Obesidade e Doença Renal: Consequências Ocultas da Epidemia

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Csaba P. Kovesdy^1,2e outros

Introdução

Em 2014, mais de 600 milhões de adultos em todo o mundo, com 18 anos ou mais, eram obesos. A obesidade é um potente fator de risco para o desenvolvimento derimdoença. Aumenta o risco de desenvolver os principais fatores de risco para Doença Renal Crônica (DRC), como diabetes e hipertensão, e tem impacto direto no desenvolvimento de DRC e doença renal terminal (DRT). Em indivíduos afetados pela obesidade, ocorre um (provável) mecanismo compensatório de hiperfiltração para atender às demandas metabólicas aumentadas do aumento do peso corporal. O aumento da pressão intraglomerular pode danificar a estrutura renal e aumentar o risco de desenvolver DRC a longo prazo.

A boa notícia é que a obesidade, assim como a DRC relacionada, são amplamente evitáveis. A educação e a conscientização sobre os riscos da obesidade e um estilo de vida saudável, incluindo nutrição e exercícios adequados, podem ajudar drasticamente na prevenção da obesidade erimdoença. Este artigo revisa a associação da obesidade comrimdoençapor ocasião do Mundial 2017RimDia.

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Epidemiologia da obesidade em adultos e crianças

Nas últimas 3 décadas, a prevalência de adultos com sobrepeso e obesidade (IMC maior ou igual a 25 kg/m2) em todo o mundo aumentou substancialmente [1]. Nos EUA, a prevalência de obesidade ajustada por idade em 2013-2014 foi de 35% entre homens e 40,4% entre mulheres [2]. O problema da obesidade também afeta as crianças. Nos EUA, em 2011-2014, a prevalência de obesidade foi de 17% e obesidade extrema de 5,8% entre os jovens 2-19 anos de idade. O aumento da prevalência da obesidade também é uma preocupação mundial [3, 4], uma vez que se projeta um crescimento de 40% em todo o mundo na próxima década. Países de baixa e média renda estão agora mostrando evidências de transição de peso normal para sobrepeso e obesidade, como partes da Europa e dos Estados Unidos fizeram décadas atrás [5]. Esta crescente prevalência de obesidade tem implicações para as doenças cardiovasculares (DCV) e também paraDRC. Um alto índice de massa corporal (IMC) é um dos fatores de risco mais fortes para DRC de início recente [6, 7].

Definitions of obesity are most often based on BMI (i.e. weight [kilograms] divided by the square of his or her height [meters]). A BMI between 18.5 and 25 kg/m2 is considered by the World Health Organization (WHO) to be normal weight, a BMI between 25 and 30 kg/m2 as overweight, and a BMI of >30 kg/m2 como obeso. Embora o IMC seja fácil de calcular, é uma estimativa pobre da distribuição da massa gorda, pois indivíduos musculosos ou com mais gordura subcutânea podem ter um IMC tão alto quanto indivíduos com maior gordura intra-abdominal (visceral). Este artigo está sendo publicado simultaneamente por vários periódicos em apoio ao WorldRimDay 2017. The members of the World Kidney Day Steering Committee are Philip Kam Tao Li, Guillermo Garcia-Garcia, Mohammed Benghanem-Gharbi, Rik Bollaert, Sophie Dupuis, Timur Erk, Kamyar Kalantar-Zadeh, Csaba Kovesdy, Charlotte Osafo, Miguel C. Riella, and Elena Zakharova. * World Kidney Day Steering Committee myriam@worldkidneyday.org; 1 Division of Nephrology, Department of Medicine, University of Tennessee Health Science Center, Memphis, TN, USA 2 Nephrology Section, Memphis VA Medical Center, Memphis, TN, USA 3 Department of Pediatrics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA, USA 4 CNR - IFC Clinical Epidemiology and Pathophysiology of Renal Diseases and Hypertension, Reggio, Calabria, Italy 5 World Kidney Day International Society of Nephrology, in collaboration with International Federation of Kidney Foundation, Rue de Fabriques 1B, 1000 Brussels, Belgium Pediatr Nephrol (2017) 32:537–545 DOI 10.1007/s00467-017-3595-6latter type of high BMI is associated with a substantially higher risk of metabolic and cardiovascular disease. Alternative parameters to more accurately capture visceral fat include waist circumference (WC) and a waist-hip ratio (WHR) of >102 cm and 0.9, respectively, for men and >88 cm and >0.8, respectivamente, para mulheres. A RCQ tem se mostrado superior ao IMC para a correta classificação da obesidade emDRC.

