Anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 em produtos comerciais de imunoglobulina proporcionam aos pacientes com agamaglobulinemia ligada ao X imunidade passiva limitada à variante Omicron
Nov 07, 2023
Abstrato
Indivíduos imunodeficientes geralmente dependem de terapia de reposição de imunoglobulina (Ig) derivada de doadores (IGRT) para prevenir infecções. A imunidade passiva obtida pelo IGRT é limitada e reflete o estado de imunidade da população de doadores de plasma no momento da doação. O objetivo do presente estudo foi descrever como o potencial de imunidade passiva ao SARS CoV-2 em produtos comerciais de Ig usados para IGRT evoluiu durante a pandemia. As amostras foram coletadas de todos os lotes consecutivos de Ig (n=60) de três produtores de Ig usados na Unidade de Imunodeficiência do Hospital Universitário Karolinska desde o início da pandemia de SARS-CoV-2 até janeiro de 2022. SARS-CoV -2 concentrações de anticorpos e capacidade neutralizante foram avaliadas em todas as amostras. A relevância in vivo foi avaliada por amostragem de pacientes com XLA (n=4), sem síntese endógena de imunoglobulina e em substituição contínua de Ig, para concentração plasmática de anticorpos SARS-CoV-2. As concentrações de anticorpos SARS-CoV-2 em produtos Ig comerciais aumentaram ao longo do tempo, mas permaneceram presentes de forma inconsistente. Além disso, lotes de Ig com alta capacidade de neutralização contra a cepa Wuhan de SARS-CoV-2 tiveram atividade 32- vezes menor contra a variante Omicron. Apesar do aumento das concentrações de anticorpos SARS-CoV-2 em produtos Ig comerciais, quatro pacientes com XLA em IGRT apresentaram concentrações plasmáticas relativamente baixas de anticorpos SARS-CoV-2 sem potencial para neutralizar a variante Omicron in vitro. De acordo com esta observação, três dos quatro pacientes com XLA tiveram COVID sintomático-19 durante a onda Omicron. Concluindo, 2 anos após o início da pandemia, as quantidades de anticorpos para SARS-CoV-2 variam consideravelmente entre lotes comerciais de Ig obtidos de três produtores comerciais. É importante ressaltar que em lotes com altas concentrações de anticorpos direcionados contra a cepa original do vírus, a imunidade passiva protetora à variante Omicron parece ser insuficiente.
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Palavras-chave
Imunodeficiência primária · Terapia de reposição de imunoglobulina · SARS-CoV-2 · Omicron · Imunidade passiva · Agamaglobulinemia ligada ao X
Introdução
Indivíduos com deficiências primárias de imunoglobulina (Ig) apresentam respostas de anticorpos reduzidas ou ausentes após infecção ou vacinação. Para muitos desses pacientes, a terapia de reposição de Ig de longo prazo (IGRT) é um tratamento que salva vidas e também previne danos pulmonares resultantes de infecções recorrentes do trato respiratório [1]. As preparações de Ig utilizadas para IGRT são feitas a partir de pools de plasma coletados de pelo menos 1.000 doadores saudáveis, e cada lote reflete, consequentemente, o estado imunológico desta população no momento da doação. O tempo desde a doação até à produção varia normalmente entre 6 e 9 meses, o que explica por que o conteúdo de anticorpos nos produtos IGRT utilizados clinicamente não reflecte totalmente o actual estado serológico da população para um agente patogénico emergente. Desde o início da pandemia do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV -2), o papel da Ig derivada do doador tem sido discutido, seja como imunomodulação ou como fonte de anticorpos neutralizantes de vírus com reação cruzada [2, 3]. No entanto, foi relatado que os anticorpos de reação cruzada em lotes de Ig pré-pandêmicos não são