RNAs não codificantes em distúrbios renais hereditários, parte 2

4.1.2. miR-21

miR-21 como um miRNA oncogênico conservado evolutivamente é expresso em muitos órgãos, como coração, pulmões e rins [62]. O miR-21 é ativado em malignidades sólidas e hematológicas, o que promove a tumorigênese regulando a proliferação de células cancerígenas e a apoptose [63]. miR-21 também foi relatado para inibir a apoptose e promover inflamação e fibrose nos rins [29]. Estudos revelaram semelhanças entre vias de sinalização aberrantes e distúrbios patológicos entre tumores e PKD [64]. miR-21 também é regulado positivamente em rins císticos de camundongos knockout condicional Pkd1 (Pkd1flflox/flflox: camundongos Pkhd1-Cre), camundongos knockout condicional Pkd2 (Pkd2flflox/flflox: camundongos Pkhd1-Cre) , e camundongos nocaute condicional HNF1B (camundongos Hnf-1 flflox/flflox: Pkhd1-Cre) e em rins ADPKD humanos [36]. miR-21 pode ser ativado pela via cAMP/CREB, um condutor bem conhecido do crescimento do cisto, ao passo que é comumente regulado pela via TGF-/SMAD no câncer e fibrose [36,65,66]. A deleção de miR-21 atenuou o crescimento do cisto no modelo de camundongo ADPKD induzindo a apoptose das células epiteliais do cisto [36]. Nosso estudo anterior relatou que o Smac-mimetic reduziu o crescimento do cisto em camundongos knockout condicional Pkd1 (camundongos Pkd1flflox/flflox: Pkhd1-Cre) induzindo apenas a apoptose das células epiteliais que revestem o cisto, o que fornece a primeira evidência de que a indução de cisto apoptose de células epiteliais é uma estratégia terapêutica em PKD [67]. Vários inibidores de apoptose (IAPs) expressos nos rins, incluindo Jag1, Pten, Spry e Cdc25a, são validados como alvos de miR-21 [68]. Além disso, um gene supressor de tumor, morte celular programada 4 (Pdcd4), também foi identificado como um novo alvo do miR-21 na PKD [36]. A deleção de Pdcd4 desenvolve cistos renais espontaneamente em camundongos Pdcd4-/- [69]. Assim, a expressão desregulada de miR-21 promove o crescimento do cisto por meio do eixo de sinalização cAMP/CREB-miR-21-PDCD4 e tornou-se um novo alvo de drogas na PKD. O medicamento anti-miR-21, RG-012, foi testado em um ensaio clínico de Fase 2 para o tratamento da síndrome de Alport, conforme discutido em detalhes na seção abaixo, que deve orientar sua aplicação na ADPKD tratamento no futuro.

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4.1.3. miR-199a-5p

Foi relatado que 30 miRNAs são regulados diferencialmente em rins císticos de ratos Han: SPRD-cy por uma abordagem baseada em microarray [70]. O outro estudo identificou oito miRNAs (miR-199a-5p, -214, -146b, -21, -34a, {{ 10}}, -31 e -503) que são regulados positivamente neste modelo de rato PKD [71]. miR-199a-5p regula a proliferação de células cancerígenas, fibrose, hipertrofia cardíaca e angiogênese, e é regulado positivamente em tecidos ADPKD [37]. miR-199a-5p reprimiu a expressão de CDKN1C/p57, que é um potente inibidor de ligação forte de vários complexos G1 ciclina/Cdk e um regulador negativo da proliferação celular [72]. A inibição de miR-199a-5p diminuiu a proliferação celular e aumentou a apoptose de células epiteliais de cisto por meio do direcionamento de CDKN1C/p57 [37].

