Novos insights e potencial direcionamento terapêutico de receptores canabinoides CB2 em distúrbios do SNC Parte 2

4.1.2. Depressão e CB2R-ECS

Como a neuroinflamação está cada vez mais ligada a uma série de distúrbios do SNC, e as células da micróglia, as células imunológicas intrínsecas do cérebro, são os principais contribuintes para as respostas neuroinflamatórias, levantamos a hipótese de que os CB2Rs expressos na micróglia e nos neurônios dopaminérgicos modulam as respostas comportamentais em camundongos knockout condicional de CB2R (cKO). .

A neuroinflamação é uma resposta inflamatória que afeta nosso sistema nervoso e destrói e danifica as células nervosas. Esta resposta inflamatória pode ter vários efeitos negativos no nosso cérebro, entre os quais a perda de memória.

Quando nosso sistema nervoso é danificado ou afetado por inflamação, nossa memória pode ser gravemente afetada. Às vezes, podemos esquecer nossos nomes ou nossas coisas favoritas, e nosso pensamento pode ser afetado, dificultando a realização das atividades diárias. Estas questões podem causar frustração e preocupação, mas não devemos perder a esperança. Algumas abordagens tiveram grande sucesso em nos ajudar a melhorar nossa memória e prevenir a neuroinflamação.

O primeiro passo é promover a saúde do nosso sistema nervoso, mantendo o nosso corpo saudável. Isso inclui manter seu corpo saudável fazendo exercícios, seguindo uma dieta saudável e mantendo um padrão normal de sono. Estas medidas ajudarão a aumentar o fornecimento de oxigénio e nutrientes, que são importantes para manter as células nervosas a funcionar e a reparar adequadamente.

O segundo passo é melhorar a nossa função cerebral através da aprendizagem contínua e da participação em atividades desafiadoras. A estimulação do cérebro por estas atividades tornará mais fácil lembrar e aprender novas informações e também pode ajudar a prevenir a neuroinflamação.

Finalmente, o pensamento positivo e uma atitude otimista também são muito importantes para manter o nosso corpo e cérebro saudáveis. A pesquisa mostra que o pensamento positivo e as emoções positivas ajudam a reduzir o estresse e a ansiedade, o que é particularmente importante para mitigar os efeitos da neuroinflamação.

Em resumo, embora a neuroinflamação possa afetar a nossa memória, podemos prevenir e mitigar os seus efeitos mantendo-nos saudáveis, participando em atividades desafiantes e pensando positivamente. Por favor, não perca a esperança e acredite que você pode melhorar sua vida e função cerebral. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Os dados dos estudos revelaram que os CB2Rs na micróglia e nos neurônios dopaminérgicos estão implicados nos efeitos moduladores neuroimunes dos CB2Rs em modelos de ratos com distúrbios do SNC. Ao modelar a depressão em modelos de camundongos, é importante observar que existem diferentes tipos de depressão com comorbidades com transtornos mentais e neurológicos.

Existem limitações e, para ser útil, um modelo animal não precisa ser uma replicação perfeita do transtorno em termos de validade preditiva, de face e de construção. Por exemplo, a depressão maior é caracterizada por humor deprimido e anedonia – falta de prazer – incluindo outros sintomas como redução do apetite e da libido e distúrbios do sono.

Embora a anedonia possa ser modelada em estudos com roedores, é difícil caracterizar o humor deprimido. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos mostraram que o SEC é responsável por modular a depressão, com relatos de que existe uma correlação negativa entre a sinalização do SEC e a depressão [76].

A retirada do rimonabanto, um antagonista do CB1R, utilizado para o tratamento da obesidade devido ao risco de suicídio e depressão, tem recebido interesse crescente no que diz respeito ao papel do CB1R em afetar o humor e o comportamento afetivo. Alguns estudos investigaram o papel dos CB1Rs na depressão com componentes mais básicos e clínicos, e fatores como o estresse, a interação com o sistema endócrino e o uso de cannabis e a depressão, com resultados reveladores. Por outro lado, o envolvimento dos distúrbios afetivos do CB2Rin não recebeu muita atenção [49].

Estudos anteriores indicam que a superexpressão do CB2R provocou uma resposta semelhante à depressão. Camundongos CB2xP (superexpressando CB2R) reduziram o tempo de imobilidade em modelos agudos de depressão (suspensão da cauda e testes de identificação de novidades e alimentação) [72]. O mutante (camundongos Cnr2 -/-) desenvolveu um comportamento semelhante ao adepressivo no teste de suspensão da cauda (56).