Associação da obesidade com DRC e outras complicações renais

Numerosos estudos de base populacional mostraram uma associação entre as medidas de obesidade e tanto o desenvolvimento quanto a progressão da DRC (Tabela 1). O IMC mais alto está associado à presença [8] e desenvolvimento [9-11] de proteinúria em indivíduos semrimdoença. Além disso, em vários grandes estudos populacionais, o IMC mais alto parece associado à presença [8, 12] e ao desenvolvimento de TFG estimada baixa [9-13], com perda mais rápida da TFG estimada ao longo do tempo [14], e com a incidência de DRT [15–18]. Níveis elevados de IMC, obesidade classe II e acima, têm sido associados a uma progressão mais rápida da DRC em pacientes com DRC pré-existente [19]. Alguns estudos examinando a associação da obesidade abdominal usando RCQ ou CC com DRC, descrevem uma associação entre maior circunferência e albuminúria [20], diminuição da TFG [8] ou DRT incidente [21] independente do nível de IMC.

Maior tecido adiposo visceral medido por tomografia computadorizada tem sido associado a uma maior prevalência de albuminúria em homens [22]. A observação de uma associação independente do IMC entre obesidade abdominal e piores desfechos renais também é descrita em relação à mortalidade em pacientes com DRT [23] erimtransplante[24] e sugere um papel direto da adiposidade visceral. Em geral, as associações entre obesidade e piores desfechos renais persistem mesmo após ajustes para possíveis mediadores dos efeitos cardiovasculares e metabólicos da obesidade, como hipertensão arterial e diabetes mellitus, sugerindo que a obesidade pode afetarrimfunçãoatravés de mecanismos em parte alheios a essas complicações (vide infra).

O efeito deletério da obesidade narinsestende-se a outras complicações como nefrolitíase erimmalignidades. O IMC mais alto está associado a uma maior prevalência [25] e incidência [26, 27] de nefrolitíase. Além disso, o ganho de peso ao longo do tempo e maior CC basal também foram associados a uma maior incidência de nefrolitíase [27]. A obesidade está associada a vários tipos de malignidades, particularmente câncer de rim. Em um estudo populacional de 5,24 milhões de indivíduos do Reino Unido, um IMC 5 kg/m2 mais alto foi associado a um risco 25% maior de câncer de rim, com 10% de todos os cânceres de rim atribuíveis ao excesso de peso [ 28]. Outra grande análise examinando a carga global da obesidade em malignidades estimou que 17% e 26% de todos os cânceres renais em homens e mulheres, respectivamente, eram atribuíveis ao excesso de peso [29]. A associação entre obesidade e câncer de rim foi consistente em homens e mulheres e em populações de diferentes partes do mundo em uma meta-análise que incluiu dados de 221 estudos (dos quais 17 examinaram câncer de rim) [30]. Entre os cânceres examinados nesta meta-análise, os cânceres renais tiveram o terceiro maior risco associado à obesidade (risco relativo por 5 kg/m2 de IMC maior: 1,24, 95% CI 1.20-1.28, p < 0,0001="" )="">

Mecanismos de ação subjacentes aos efeitos renais da obesidade

A obesidade resulta em anormalidades metabólicas complexas que têm amplos efeitos sobre doenças que afetam os rins. Os mecanismos exatos pelos quais a obesidade pode piorar ou causar DRC permanecem obscuros. O fato de que a maioria dos indivíduos obesos nunca desenvolve DRC, e a distinção de até 25 por cento dos indivíduos obesos como "metabolicamente saudáveis" sugere que o aumento de peso por si só não é suficiente para induzir danos nos rins [31]. Algumas das consequências renais deletérias da obesidade podem ser mediadas por comorbidades a jusante, como diabetes mellitus ou hipertensão, mas também há efeitos da adiposidade que podem impactar diretamente os rins, induzida pela atividade endócrina do tecido adiposo via produção de (entre outros) adiponectina [32], leptina [33] e resistina [34] (Fig. 1). Estes incluem o desenvolvimento de inflamação [35], estresse oxidativo [36], metabolismo lipídico anormal [37], ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona [38] e aumento da produção de insulina e resistência à insulina [39, 40].