Os miRNAs que podem ter como alvo os mRNAs expressos diferencialmente são previstos usando abordagens computacionais e nove miRNAs, incluindo miRs-10a, -30a-5p, -96, {{4 }}p,-182, -200a, -204, -429 e -488, são desregulados nos rins de camundongos PKD1-/- embrionários [73 ]. A expressão de miR-200 é diminuída em camundongos nocaute condicional Dicer que têm uma deleção de Dicer em túbulos renais maduros e desenvolvem cistos tubulares e glomerulares [74]. O MiR-200 reprime a expressão de PKD1 de maneira pós-transcricional em células epiteliais renais por meio da ligação com o 30 -UTR do mRNA de PKD1. A inibição de miR- 200 em células epiteliais renais aumenta a expressão de PKD1. Foi relatado que camundongos transgênicos Pkd1 desenvolvem reprodutivelmente cistos tubulares e glomerulares [38]. Assim, o desenvolvimento de cistos em camundongos Dicer knockout pode resultar da modulação do gene PKD1 via miR-200.

4.1.5. miR-25-3p

O influxo autofágico é inibido em camundongos nocaute Pkd1 (Pkd1−/−), ratos Han: ratos Cy/Cy SPRD e camundongos com rim policístico congênito (CPC), e descobriu-se que a indução da autofagia suprime o crescimento do cisto [75]. miR-25-3p é expresso de forma aberrante em cânceres, que regula a proliferação de células cancerígenas e a autofagia [39]. miR-25-3p também é regulado positivamente nos rins císticos de camundongos Pkd1flflox/-:Ksp-Cre. A inibição de miR-25-3p neste modelo de camundongo Pkd1 aumentou a autofagia, mas diminuiu a proliferação de células renais [39]. miR-25-3p suprimiu a autofagia de células PKD por meio do direcionamento de ATG14, um elemento-chave no controle de uma fosforilação dependente de autofagia de beclin-1 [39]. Esses resultados sugeriram que, além da apoptose, a indução de outra morte celular regulada, a autofagia, via miRNA, também pode retardar o crescimento do cisto na ADPKD.

4.1.6. miR-214 

A inflamação intersticial e a fibrose causada pelo acúmulo de células inflamatórias são uma das principais características patológicas da PKD [76]. miR-214 é derivado de um lncRNA, dinamina 3 fita oposta (DNM3OS). miR-214 foi relatado para desempenhar um papel crítico na remodelação do microambiente do tumor, regulando as vias de sinalização inflamatórias [77]. Ambos miR-214 e DNM3OS são regulados positivamente em rins císticos de modelos de camundongos Pkd1 e Pkd2 e ADPKD humano, especificamente em células intersticiais no microambiente do cisto [40]. No entanto, a exclusão de miR-214 no modelo de camundongo Pkd1 ou Pkd2 agrava o crescimento do cisto. O aumento da expressão de TLR4 pró-inflamatório e o acúmulo de macrófagos pericísticos são observados nos modelos de camundongos PKD com deleção de miR-214 [40]. TLR4/IFN- /STAT1 ativa transcricionalmente a expressão de DNM3OS, o gene hospedeiro miR-214. Por outro lado, o miR-214 atinge diretamente o TLR4 e reprime sua impressão para formar um ciclo de feedback negativo [40]. Este estudo sugeriu que a regulação positiva de miR-214 no microambiente do cisto tem um efeito protetor compensatório na inibição do crescimento do cisto e da inflamação intersticial.