Em consonância com isso, os resultados encontrados com camundongos knockout condicional CB2R específicos do tipo de célula de neurônio dopaminérgico (DAT-Cnr2) demonstraram um comportamento semelhante ao depressivo indicado por um tempo de imobilidade aumentado na suspensão da cauda e testes de natação forçada [12]. No entanto, um estudo farmacológico utilizando GW405833, um agonista CB2R, demonstrou que a administração aguda do agonista não alterou o tempo de imobilidade no teste de natação forçada [77].

É importante salientar a validade e as respostas mistas e conflitantes na utilização de alguns desses modelos animais de depressão, que têm sido questionados na comunidade científica. No entanto, o CMS é um modelo animal de depressão comumente usado, com efeitos comportamentais e fisiológicos semelhantes observados em ambientes clínicos em pacientes com transtornos depressivos [78–80].

O envolvimento do CB2R na depressão foi demonstrado em um estudo utilizando camundongos submetidos ao CMS. Os resultados mostraram que os níveis de proteína CB2R medidos por imunotransferência em um extrato de cérebro inteiro foram aumentados em camundongos submetidos a CMS por 4 semanas [17,45]. No entanto, outro estudo mostrou uma redução no nível de mRNA do CB2R no hipocampo de camundongos submetidos ao CMS por 7 a 8 semanas, em comparação com controles não estressados ​​[72].

A contradição pode ser devida a diferenças no tempo de exposição ao CMS e a variações nas regiões cerebrais utilizadas para medir o nível de mRNA do CB2R. O protocolo CMS é caracterizado por uma ingestão reduzida de sacarose, usada como medida de resposta semelhante à anedonia, uma marca registrada da depressão. Estudos utilizando camundongos transgênicos que superexpressam o CB2R mostraram que não há alteração no consumo de sacarose e no tempo de imobilidade em camundongos submetidos a um teste de suspensão da cauda, ​​respectivamente [72].

No entanto, em outro estudo feito para avaliar o efeito do consumo de sacarose do ligante CB2R e a injeção diária de JWH-015, um agonista CB2R, ou AM630, um antagonista de CB2R, não alterou as reduções induzidas por CMS no consumo de sacarose [16 ,17].

Tomados em conjunto, os resultados dos estudos pré-clínicos indicam o possível papel comportamental e molecular desempenhado pelos CB2Rs no CMS. No entanto, ainda há literatura limitada sobre o papel dos CB2Rs na depressão em humanos. Em um estudo realizado em pacientes japoneses com depressão, os autores descobriram que há uma alta incidência do polimorfismo Q63R do gene CB2R [16].

Além disso, uma redução na expressão do gene CB2R foi documentada em regiões cerebrais envolvidas na regulação da emotividade, como a amígdala e o córtex pré-frontal, em um estudo post-mortem realizado em pacientes suicidas [81] e em pacientes com depressão grave [82], indicando o papel que os CB2Rs poderia atuar na depressão e no potencial desses receptores como um novo alvo para o tratamento de transtornos depressivos, mas essa hipótese requer modelagem adicional e investigações clínicas.

4.1.3. Esquizofrenia e CB2R-ECS

A esquizofrenia é um tipo de transtorno psicótico caracterizado por distúrbios do pensamento, alucinações e delírios associados a fatores de risco genéticos e epigenéticos. Distúrbios na regulação do SEC com níveis alterados de eCBs foram associados ao desenvolvimento de esquizofrenia. Na verdade, as densidades dos receptores eCB e os níveis de eCBs foram sugeridos como possíveis biomarcadores em distúrbios neuropsiquiátricos [75].

Assim, a hipótese sobre o papel da automedicação com canabinóides, da exposição precoce à cannabis e do aparecimento de psicose em adolescentes vulneráveis ​​alimentou um interesse de investigação nas alterações no SEC em perturbações neuropsiquiátricas. Recentemente, há também um interesse crescente no uso de ECBs fitoterápicos e sintéticos para o tratamento sintomático da esquizofrenia [83].

Estudos utilizando modelos animais de esquizofrenia indicaram o envolvimento do CB2R na esquizofrenia. A privação materna precoce em roedores é um modelo para o estresse do neurodesenvolvimento, e alguns relatórios indicam que a privação materna afeta o SEC e que essas alterações podem ser responsáveis ​​pelo fenótipo semelhante à esquizofrenia proposto [84,85].

Um estudo para avaliar a expressão de CB1R e CB2R no hipocampo mostrou que a privação materna induziu um aumento significativo na imunorreatividade do CB2R nas áreas do hipocampo, indicando o possível envolvimento dos CB2Rs em doenças mentais do neurodesenvolvimento, como a esquizofrenia [86]. O teste de inibição pré-pulso (PPI) é um dos testes utilizados para avaliar os déficits de atenção associados à esquizofrenia [13].