Esses vários efeitos resultam em alterações patológicas específicas nos rins [41] que podem estar subjacentes ao maior risco de DRC observado em estudos observacionais. Estes incluem acúmulo ectópico de lipídios [42] e aumento da deposição de gordura do seio renal [43, 44], o desenvolvimento de hipertensão glomerular e aumento da permeabilidade glomerular causada por lesão da barreira de filtração glomerular relacionada à hiperfiltração [45] e, finalmente, o desenvolvimento de glomerulomegalia. 46] e glomeruloesclerose focal ou segmentar [41] (Fig. 2). A incidência da chamada glomerulopatia relacionada à obesidade (ORG) aumentou dez vezes entre 1986 e 2000 [41]. É importante ressaltar que a ORG geralmente se apresenta junto com processos fisiopatológicos relacionados a outras condições ou idade avançada, conspirando para resultar em danos renais mais acentuados em pacientes com pressão alta [47] ou em idosos [14, 39].

A obesidade está associada a uma série de fatores de risco que contribuem para a maior incidência e prevalência de nefrolitíase. O peso corporal mais alto está associado a pH urinário mais baixo [48] e aumento da excreção urinária de oxalato [49], ácido úrico, sódio e fosfato [50]. Dietas mais ricas em proteínas e sódio podem levar a urina mais ácida e diminuição do citrato urinário, contribuindo também para o risco de cálculos renais. A resistência à insulina característica da obesidade também pode predispor à nefrolitíase [51] por meio de seu impacto no trocador tubular Na-H [52] e amoniagênese [53], e a promoção de um meio ácido [54]. Para complicar o quadro, há o fato de que algumas terapias para perda de peso resultam em piora, em vez de melhora, no risco de formação de cálculos renais; por exemplo, cirurgia gástrica pode levar a um aumento substancial na absorção de oxalato enteral e aumento do risco de nefrolitíase [55].

Os mecanismos por trás do aumento do risco de câncer de rim observado em indivíduos obesos são menos bem caracterizados.

A resistência à insulina e a consequente hiperinsulinemia crônica, o aumento da produção de fator de crescimento semelhante à insulina 1 e numerosos efeitos humorais secundários complexos podem exercer efeitos estimulantes sobre o crescimento de vários tipos de células tumorais [56]. Mais recentemente, as funções endócrinas do tecido adiposo [57], seus efeitos na imunidade [58] e a geração de um meio inflamatório com efeitos complexos em cânceres [59, 60] surgiram como explicações adicionais.

Obesidade em pacientes com doença renal avançada: a necessidade de uma abordagem diferenciada

Considerando as evidências acima sobre os efeitos extremamente deletérios da obesidade em vários processos de doença, é aparentemente contra-intuitivo que a obesidade tenha sido consistentemente associada a menores taxas de mortalidade em pacientes com DRC avançada [19, 61] e DRT [62, 63]. Associações "paradoxais" semelhantes também foram descritas em outras populações, como em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva [64], doença pulmonar obstrutiva crônica [65], artrite reumatoide [66] e até mesmo em idosos [67]. É possível que o efeito aparentemente protetor de um IMC elevado seja resultado da imperfeição do IMC como medida de obesidade, pois não diferencia os efeitos da adiposidade daqueles do tecido não adiposo mais elevado. De fato, estudos que separaram os efeitos de uma circunferência abdominal mais alta daqueles de um IMC mais alto mostraram uma reversão da associação inversa com a mortalidade [23, 24]. A maior massa muscular também demonstrou explicar pelo menos alguns dos efeitos positivos atribuídos ao IMC elevado [64, 68]. No entanto, também há evidências que sugerem que maior adiposidade, especialmente gordura subcutânea (não visceral), também pode estar associada a melhores resultados em pacientes com insuficiência renal terminal [62]. Tais benefícios podem de fato estar presentes em pacientes que têm uma expectativa de vida muito baixa a curto prazo, como a maioria dos pacientes com insuficiência renal terminal [69]. De fato, alguns estudos que examinaram a associação do IMC com a sobrevida dependente do tempo na DRT mostraram um contraste marcante entre os efeitos protetores de curto prazo versus os efeitos deletérios de longo prazo do IMC mais alto [70]. Existem vários supostos benefícios de curto prazo que uma massa corporal mais alta pode pressagiar, especialmente para indivíduos mais doentes. Estes incluem um benefício do melhor estado nutricional tipicamente observado em indivíduos obesos, e que fornece melhores reservas de proteína e energia em face da doença aguda, e uma maior massa muscular com maior capacidade antioxidante [63] e menor actina circulante e maior concentração plasmática níveis de gelsolina [71], que estão associados a melhores resultados. Outras características hipoteticamente benéficas da obesidade incluem um estado hemodinâmico mais estável com mitigação das respostas ao estresse e aumento da atividade simpática e renina-angiotensina [72]; aumento da produção de adiponectina [73] e receptores solúveis do fator de necrose tumoral alfa [74] pelo tecido adiposo neutralizando os efeitos adversos do fator de necrose tumoral alfa; ligação aumentada de endotoxinas circulantes [75] pelos níveis de colesterol caracteristicamente mais elevados observados na obesidade; e sequestro de toxinas urêmicas pelo tecido adiposo [76].