4.1.7. miR-192, miR-194 e miR-30

A transição epitelial-mesenquimal (EMT) é um processo pelo qual as células epiteliais se transformam em células mesenquimais, o que contribui para a fibrose renal na doença renal crônica [78]. Foi relatado que a EMT está associada à expansão do cisto na PKD [79]. Por análises de todo o genoma da expressão de miRNA e status de metilação do DNA no estágio final de ADPKD, miR-192 e miR-194 foram regulados negativamente devido à hipermetilação [41]. Descobriu-se que miR-192 e miR-194 regulados negativamente contribuem para EMT por meio da desrepressão direta de ZEB2 e CDH2 em ADPKD [41]. O tratamento com precursores de miR-192 e miR-194 retardou o crescimento do cisto em Pkd1fox/flflox: camundongos Aqp2-Cre [41]. Além disso, Magayr et al. identificou duas famílias de miRNA candidatas enriquecidas com rim (miR-192/miR-194 e miR-30) traçando o perfil de miRNA de exossoma urinário humano por sequenciamento global de pequenos RNAs dos estágios iniciais e finais da ADPKD [ 42]. Cinco miRNAs dessas duas famílias, incluindo miR-192-5p, miR-194-5p, miR-30a-5p, miR-30d-5 p e miR-30e-5p, são validados para serem regulados negativamente em exossomos de urina de pacientes com DRPAD e rins císticos de camundongos mutantes Pkd1 e pacientes com DRPK [42]. Prevê-se que os fatores de crescimento/receptores de tirosina quinase (RTKs), Notch, Wnt/-catenina e as vias de sinalização de TGF sejam afetados por esses miRNAs regulados negativamente. PIK3R1 e ANO1 são identificados como novos alvos de miR-194-5p, que são aumentados em ADPKD e promovem o crescimento do cisto. Além disso, este subconjunto de miRNAs exossomais urinários pode servir como novos biomarcadores para a progressão da doença, pois todos os cinco miRNAs mostraram correlações significativas com eGFR basal e comprimento médio do rim determinado por ultrassom [42].

4.1.8. miR-193b-3p

Ao comparar o perfil de miRNA em células humanas normais e ADPKD, quinze miRNAs foram diferencialmente expressos mais do que o dobro em células ADPKD [43]. Entre eles, o miR- 193b-3p, um supressor de tumor, é regulado negativamente em células ADPKD humanas, o que resulta no aumento da expressão de seu alvo, o receptor da família EGF/ErbB ErbB4 [43,80 ]. A ativação induzida por ligante de ErbB4 promove a expansão do cisto, conduzindo a proliferação de células císticas em ADPKD [43].

4.1.9. miR-501-5p

Os papéis das vias de sinalização p53 e mTOR na PKD têm sido amplamente estudados [7,81,82]. miR-501-5p é regulado positivamente em células e tecidos ADPKD, que regula o crescimento do cisto pelas vias de sinalização p53 e mTOR [44]. miR-501-5p reprime a expressão de PTEN e TSC1, levando à ativação de mTOR quinase [44]. A sinalização mTOR ativada promove a ubiquitinação de p53 medicada por MDM2 [44]. Assim, a inibição de miR-501-5p diminui a proliferação celular e induz apoptose por inativação de mTOR e restauração da função de p53 em células ADPKD.

4.1.10. miR-182-5p, miR-20b-5p e miR-106a-5p

miR-182-5p foram identificados como um dos 13 miRNAs expressos diferencialmente nos rins de Pkd1flflox/flflox: camundongo HoxB7-Cre que possui uma deleção condicional de Pkd1 nos ductos coletores [45]. O miR-182-5p regulado positivamente regula o rearranjo do citoesqueleto de actina reprimindo seus genes-alvo, Wasf2, Dock1 e Itga4, sugerindo que os defeitos mediados por miR-182-5p do citoesqueleto de actina promovem a progressão do cisto [45]. Nosso estudo recente descobriu que p68, uma helicase de RNA, promoveu a expressão e maturação de miR-17, miR-200c e miR-182-5p e inibiu ainda mais a expressão de Pkd1 [83 ]. Também foi relatado que miR-20b-5p e miR-106a-5p são regulados negativamente nos rins por Pkd2flflox/flflox: camundongos HoxB7-Cre que possuem deleção condicional de Pkd2 no ducto coletor [46]. A diminuição de miR-20b-5p e miR-106a-5p leva à regulação positiva de seu alvo, o fator semelhante a Kruppel (Klf12), que promove o crescimento do cisto aumentando a proliferação celular [46].