neutralizantes [4–6]. Devido à crescente soroprevalência do SARS-CoV-2 na população de doadores de plasma, o surgimento de anticorpos neutralizantes específicos do SARS-CoV-2 em produtos Ig foi antecipado. Recentemente, representantes da indústria de plasma relataram o aparecimento de anticorpos neutralizantes contra SARS-CoV-2 em lotes comerciais de Ig a partir de setembro de 2020 e com um rápido aumento na concentração a partir de então, especialmente após a vacinação contra SARS-CoV-2 tornou-se amplamente disponível [7–9]. Relatamos aqui a maior avaliação iniciada pela academia de anticorpos neutralizantes SARS-CoV-2 abrangendo todos os lotes consecutivos de IGRT (n=60) usados na Unidade de Imunodeficiência do Hospital Universitário Karolinska desde o início da pandemia. Pacientes cadastrados no ambulatório da Unidade de Imunodeficiência para IGRT recebem tratamento profilático na forma de infusões subcutâneas (SCIG) ou intravenosas (IVIG). Nossa hipótese é que os anticorpos contra SARS-CoV-2 em produtos SCIG ou IVIG aumentariam ao longo do tempo como consequência de doença natural ou vacinação entre os doadores. Para testar essa hipótese, coletamos alíquotas de todos os lotes de preparações de Ig usadas em nosso ambulatório e avaliamos o conteúdo de IgG de tipo selvagem/cepa de Wuhan (S1) e atividade neutralizante contra SARS-CoV viável-2. A presença de anticorpos neutralizantes em preparações comerciais poderia provisoriamente proporcionar algum grau de imunidade passiva em pacientes com deficiências de anticorpos, com implicações no manejo do paciente. A maioria dos pacientes com deficiência de anticorpos em nosso centro já foi vacinada contra SARS-CoV-2, com 2 ou 3 doses. A resposta sorológica foi fraca para pacientes com imunodeficiência comum variável (IDCV) e completamente ausente para aqueles com agamaglobulinemia ligada ao X (XLA) [10]. Assim, mesmo um efeito parcialmente protetor da IGRT pode trazer benefícios clínicos diretos para esses pacientes.
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Materiais e métodos
Sorologia SARS‑CoV‑2
A concentração de anticorpos anti-tipo selvagem spike 1 (S1) do SARS-CoV-2 foi avaliada principalmente usando o Sistema Phadia (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, EUA). Para uso diagnóstico em amostras de soro, um valor acima de 10 U/ml é considerado um resultado positivo e 7–10 U/ml é limítrofe, segundo o fabricante. Um subconjunto de amostras também foi analisado usando o kit de ensaio sorológico Bio-Plex SARS-CoV-2 (Bio-Rad, Hercules, CA, EUA). A produção de IVIG ou SCIG envolve um enriquecimento várias vezes do conteúdo de IgG em comparação com o plasma do doador e as concentrações dos produtos incluídos neste estudo variaram de 100 a 200 mg/ml. Para tornar os resultados comparáveis entre diferentes produtos, os dados foram ajustados para que correspondessem a uma concentração total de IgG de 100 mg/ml; por exemplo, as concentrações de anticorpos SARS CoV-2 de produtos com 200 mg/ml de IgG total foram divididas por 2. Os produtores de IVIG/SCIG representados foram CSL Behring (King of Prussia, PA, EUA), Octapharma (Lachen, Suíça) e Takeda (Tóquio, Japão).
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Ensaio de Neutralização SARS‑CoV‑2
O ensaio de microneutralização de vírus vivos baseado em efeitos citopáticos (CPE) com cepas SARS-CoV-2 de tipo selvagem e Omicron foi realizado conforme descrito anteriormente [11, 12], e as amostras foram diluídas em série duas vezes. Semelhante aos resultados sorológicos, um fator de conversão foi aplicado aos títulos de neutralização para tornar comparáveis os resultados de produtos com diferentes concentrações de IgG total (100–200 mg/ml).