Intervenções potenciais para o manejo da obesidade

A obesidade engendra lesão renal por mecanismos diretos através da síntese desordenada de várias citocinas do tecido adiposo com potencial nefrotóxico, bem como indiretamente pelo desencadeamento de diabetes e hipertensão, ou seja, duas condições que se classificam entre os mais fortes fatores de risco para DRC. Talvez devido à vantagem de sobrevivência da obesidade na DRC, a prevalência de doença renal em estágio terminal está aumentando tanto nos EUA [77] quanto na Europa [78]. Estratégias para controlar a epidemia de DRC relacionada à obesidade em nível populacional e para combater a evolução da DRC para insuficiência renal em pacientes obesos representam a tarefa mais tentadora que os planejadores de saúde, gerentes de saúde e nefrologistas enfrentam hoje.

Combatendo a DRC em nível populacional Apelações para intervenções de saúde pública na comunidade para prevenir e tratar a DRC em um estágio inicial foram feitas por grandes associações renais, incluindo a Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN), a Federação Internacional da Fundação do Rim (IFKF), a associação renal europeia (ERA EDTA) e várias sociedades nacionais. Nos EUA, Healthy People 2020, um programa que define 10-metas anuais de saúde para metas de promoção e prevenção da saúde, concentra-se tanto na DRC quanto na obesidade. Pesquisas para detectar pacientes obesos, particularmente aqueles com alto risco de DRC (por exemplo, pessoas obesas hipertensas e/ou diabéticas) e aqueles que recebem cuidados subótimos para informar esses pacientes sobre o risco potencial de DRC a que estão expostos, é o primeiro passo para o desenvolvimento intervenções de saúde pública. Adquirir evidências de que as intervenções atuais para reduzir o risco de DRC em obesos são eficazes e implantáveis ​​é uma prioridade urgente para estabelecer metas e meios para modificação do risco. Documentação apropriada do conhecimento existente destilando o risco e os benefícios das intervenções de prevenção primária e secundária em pessoas obesas, e novos ensaios nesta população para preencher as lacunas de conhecimento (veja abaixo) são necessários. Finalmente, os programas de vigilância que monitoram o progresso na detecção de indivíduos em risco e a eficácia dos programas de prevenção que estão sendo implantados [79] constituem o terceiro elemento fundamental para estabelecer planos eficazes de prevenção da DRC em nível populacional.

Um sistema de vigilância bem-sucedido para DRC já foi implementado em alguns lugares, como o Reino Unido (Reino Unido) [80]. Foi lançada uma campanha para divulgar e aplicar as diretrizes K-DOQI CKD na atenção primária no Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido. Isso aumentou progressivamente a adoção das diretrizes K-DOQI e, também graças a incentivos específicos para médicos gerais do Reino Unido para detectar a DRC, levou a uma melhoria impressionante na detecção e no tratamento da DRC, ou seja, melhor controle da hipertensão e aumento do uso de conversores de angiotensina bloqueadores de enzimas e receptores de angiotensina [80]. Este sistema pode servir como plataforma para melhorar a prevenção da DRC relacionada à obesidade. As campanhas que visam reduzir a carga da obesidade estão agora no centro do palco em todo o mundo e são fortemente recomendadas pela OMS e espera-se que essas campanhas reduzam a incidência de complicações relacionadas à obesidade, incluindo a DRC. No entanto, os objetivos relacionados à obesidade em pacientes obesos com DRC permanecem vagamente formulados, em grande parte devido à escassez de estudos de intervenção de alto nível de evidência para modificar a obesidade em pacientes com DRC [81].