4.1.11. LnRNAs em ADPKD

Os lncRNAs desregulados em camundongos Pkd1flflox/flflox: Ksp-Cre e camundongos Pkd2flflox/flflox: Pkhd1-Cre são identificados por deep RNA-seq, no qual 139 lncRNAs são desregulados em rins knockout condicional Pkd1 e 106 lncRNAs são desregulados em Rins nocaute condicionais Pkd2 [84]. A expressão de 50 lncRNAs únicos muda mais de duas vezes nos modelos de camundongos Pkd1 e Pkd2. Entre os lncRNAs mais desregulados, Hoxb3os é evolutivamente conservado e altamente expresso nos tecidos renais, que é infrarregulado nos rins de camundongos knockout condicional Pkd1 e Pkd2. A expressão do ortólogo humano HOXB3-AS1 está diminuída nos rins de pacientes com DRPAD. O nocaute de Hoxb3os em células mIMCD3 por CRISPR/Cas9 ativa a fosforilação de mTOR e seus alvos a jusante, incluindo p70 S6 quinase, proteína ribossômica S6 e o ​​repressor de tradução 4E-BP1. As células mIMCD3 com deleção Hoxb3os aumentaram a respiração mitocondrial, o que é consistente com a ativação da via de sinalização mTOR [84]. Esses achados sugerem que a regulação negativa de Hoxb3os pode ocorrer através da ativação de mTOR e do metabolismo mitocondrial para promover o crescimento de cistos em ADPKD.

4.2. miRNAs na Doença Renal Policística Autossômica Recessiva (ARPKD)

ARPKD é causada por mutações do gene PKHD1 e é caracterizada por rins aumentados e fibrose hepática congênita [85]. Foi relatado que os miRNAs também contribuem para a patogênese da ARPKD. Primeiro, a expressão de PKHD1 é regulada negativamente pós-transcricionalmente por miR-365-1 [86]. Em segundo lugar, a regulação negativa do canal de sódio epitelial (ENaC) mediada por miR-9a-5p, que foi regulada positivamente nas células do ducto coletor, contribuiu para retardar o crescimento do cisto no rato PCK alimentado com dieta deficiente em sal , um modelo ARPKD [47].

O papel do miRNA nas doenças hepáticas policísticas (PLDs) também foi investigado no rato PCK. Os níveis de expressão de miR-15a são regulados negativamente na linha celular de colangiócitos PCK-CCL e tecidos hepáticos císticos de ratos PCK e em pacientes com PLD [48]. A regulação negativa de miR-15a acelerou a proliferação celular de colangiócitos e promoveu o crescimento de cistos hepáticos por meio da regulação positiva de seu alvo, o ciclo de divisão celular regulador do ciclo celular 25A (Cdc25a) [48].