Amostras de Plasma
O presente estudo utilizou amostras e dados de quatro indivíduos com XLA e quatro controles saudáveis que foram coletados para um ensaio clínico descrito anteriormente [10]. O uso dessas amostras e dados foi aprovado pela Autoridade Sueca de Revisão Ética (ID2021-00, 451). Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.
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Resultados
Sorologia SARS‑CoV‑2
Um total de 60 lotes de Ig foram coletados com datas de produção variando de maio de 2017 a agosto de 2021 e foram analisados quanto à concentração de anticorpos anti-SARS-CoV-2 S1 usando o Sistema Phadia. Dos 30 lotes produzidos em janeiro de 2020 ou antes, ou seja, antes do primeiro caso de COVID-19 identificado nos EUA, nenhum valor acima de 5,8 U/ml foi detectado (Fig. 1A). Dos 30 lotes produzidos após esta data, 13 apresentaram valores acima de 5,8 U/ml (teste exato de Fisher, p=<0.00001). Notably, although the frequency of seropositive batches increased over time, several batches produced during 2021 did not show the presence of specific antibodies to SARS-CoV-2. We reanalyzed a subset of samples (n=23) for wild-type anti-S1 antibody concentration using the Bio-Plex SARS CoV-2 serology assay and observed a good linear correlation in positive samples and coherence regarding classification as negative/positive when the threshold for positive in the BioPlex assay was set at 6 U/ml. As a quality control of general antibody integrity in these Ig batches, which in many cases were stored beyond the date of expiration, we also quantified anti-pneumococcal capsular polysaccharide IgG2 in a subset (n=37). No deterioration over time could be observed suggesting that the quality was maintained (data not shown).
Fig. 1 O surgimento de anticorpos neutralizantes contra variantes de tipo selvagem e Omicron do SARS-CoV-2 em produtos comerciais de imunoglobulina. Uma concentração de anticorpos da proteína spike anti-SARS-CoV-2 e capacidade neutralizante em lotes consecutivos de produtos comerciais de imunoglobulina usados na prática clínica na Unidade de Imunodeficiência do Hospital Universitário Karolinska em relação à data de produção. O tamanho dos pontos representa a diluição (título) mais alta na qual o lote individual é eficaz em um ensaio de microneutralização usando SARS-CoV vivo de tipo selvagem/cepa Wuhan-2. Os produtores são representados por cores diferentes. Nos lotes pré-pandémicos (à esquerda da linha vertical) não foi observada concentração de anticorpos acima de 5,8 U/ml, o que é representado por uma linha horizontal tracejada. As concentrações e títulos foram ajustados para compensar diferenças na concentração total de IgG (100–200 g/l) nos produtos incluídos. B Os dois lotes de imunoglobulinas com maior concentração de anticorpos e capacidade de neutralização contra o SARS-CoV de tipo selvagem-2 também foram testados quanto à capacidade de neutralização de reação cruzada contra a variante Omicron do SARS-CoV-2
Neutralização SARS‑CoV‑2 em tempo real
O ensaio sorológico Phadia SARS-CoV-2 e outros ensaios sorológicos comumente usados para SARS-CoV-2 detectam anticorpos que se ligam à subunidade S1 da proteína spike localizada na superfície do vírus. As quantidades de anticorpos identificadas neste tipo de ensaio refletem a exposição ao vírus e a vacinação não necessariamente reflete a capacidade desses anticorpos em prevenir a infecção. Testamos todos os lotes de Ig coletados em um ensaio de microneutralização ao vivo contra SARS-CoV infeccioso de tipo selvagem-2 e, como esperado, encontramos a maior capacidade neutralizante em lotes produzidos a partir de plasma coletado após o início da pandemia e observamos maior