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Nutlin-3a para degeneração macular relacionada à idade

May 15, 2023

Palavras-chave:antienvelhecimento, senescência celular, regeneração, retina, senolítico

A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é uma doença neurodegenerativa progressiva de ocorrência comum do epitélio pigmentar da retina (EPR), retina e coróide e é uma causa predominante de deterioração da visão. A AMD é dividida em formas iniciais, intermediárias e avançadas. A DMRI precoce/intermediária (DMRI seca) é caracterizada por depósitos extracelulares, incluindo drusas, alterações pigmentares da retina e espessamento da membrana de Bruch [1]. A AMD avançada é ainda categorizada em duas formas morfológicas: AMD úmida (DMRI neovascular, nAMD) e AMD seca ou atrófica (atrofia geográfica, GA). AMD, que é caracterizada por neovascularização coroidal (CNV), representa 10-20 por cento do total de casos de AMD e pode ser tratada com terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Por outro lado, a DMRI seca responde por 80 a 90% dos casos de DMRI, e nenhum tratamento aprovado pela FDA ainda está disponível. Abordagens terapêuticas, incluindo neuroproteção, supressão da inflamação e inibição do complemento, estão atualmente sendo investigadas em ensaios clínicos [2]. No entanto, devido à complexidade fisiopatológica e natureza multifatorial da DMRI seca, incluindo AG, o desenvolvimento de um tratamento eficaz permanece indefinido.

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A senescência celular, um tipo irreversível de parada do crescimento celular, protege contra o câncer, mas também contribui para a deterioração do tecido subjacente ao envelhecimento e patologias relacionadas à idade [3]. As células senescentes se acumulam nos tecidos com a idade e adotam um fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Essas células estão associadas à fisiopatologia de doenças relacionadas à idade, incluindo osteoartrite, aterosclerose, doença pulmonar obstrutiva crônica e doença de Alzheimer [4]. Células senescentes também são encontradas na retina e RPE em humanos mais velhos e primatas. A senescência celular do EPR está ligada a causas potenciais de DMRI, incluindo estresse oxidativo, dano ao DNA e disfunção mitocondrial [5]. No entanto, os papéis das células RPE senescentes na patogênese da AMD e desenvolvimento/progressão in vivo permaneceram desconhecidos até recentemente.

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Nesse sentido, levantamos a hipótese de que a senescência celular no EPR pode representar um novo alvo terapêutico para a DMRI. Criamos um modelo de camundongo induzido por produtos químicos que exibia características gerais de senescência celular no EPR, incluindo aumentos na expressão de SA- -gal, p53, p21 e p16; relocalização de HMGB1; e acionamento do SASP [6]. Além disso, realizamos análise de transcriptoma baseada em sequenciamento de RNA de célula única em tecidos RPE de controle e senescentes, que revelaram aumento da expressão gênica associada à senescência e regulação negativa da apoptose, e em uma população celular específica [Lee et al., Communications Biology, na imprensa]. Os fenótipos observados durante a senescência celular do EPR se sobrepõem a importantes características patológicas das retinas de pacientes com DMRI seca, como aumento de depósitos sub-retinianos, alterações na autofluorescência do fundo e espessamento da membrana de Bruch. Tomados em conjunto, esses achados indicam que a senescência no EPR pode contribuir para a degeneração da retina [6].

Investigamos ainda mais o direcionamento do RPE senescente. Foram desenvolvidos dois tipos de drogas que afetam seletivamente as células senescentes, ou seja, xenomórficas (que suprimem o SASP) e analíticas (que matam as células senescentes). Os senomorfos melhoram a inflamação crônica dos tecidos regulando a liberação de moléculas SASP das células senescentes. Várias drogas que melhoram a função mitocondrial e diminuem a inflamação, como a rapamicina e a metformina, foram investigadas [7]. No entanto, esses agentes exercem efeitos biológicos complexos e influenciam múltiplas vias de sinalização, além de suprimir o SASP; portanto, seu valor clínico no tratamento de doenças neurodegenerativas, como a DMRI, permanece incerto [8]. Estratégias mais fundamentais e inovadoras são necessárias. A eliminação da fonte de inflamação crônica pela remoção de células senescentes pode melhorar a homeostase tecidual e melhorar várias doenças. Da mesma forma, a remoção de células RPE senescentes pode atenuar a degeneração da retina e aumentar a capacidade de regeneração do tecido da retina.