5. miRNAs em HNF1 -Doença Renal Associada

HNF1 é um fator de transcrição de ligação ao DNA que regula a expressão de genes envolvidos no transporte de membrana, diferenciação celular e metabolismo em células epiteliais tubulares renais [87]. Mutações em HNF1B em humanos levam ao diabetes de início na maturidade dos jovens, tipo 5 (MODY5), doença renal cística, rins displásicos multicísticos, doença renal cística glomérulo, doença renal túbulo-intersticial autossômica dominante e anomalias congênitas do rim e do trato urinário. CAKUT) [56]. O HNF1 é expresso nos néfrons e no broto ureteral ramificado durante o desenvolvimento renal. O HNF1 é expresso persistentemente nas células epiteliais tubulares renais, mas não nos glomérulos ou interstício do rim maduro. Como um regulador transcricional essencial, o HNF1 é necessário para várias etapas do desenvolvimento renal, incluindo ramificação do broto uretérico, iniciação da nefrogênese e segmentação do néfron [87]. O nocaute condicional de Hnf1b em rins de camundongos resulta no desenvolvimento de cistos renais e insuficiência renal. O HNF1 regula a transcrição de vários genes da doença cística, incluindo PKD2, PKHD1, UMOD e GLIS2 [87]. A UMOD está associada à doença renal cística medular e a GLIS2 está associada à nefronoftise. Por um papel direto na transcrição de PKD2 e PKHD1, o HNF1 foi reconhecido como um modificador em PKD, embora mutações em HNF1B não causem doença renal policística típica [56]. Mutações de HNF1B também causam distúrbios eletrolíticos, incluindo hipomagnesemia e hipocalemia. HNF1 regula o transporte de ferro no rim afetando a expressão de transportadores de soluto ao longo do néfron. HNF1 também regula transcricionalmente a expressão de FXYD2 que codifica a subunidade de Na mais -K mais -ATPase. Mutações de FXYD2 levam a hipomagnesemia. Foi proposto que a diminuição da concentração intracelular de magnésio causa perda urinária de potássio através da liberação da inibição do canal medular externo renal K+ (ROMK) [88]. Além disso, o HNF1 pode regular diretamente a transcrição de UMOD, SCL12A1 e KCNJ10, que codificam uromodulina, Na plus -K plus -Cl- transportador (NKCC2) e K plus channel Kir5.1, respectivamente, e estão envolvidos na manipulação renal de potássio [87].

Os miRNAs que são diretamente regulados por HNF1 em células epiteliais renais foram identificados por ChIP-seq com análise de microarray [89]. A família miR-200, incluindo miR- 200b/200a/429, é um alvo transcricional do HNF1 nas células epiteliais renais. O nocaute de HNF1 diminuiu a expressão de miR-200 e aumentou a expressão de miR-200 alvos, incluindo Zeb2 e Pkd1 em rins de camundongos nocauteados para HNF1, confirmando que HNF-1 regula EMT e doença renal cística via repressão da expressão de miR-200 (Figura 3). Além disso, mutações de HNF-1 diminuíram os níveis séricos de quatro miRNAs, incluindo miR-24, miR-27b, miR-223 e miR-199a , em pacientes MODY5 em comparação com todos os outros pacientes com diabetes e indivíduos saudáveis ​​na coorte polonesa [90]. O HNF-1 , por outro lado, pode ser regulado pós-transcricionalmente por miRNAs em células renais e hepáticas (Figura 3). Verificou-se que HNF-1 é regulado negativamente por miR-92 em células epiteliais renais císticas [33]. O HNF-1 é reprimido pelo miR-194 por meio da ligação em um sítio de ligação do miR-194 conservado localizado no 30 -UTR do HNF-1 , levando à diminuição da proliferação celular e promoção da apoptose celular e migração de células do mesênquima metanéfrico (MM) de camundongo [91]. O 30 -UTR de HNF-1 também possui um sítio de ligação miR-802 conservado. A expressão de miR-802 é aumentada no fígado de modelos de camundongos obesos e indivíduos humanos com obesidade, o que pode reduzir a expressão de HNF-1 no fígado, resultando em intolerância à glicose, sinalização de insulina prejudicada e aumento da gliconeogênese hepática [92].

6. miRNAs na Síndrome de Alport

A expressão miR-21 é maior no tubulointerstício dos rins de um camundongo selvagem [95]. No entanto, o nível de miR-21 nos glomérulos é regulado positivamente nos rins de camundongos Col4 3 −/−, um modelo murino da síndrome de Alport [95]. A expressão de miR-21 nos rins de pacientes com síndrome de Alport é significativamente aumentada em comparação com o controle renal humano normal [96]. Especificamente, o miR-21 é altamente expresso nas células epiteliais tubulares danificadas e nos glomérulos. Os níveis elevados de miR-21 correlacionam-se com a gravidade da doença medida por proteinúria, função renal e escores de histopatologia renal [96].