neutralização atividade em lotes com maiores concentrações de anticorpos (Fig. 1A). É digno de nota que, assim como as concentrações de anticorpos-2 SARS-CoV detectadas por ensaios sorológicos, uma proporção de lotes de Ig produzidos no final da pandemia não teve atividade neutralizante detectável. Os primeiros relatos da variante SARS-CoV-2 Omicron surgiram em novembro de 2021 e atualmente é a variante dominante [13]. A variante Omicron fortemente mutada foi designada como uma variante de preocupação (VOC) pela Organização Mundial de Saúde e os relatórios confirmam a perda prevista de imunidade eficaz devido a infecções ou vacinações anteriores [14–16]. Dos lotes de Ig coletados, os dois com maior capacidade de neutralizar a cepa Wuhan do vírus foram testados contra a variante Omicron no mesmo ensaio de neutralização e observamos uma potência 32- vezes menor contra Omicron em ambos os lotes (Fig. .1B). O plasma para estes lotes de Ig foi recolhido muito antes do surgimento da variante Omicron e, portanto, a neutralização reflete a reatividade cruzada do anticorpo. A detecção de anticorpos contra o nucleocapsídeo (N) do SARS-CoV-2 reflete a imunidade após a infecção, enquanto o anti-S1 reflete a imunidade após a infecção ou a vacinação. Ao analisar amostras positivas para ambas as especificidades dos anticorpos, pudemos confirmar um aumento proporcional nos anticorpos anti-S1 em lotes de Ig produzidos após o início da vacinação na população dos EUA (Fig. 2).
Fig. 2 O aumento da proporção de anticorpos anti-spike 1/anti-nucleocapsídeo ao longo do tempo em produtos comerciais de imunoglobulina se correlaciona com a vacinação contra SARS CoV-2 da população de doadores de plasma. É indicada a data de início da vacinação contra SARS CoV-2 nos EUA (linha preta vertical). Uma linha ajustada (pontilhada) representa uma estimativa aproximada da mudança na proporção de anticorpos anti-spike 1 (S1)/anti-nucleocapsídeo (N) após esta data
Anticorpos derivados de doadores em plasma de pacientes com XLA
Quatro pacientes com XLA sem produção de anticorpos endógenos foram monitorados prospectivamente como parte de um ensaio clínico em andamento (COVAXID) que estuda a resposta à vacina de mRNA BNT162b2 da Pfzer-BioN Tech contra SARS-CoV-2 em pacientes com imunodeficiências primárias (Tabela 1 ) [10]. Eles receberam a primeira dose da vacina entre 18 de fevereiro e 8 de março de 2021 e, devido ao defeito genético, não soroconverteram nos primeiros 35 dias (fig. 3). No entanto, 3 a 6 meses depois, todos os quatro tiveram respostas de anticorpos detectáveis, mas baixas. Esses pacientes estão em IGRT contínuo e interpretamos a soroconversão observada como um efeito de anticorpos SARS-CoV-2 recentemente surgidos nos lotes de Ig que eles receberam. Notavelmente, um desses pacientes (XLA1) teve COVID-19 antes da amostragem planejada aos 6 meses e foi tratado com o medicamento de anticorpo monoclonal SARS-CoV-2 Regeneron e, consequentemente, teve resultados sorológicos muito mais elevados em comparação com o outros. A maior concentração plasmática de anticorpos SARS-CoV-2 detectada nos outros três pacientes com XLA foi de 250 U/ml, que em nossa experiência pode ser titulada para aproximadamente 1:250 antes de perder a atividade neutralizante para a cepa Wuhan in vitro. No entanto, as concentrações de anticorpos neste nível são demasiado baixas para terem qualquer potencial para neutralizar a variante Omicron in vitro, se assumirmos que há a mesma perda (32- vezes) de eficiência em comparação com a estirpe de Wuhan que observámos para produtos comerciais de plasma derivados de doadores (Fig. 1B). Além disso, três deles tiveram recentemente COVID sintomático-19 durante a onda Omicron.