A metanfetamina e o MK-801, um antagonista não competitivo do receptor glutamatérgico N-metil-Daspartato (NMDA), são dois modelos animais de esquizofrenia amplamente utilizados que imitam os efeitos observados em indivíduos esquizofrênicos [87]. Estudos mostraram que o AM630, um antagonista do CB2R, não afetou o IBP por si só, mas aumentou a diminuição do IBP induzida pelo MK-801- e pela metanfetamina e o aumento da atividade locomotora [88].

Outro estudo descobriu que a administração de JWH015 em doses de 1, 3 e 10 mg/kg aumentou o comprometimento do IBP causado pelo MK-801 [89]. O papel do CB2R na esquizofrenia foi investigado em camundongos geneticamente modificados. Foi relatado que camundongos Cnr2 -/- eram mais suscetíveis à hiperlocomoção causada pela exposição aguda à cocaína, bem como IBP e alterações cognitivas. Além disso, nesses camundongos Cnr2-/- mutantes, o tratamento com o antipsicótico risperidona normalizou as leituras do IBP [56,90]. Curiosamente, outro estudo mostrou que o CB2R é necessário para os efeitos antipsicóticos dos agonistas do receptor muscarínico 4 (M4) da acetilcolina, como o UV0467154 (91).

Este estudo descobriu que a estimulação dos receptores M4 aumentou a liberação de eCBs enquanto inibia a liberação de dopamina, o que implica que os agonistas M4 têm um papel na eficácia antipsicótica. Como resultado, a inibição dos CB2Rs com o antagonista AM630 preveniria os efeitos antipsicóticos dos agonistas M4. Estudos pré-clínicos também mostraram que o canabidiol (CBD), outro fitocanabinóide importante, que é desprovido de efeitos intoxicantes, tem propriedades antipsicóticas [92–95] mediadas pela ativação de CB2Rs [96–98]. Deve-se salientar que o CBD é um constituinte não intoxicante e não psicoativo da planta de cannabis.

De acordo com os resultados, os CB2Rs desempenham um papel significativo na potenciação dos efeitos dos medicamentos antipsicóticos. Estudos clínicos também demonstraram que o CB2R está envolvido na esquizofrenia. Foi demonstrado que a expressão do gene CNR2 está significativamente reduzida nas células sanguíneas mononucleares periféricas de pacientes com esquizofrenia [99]. Em pacientes japoneses com esquizofrenia, os polimorfismos CNR2 rs12744386 e rs2501432 foram considerados significativos (Ishiguro et al., 2010), enquanto os polimorfismos CNR2 rs2501432 e rs22229579 foram considerados significativos na população Hanethnic da China (100).

Estas descobertas implicam que o CB2R desempenha um papel crítico na modulação dos sintomas psicóticos. No entanto, são necessários mais ensaios clínicos controlados para determinar o papel dos CB2Rs no tratamento ou como estratégia adjuvante na esquizofrenia.

4.1.4. CB2R-ECS em vício

O impulso global e o uso de cannabis e canabinoides para recreação e medicina exigem um foco no complexo emergente eCBome no processamento de recompensas e na dependência de drogas em transtornos emergentes por uso de cannabis (CUDs).

Com o surgimento da-19pandemia de COVID e as consequências globais devastadoras, a dependência de drogas, especialmente a epidemia de teopioides, as overdoses e a morte, o aumento do consumo de álcool e a obesidade são grandes preocupações [66]. A descoberta deste SEC anteriormente desconhecido mas omnipresente, e o facto de os CBR estarem codificados no genoma humano nos cromossomas 1 e 6, levaram a uma mudança no panorama da investigação sobre canabinóides e forneceram provas científicas dos potenciais benefícios terapêuticos de direccionar o SEC.

Ainda existem lacunas em nosso entendimento, mas a descoberta da expressão de CB2Rs em regiões cerebrais envolvidas na dependência de drogas, como a área tegmental ventral (VTA), núcleo accumbens (NAc), amígdala e hipocampo, desvendou e incentivou a investigação do papel dos CB2Rs na dependência de drogas [101]. Portanto, o crescente interesse e atenção nos CB2Rs como alvo para o tratamento da dependência de drogas se deve em parte ao seu funcionamento neuroimune associado à via de recompensa.

Estudos farmacológicos e genéticos mostraram que os CB2Rs estão envolvidos nos efeitos de psicoestimulantes como cocaína, anfetaminas e metanfetaminas. O CB2R está envolvido na sensibilização motora à cocaína em estudos utilizando camundongos geneticamente modificados. Camundongos com superexpressão de CB2R no (CB2xP) mostraram efeitos hiperlocomotores reduzidos em resposta à administração aguda de cocaína e foram menos suscetíveis à sensibilização motora após administração repetida de cocaína (102).

