataset S1 e Dataset S2.

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