O papel funcional do miR-21 na fibrose renal foi extensivamente investigado em várias nefropatias [65]. O miR-21 contribui para a fibrogênese renal ao silenciar as vias metabólicas, especificamente mediadas por seus alvos, PPAR e o inibidor mitocondrial da geração de espécies reativas de oxigênio Mpv17l no modelo de obstrução ureteral unilateral [97]. Os oligonucleótidos anti-miR-21 são moléculas de ARN de cadeia simples quimicamente modificadas com complementaridade de sequência completa para miR-21. O tratamento com oligonucleotídeos anti-miR-21 reduziu a glomeruloesclerose, fibrose intersticial, lesão tubular e inflamação e, portanto, melhorou a sobrevida de camundongos Col4 3 −/− [95]. Direcionamento do receptor PPAR /retinóide X ativado por miR-21 (PPAR /RXR) e suas vias de sinalização a jusante em podócitos, células tubulares e intersticiais (Figura 4) [95]. O tratamento com oligonucleotídeos anti-miR-21 também melhorou a função mitocondrial, reduzindo a produção de ROS mitocondrial [95]. Com base no efeito protetor contra fibrose renal e inflamação de oligonucleotídeos anti-miR-21 em modelo de camundongo Col4 3 −/−, um ensaio clínico de Fase 2, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo (ClinicalTrials .gov identificador NCT02855268) para avaliar a segurança, eficácia, farmacodinâmica e farmacocinética de um agente anti-miR-21 RG-012 em pacientes com síndrome de Alport está em andamento [98].

Além disso, com análise de RNA-seq para perfilar a expressão de miRNAs nas células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) geradas a partir de células tubulares renais de pacientes com síndrome de Alport e controle normal [99], 155 miRNAs diferencialmente expressos foram identificados. Entre esses miRNAs, has-mir-4651, has-mir-4461 e has-miR-4775 estão confirmados como regulados positivamente nas iPSCs de pacientes com síndrome de Alport [99], sugerindo uma papel desses miRNAs na síndrome de Alport.

7. miRNAs em Anormalidades Congênitas do Rim e do Trato Urinário (CAKUT)

CAKUT tem um amplo espectro fenotípico de defeitos de desenvolvimento [100]. Os fenótipos de CAKUT consistem em agenesia renal e displasia do quadril, doença renal cística, rim displásico, hidronefrose, obstrução da junção ureteropélvica, malformações do ureter e refluxo vesicoureteral. CAKUT é responsável por aproximadamente 50% da doença renal pediátrica terminal [100]. Menos de 18% dos casos de CAKUT são causados ​​por mutações monogênicas estabelecidas [101]. Mutações monogênicas de aproximadamente 40 genes diferentes (25 dominantes e 15 recessivos) foram identificadas como causas de CAKUT [101]. A associação de miRNAs com os genes causadores de CAKUT não é o foco desta revisão, mas foi amplamente revisada por Marrone et al. [102]. Muitos dos genes causadores de CAKUT codificam fatores de transcrição que desempenham papéis cruciais na nefrogênese, como HNF1B, PAX2 e FOXC1. Os microRNAs são reguladores essenciais da expressão gênica por meio da ligação direta com mRNA 30 -UTR de genes alvos, como o de miR-92 e miR-194 em HNF1B, sugerindo um papel potencial dos microRNAs no CAKUT .