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Fizemos um esforço e obtivemos sucesso no desenvolvimento de um método para combater o EPR senescente para o tratamento da DMRI (Figura 1). Utilizamos uma droga senolítica que induz seletivamente a apoptose em células senescentes do EPR ao direcionar proteínas associadas a vias antiapoptóticas [6]. Com base em nossa observação de maiores níveis de p53 em células RPE senescentes do que em células não senescentes, levantamos a hipótese de que um antagonista de MDM2 interromperia a interação da proteína MDM2/p53, aumentaria a atividade de p53 e desencadearia apoptose dependente de p53-em células senescentes. O efeito senolítico de um potente inibidor de MDM2/p53, Nutlin-3a, foi confirmado em um modelo de camundongo induzido quimicamente, um modelo de GA induzido por Alu e em camundongos velhos. A eliminação de células RPE senescentes com Nutlin-3a reduziu os níveis de marcadores de senescência, componentes SASP e pontos/depósitos de autofluorescência do fundo. Além disso, a avaliação funcional usando eletrorretinogramas mostrou recuperação significativa da função visual após o tratamento com Nutlin-3a. Nosso estudo sugere que a senescência celular do EPR pode ser um fator chave para a DMRI e, portanto, pode ser um novo alvo terapêutico para a DMRI.


Não há tratamento aprovado para DMRI seca. A maioria das estratégias desenvolvidas até o momento impede temporariamente a degeneração tecidual, reduzindo a inflamação ou a desregulação do complemento usando agentes anti-inflamatórios, antioxidantes ou antiangiogênicos. Numerosos ensaios clínicos foram conduzidos em pacientes com DMRI seca, mas apenas alguns obtiveram resultados parcialmente positivos. Nosso estudo fornece a primeira evidência do uso de um composto senolítico como uma abordagem promissora para o tratamento da DMRI seca. Dadas as nossas descobertas, mais estudos são necessários para desenvolver novas análises para AMD, como análises mais específicas visando mitocôndrias em células senescentes com dosagem periódica e acompanhamento mais longo. Os mecanismos terapêuticos desses agentes como tratamentos para DMRI também devem ser investigados.

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REFERÊNCIAS

1. Spaide RF. Retina. 2018; 38:891–99. https://doi.org/10.1097/IAE.0000000000001732 PMID:28557901

2. Holz FG, e outros. JAMA Oftalmol. 2018; 136:666–77. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2018.1544 PMID:29801123

3. Childs BG, et al. Nat Med. 2015; 21:1424–35. https://doi.org/10.1038/nm.4000 PMID:26646499

4. Jeon OH, et al. Nat Med. 2017; 23:775–81. https://doi.org/10.1038/nm.4324 PMID:28436958

5. Sun N, et al. Célula Mol. 2016; 61:654-66. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2016.01.028 PMID:26942670

6. Chae JB, et al. Gerociência. 2022; 44:1885. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00523-5 PMID:35294698

7. Moiseeva O, et al. Célula Envelhecida. 2013; 12:489–98. https://doi.org/10.1111/acel.12075 PMID:23521863

8. Blitzer AL, et al. JAMA Oftalmol. 2021; 139:302– 09. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2020.6331 PMID:33475696

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Financiamento: este estudo foi apoiado pela National Research Foundation of Korea e financiado pelo Ministério da Ciência e TIC (NRF-2020M3A9D8038188, NRF-2020R1A2C2101941, NRF-2020M3A9D8038190, NRF{{ 12}}M3A9D8038190 e 2020R1A2C1101377).

Direitos autorais: © 2022 Chung e Kim. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License (CC BY 3.0), que permite uso, distribuição e reprodução irrestritos em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Para mais informações: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

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