Prevenção da progressão da DRC em pessoas obesas com DRC Estudos observacionais em indivíduos obesos metabolicamente saudáveis ​​mostram que o fenótipo obeso não associado a anormalidades metabólicas per se prediz um risco maior de DRC incidente [82], sugerindo que a obesidade per se pode gerar disfunção renal e danos nos rins mesmo sem diabetes ou hipertensão (vide supra). Em pacientes diabéticos com sobrepeso ou obesos, uma intervenção no estilo de vida incluindo restrição calórica e aumento da atividade física em comparação com um acompanhamento padrão baseado em educação e apoio para sustentar o tratamento do diabetes reduziu o risco de DRC incidente em 30%, embora não tenha afetado a incidência de eventos cardiovasculares [83]. Tal efeito protetor foi parcialmente devido a reduções no peso corporal, HbA1c e PA sistólica. Não foram observadas preocupações de segurança em relação a eventos adversos relacionados aos rins [83]. Em uma recente meta-análise comparando estudos experimentais em pacientes obesos com DRC, as intervenções destinadas a reduzir o peso corporal mostraram reduções coerentes na pressão arterial, hiperfiltração glomerular e proteinúria [81]. Uma análise post-hoc completa do estudo REIN mostrou que o efeito protetor de néfrons da inibição da ECA em pacientes com DRC proteinúrica foi máximo em pacientes com DRC obesos, mas mínimo em pacientes com DRC com IMC normal ou baixo [84]. Vale ressaltar que a intervenção cirúrgica bariátrica foi sugerida para pacientes com DRC e DRT selecionados, incluindo pacientes em diálise que estão na lista de espera para transplante renal [85-87].

Globalmente, esses achados experimentais fornecem uma prova de conceito para o uso de intervenções de redução de peso e inibição da ECA no tratamento da DRC em obesos. Estudos mostrando um benefício de sobrevida do aumento do IMC em pacientes com DRC, no entanto, ainda precisam ser explicados [88]. Esses achados limitam nossa capacidade de fazer fortes recomendações sobre a utilidade e a segurança da redução de peso entre indivíduos com estágios mais avançados de DRC. As recomendações de estilo de vida para reduzir o peso corporal em obesos com risco de DRC e naqueles com DRC precoce parecem justificadas, particularmente as recomendações para o controle de diabetes e hipertensão. Como o efeito independente do controle da obesidade na incidência e progressão da DRC é difícil de separar dos efeitos da hipertensão e do diabetes tipo 2, a recomendação de perda de peso na minoria de pacientes obesos metabolicamente saudáveis ​​e não hipertensos permanece injustificada. Essas considerações sugerem que uma abordagem terapêutica para sobrepeso e obesidade em pacientes com DRC avançada ou outras comorbidades significativas deve ser buscada com cuidado, com considerações adequadas dos benefícios esperados e potenciais complicações da perda de peso ao longo da vida do paciente individual.

Conclusões

A epidemia mundial de obesidade afeta a população da Terra de várias maneiras. Doenças renais, incluindo DRC, nefrolitíase e câncer de rim estão entre os efeitos mais insidiosos da obesidade, mas que, no entanto, têm consequências deletérias de grande alcance, levando a um excesso significativo de morbidade e mortalidade e custos excessivos para os indivíduos e toda a sociedade. Intervenções em toda a população para controlar a obesidade podem ter efeitos benéficos na prevenção do desenvolvimento ou retardar a progressão da DRC. Cabe a toda a comunidade de saúde elaborar estratégias de longo alcance para melhorar a compreensão das ligações entre obesidade e doenças renais e determinar estratégias ideais para conter a maré. O Dia Mundial do Rim de 2017 é uma importante oportunidade para aumentar a educação e a conscientização para esse fim.

Recebido: 5 de janeiro de 2017 /Aprovado: 9 de janeiro de 2017 /Publicado on-line: 1 de fevereiro de 2017 # Autor(es) 2017

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