A deleção genética do Dicer, processador de microRNA, no desenvolvimento de túbulos renais e brotos ureterais leva à insuficiência renal e à morte do animal com 4 a 6 semanas de idade [103]. Os fenótipos de camundongos Dicer knockout incluem rins pequenos devido à diminuição do número de néfrons e hidronefrose devido à obstrução da junção ureteropélvica. A hipoplasia renal é causada por uma redução na ramificação tubular, e as anomalias dos ureteres nos rins resultam de um defeito na diferenciação das células musculares lisas ureterais em camundongos Dicer knockout [103]. Além disso, o nocaute condicional de outra enzima essencial de processamento de miRNA (Dgcr8) nos néfrons distais e brotos uretéricos leva a hidronefrose grave, cisto renal, insuficiência renal progressiva e morte prematura, que se assemelha ao fenótipo de camundongos Dicer knockout [104]. Os resultados sugeriram um papel essencial da regulação gênica dependente de microRNA no desenvolvimento renal. Assim, a desregulação ou mutações de miRNAs podem ser a causa do CAKUT. Além disso, sete miRNAs são identificados como associados ao CAKUT pela integração da expressão gênica de microarray e previsões de alvos de miRNA das amostras de ureter de pacientes pediátricos com CAKUT e indivíduos de controle [105]. O nível de expressão de hsa-miR-144 sofreu um aumento de até 57-vezes no tecido ureteral de pacientes com CAKUT. O papel funcional do hsa-miR-144 no CAKUT precisa ser mais investigado. Além disso, ao sequenciar 96 regiões haste-alça de 73 genes de miRNA de desenvolvimento renal em indivíduos com CAKUT não sindrômico, dois miRNAs (MIR19B1 e MIR99A) foram identificados com as variantes potencialmente patogênicas em dois de 1213 indivíduos não relacionados [106].

8. RNA não codificante na doença de VHL

A doença de VHL é uma síndrome hereditária autossômica dominante, caracterizada pelo desenvolvimento de tumores benignos e malignos em vários sistemas de órgãos [107]. A doença de VHL é causada por mutações germinativas do gene VHL, um gene supressor de tumor. Os tumores na doença de VHL incluem hemangioblastomas da retina, feocromocitomas, cistos renais e carcinoma de células renais de células claras (ccRCC). A perda funcional do gene VHL, como mutação somática do VHL e hipermetilação do promotor, foi relatada na maioria dos ccRCC esporádicos [108]. A VHL associa-se a uma série de proteínas para formar o complexo enzimático E3 ligase que ubiquitina o fator alfa induzível por hipóxia (HIF ) para degradação proteassômica. Com a ausência de VHL, o HIF se acumula na célula e dimeriza com o HIF para formar o complexo HIF/, que ativa transcricionalmente uma série de genes responsivos à hipóxia, incluindo fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) , e outros [108]. As vias de sinalização a jusante ativadas por genes responsivos à hipóxia desempenham papéis críticos na tumorigênese do ccRCC.

Numerosos estudos se concentraram nos perfis de expressão de microRNA em ccRCC esporádicos e identificaram múltiplos miRNAs oncogênicos e oncossupressores e lncRNAs que regulam as principais vias de sinalização do ccRCC [109-111]. No entanto, poucos relatos até agora estudaram o papel dos miRNAs no ccRCC hereditário associado ao VHL. Ao analisar os perfis de miRNA e mRNA de ccRCC hereditário associado ao VHL, ccRCC esporádico e tecido renal normal [112], um total de 103 miRNAs foi expresso diferencialmente em amostras de ccRCC em comparação com tecidos renais normais. Dois terços dos miRNAs, incluindo 12 miRNAs regulados positivamente e 56 regulados negativamente, são comumente identificados em grupos de ccRCC hereditários e esporádicos. 18 miRNAs são expressos diferencialmente em ccRCC associados a VHL em comparação com aqueles em ccRCC esporádicos. A expressão de miR-210 e miR-155 é regulada positivamente em ccRCC associado à VHL e esporádico. MiR-210 foi relatado para regular a resposta hipóxica celular, ciclo celular, metabolismo oxidativo mitocondrial e angiogênese em uma variedade de cânceres [113]. miR-155 foi relatado para promover o crescimento do tumor, reduzindo a atividade de VHL mRNA e HIF1 durante hipóxia prolongada [114,115]. miR-30c-3p e miR-30a-3p são regulados negativamente em ccRCC esporádicos e associados a VHL, que inibem a proliferação celular e a angiogênese ao direcionar diretamente o HIF2 no ccRCC [116].

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