Tabela 1 Características clínicas do paciente XLA e dados relacionados ao SARS-CoV-2-
Discussão
Avaliamos as concentrações de anticorpos-2 SARS-CoV e a atividade neutralizante em todos os lotes consecutivos de Ig comercial usados em nossos pacientes na Unidade de Imunodeficiência do Hospital Universitário Karolinska até janeiro de 2022. O objetivo era avaliar a presença de anticorpos com o potencial para reduzir o impacto do SARS-CoV-2 em pacientes com deficiências primárias de IgG. Embora a importância dos anticorpos para a imunidade protetora contra patógenos em geral seja indiscutível, os fatores imunológicos que atenuam as consequências da COVID-19 em pacientes com deficiências de anticorpos não são bem compreendidos [17].
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Embora o distúrbio XLA impeça qualquer resposta de anticorpos após a vacinação, há uma justificativa sólida para vacinar esses pacientes, uma vez que se presume que a imunidade resultante das células T seja benéfica após a infecção. Na verdade, a imunidade das células T contra o SARS CoV-2 em pacientes com XLA demonstrou ser semelhante ou até melhor do que em controles saudáveis [18]. Deve-se notar, entretanto, que uma resposta de células T, sem anticorpos neutralizantes, pode ser insuficiente para eliminar completamente o vírus do hospedeiro [19]. A administração de anticorpos SARS-CoV-2 derivados de doadores a pacientes com imunodeficiências primárias ou secundárias pareceu eficaz em casos selecionados [20, 21], mas os efeitos dos anticorpos SARS-CoV-2 em produtos IGRT para pacientes com deficiência de anticorpos com ou sem imunidade específica de células T não são conhecidos. Concluímos que, após 2 anos de pandemia de SARS-CoV-2, os anticorpos neutralizantes não são detectados de forma consistente em produtos Ig disponíveis comercialmente. Além disso, lotes de Ig com altas concentrações de anticorpos anti-SARS-CoV-2 devido a infecções passadas e vacinação entre doadores de plasma não neutralizam eficientemente a variante Omicron, resultando em infecção sintomática em pacientes XLA soropositivos para os quais o IGRT tem sido a única fonte de quaisquer anticorpos circulantes. Estes resultados podem influenciar as avaliações de risco para pacientes em IGRT e também podem servir como modelo para futuras pandemias para prever o atraso até que a imunidade passiva das preparações padrão de Ig possa ser esperada. Curiosamente, os níveis de IgG anti-S1 em pacientes com XLA em IGRT contínua parecem estar aproximadamente no mesmo nível dos controles saudáveis após 2 doses de vacina. Isto claramente não é suficiente para neutralizar a variante Omicron, nem em indivíduos saudáveis nem nestes pacientes. No entanto, é provável que a continuação da vacinação na sociedade com doses adicionais aumente o conteúdo de anticorpos SARS-CoV-2 e neutralize a atividade do plasma do doador. Isto poderia subsequentemente melhorar a capacidade protetora dos produtos IGRT contra a variante Omicron, com potencial benefício para pacientes com deficiência de anticorpos.
Fig. 3 Concentrações de anticorpos SARS-CoV-2 após a primeira dose da vacina em pacientes com XLA em terapia de reposição contínua de imunoglobulina. Quatro controles saudáveis e quatro pacientes com XLA receberam a primeira e a segunda doses da vacina mRNA BNT162b2 contra SARS-CoV-2 nos dias 0 e 21, respectivamente. Todos receberam uma dose adicional antes do valor final traçado. Os níveis de anticorpos anti-spike foram determinados usando o sistema Phadia, exceto para XLA2 dia 327 e XLA4 dia 344 para os quais o sistema Thermo foi usado. COVID positivo por PCR-19 (C19) nos pacientes XLA é indicado usando a cor correspondente. XLA1 foi tratado com anticorpos monoclonais específicos para SARS-CoV-2- (Regeneron) antes da avaliação de anticorpos no dia 196. Controle saudável de HC, XLA agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X
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