Curiosamente, camundongos sem CB2R (Cnr2 -/-), que aumentaram a sensibilidade à hiperlocomoção induzida por cocaína, tiveram o efeito oposto [56]. Um estudo com o objetivo de avaliar os efeitos de psicoestimulantes no neurônio dopaminérgico CB2R nocaute condicional (DAT-Cnr2 cKO) camundongos na atividade locomotora mostraram que os camundongos tinham hiperatividade induzida por cocaína, anfetamina e metanfetamina, sem sensibilização induzida por psicoestimulantes quando comparados aos controles do tipo selvagem. Além disso, os autores relataram que cocaína, anfetaminas e metanfetaminas produziram uma forte preferência de lugar condicionado (CPP) em camundongos DAT-Cnr2 cKO e de tipo selvagem [55].

Em total contraste, estudos usando JWH133 revelaram uma administração sistêmica e local de JWH133 na hiperlocomoção de cocaína bloqueada por NAc em camundongos [41,103]. Em consonância com isso, um estudo revelou que o JWH133 inibiu a CPP induzida por cocaína e nicotina em camundongos selvagens [55]. No entanto, noutra investigação, descobriu-se que o AM630 não afeta os efeitos locomotores após uma administração aguda ou repetida de cocaína em ratos [103,104].

Essas inconsistências poderiam ser explicadas por diferenças nas espécies animais e nos métodos utilizados. Como a cocaína produziu aversão ao local em vez de preferência ao local em CB2xPanimals, e esses camundongos transgênicos mostraram comprometimento na aquisição da autoadministração de cocaína (102), os CB2Rs parecem estar implicados nas características reforçadoras da cocaína.

As evidências também mostraram que a administração intranasal ou intra-accumbens de JWH133 evitou a autoadministração intravenosa de cocaína [41]. O envolvimento dos CB2Rs em um modelo de comportamento aditivo foi demonstrado pelo estudo utilizando o agonista natural do CB2R -cariofileno (BCP). Os resultados mostraram que o BCP atenuou a autoadministração de metanfetamina em ratos, que foi parcialmente bloqueada pelo AM630 [105]. O estudo também revelou que a deleção de CB2Rs bloqueou uma redução induzida por baixas doses de BCP na autoadministração de metanfetamina.

Existem também investigações sobre o papel dos CB2Rs na modulação do consumo e recompensa do álcool. A injeção de BCP reduziu a CPP de etanol e a ingestão de etanol em camundongos, aumentou o consumo voluntário de etanol no paradigma de dois frascos e forneceu um incentivo para beber na autoadministração oral de etanol nos camundongos Cnr2-/- mutantes [106,107]. Além disso, uma injeção subcrônica de JWH015 aumentou a ingestão de álcool em camundongos que haviam sido previamente expostos ao estresse crônico, sem impacto em camundongos que não haviam sido expostos ao estresse crônico [64,108].

Um estudo recente também demonstrou que a exposição ao álcool durante a adolescência induziu aumentos na expressão dos CB2Rs na amígdala em ratos [109]. Uma incidência substancial do polimorfismo de nucleotídeo único R63Q no genelocus CNR2 foi observada em uma coorte de pacientes alcoólatras japoneses em investigações clínicas [64]. Esse polimorfismo de nucleotídeo único causa uma mutação missense no primeiro domínio intracelular, o que reduz a capacidade de resposta fisiológica aos ligantes CB2R [ 101].

Mais recentemente, Navarrete et al. compilou extensivamente uma avaliação significativa do envolvimento dos receptores canabinóides do tipo-2 no tratamento de transtornos por uso de substâncias (SUDs), incluindo álcool e psicoestimulantes (cocaína e nicotina), com ênfase nas diferenças entre espécies CB2R nos efeitos dos SUDs cobertos (198 ). Eles concluíram que, quando combinado com as opções existentes, o desenvolvimento de agentes farmacoterapêuticos direcionados aos CB2Rs pode oferecer novas abordagens [110].

IÉ digno de nota que investigações pré-clínicas mostram que os ligantes CB2R podem modular o sistema de recompensa e aumentar a compreensão da neuroinflamação em distúrbios do SNC. Todos os dados acima apoiam o papel dos CB2Rs na modulação dos efeitos viciantes do álcool e de diferentes psicoestimulantes, indicando que os CB2Rs podem ser alvo no tratamento da dependência de drogas.

Portanto, há agora um maior foco e interesse nos CB2Rs na dependência de drogas e álcool, com relatos crescentes indicando sua expressão funcional não apenas em circuitos de recompensa, mas também no crosstalk neuro-imune do CB2R e na sinalização em distúrbios neuropsiquiátricos.

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