Ação neuroprotetora e imunomoduladora do sistema endocanabinóide sob neuroinflamação

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Resumo: Os endocanabinóides (CBs) são mensageiros retrógrados à base de lipídios com meia-vida relativamente curta que são produzidos endogenamente e, ao se ligarem aos receptores canabinóides primários CB1/2, mediam múltiplos mecanismos de comunicação intercelular dentro do corpo. A sinalização endocanabinóide está implicada no desenvolvimento do cérebro, formação da memória, aprendizagem, humor, ansiedade, depressão, comportamento alimentar, analgesia e dependência de drogas. É agora reconhecido que o sistema endocanabinóide medeia não apenas as comunicações neuronais, mas também governa o crosstalk entre neurônios, glia e células imunes e, portanto, representa um jogador importante dentro da interface neuroimune. A geração de endocanabinóides primários é acompanhada pela produção de seus congêneres, as N-aciletanolaminas (NAEs), que juntamente com N-avlneurotransmissores, lipoaminoácidos e amidas de ácidos graxos primários compreendem sistemas expandidos de sinalização endocanabinóide/vanilóide final. A maioria desses compostos não se liga a CB,2, mas sinaliza através de várias outras vias envolvendo o receptor transiente potencial canal de cátions da subfamília V membro 1 (TRPV1), receptor ativado por proliferador de peroxissomo (PPAR) e receptores acoplados à proteína G não canabinóide (GPRs) para mediar atividades anti-inflamatórias, imunomoduladoras e neuroprotetoras. A geração in vivo dos compostos canabinóides é desencadeada por estímulos fisiológicos e patológicos e, especificamente no cérebro, medeia a regulação fina da força sináptica, neuroproteção e resolução deneuroinflamação. Aqui, revisamos o papel do sistema endocanabinóide em mecanismos neuroprotetores intrínsecos e seu potencial terapêutico para o tratamento deneuroinflamaçãoe sinaptopatia associada.

Palavras-chave: endocanabinóides; N-aciletanolaminas;neuroinflamação; excitotoxicidade mediada por glutamato; doenças neurodegenerativas; Plasticidade sináptica

Destaques

• A sinalização endocanabinóide retrógrada fornece um mecanismo pelo qual os neurônios podem

regulam rapidamente a força de suas entradas sinápticas.

• A estimulação de receptores de neurotransmissores pós-sinápticos e o influxo sustentado de Ca2 mais é um potente gatilho para a produção de endocanabinóides (eCBs) e seus congêneres.

• A neuroinflamação e as alterações na sinalização endocanabinóide estão implicadas em vários distúrbios neurológicos.

• O companheiro dependente de atividade de glutamato e eCBs das sinapses controla a atração microglial, secreção de fatores pró-inflamatórios e pró-sobrevivência e define a estabilidade da sinapse sob inflamação e excitotoxicidade.

•A inibição farmacológica da degradação de eCB exerce um efeito primário em locais lesados, onde esses mediadores são ativamente produzidos de novo.

• O sistema endocanabinóide medeia a comunicação dentro da sinapse tripartida durante o desenvolvimento e resolução deneuroinflamação. 

Introdução

Neuroinflamaçãoé amplamente considerada como inflamação do sistema nervoso central (SNC) que compreende o cérebro e a medula espinhal. O processo inflamatório é impulsionado pela liberação de mediadores pró-inflamatórios como citocinas, prostaglandinas e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio por células endoteliais e gliais ativadas com subsequente infiltração de células inflamatórias periféricas no SNC. Como consequência,neuroinflamaçãopode levar a edema, dano tecidual e perda de funções neuronais, além de acelerar e causar comprometimento cognitivo e doenças neurodegenerativas. Gatilhos comuns de doenças crônicasneuroinflamaçãoincluem metabólitos tóxicos, autoproteínas prejudiciais durante a autoimunidade, envelhecimento, infecções bacterianas e virais, bem como traumatismo cranioencefálico e lesão medular. O sistema endocanabinóide (ECS), composto pelos receptores canabinóides CB1 e CB2, seus principais ligantes endógenos 2-araquidonilglicerol (2-AG) e araquidonoiletanolamida (AEA ou anandamida), e suas enzimas sintetizadoras e degradantes, desempenha um papel crucial na resposta intrínseca àneuroinflamação, lesão cerebral e doenças neurodegenerativas [1-3].

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Este sistema agora está sendo expandido com ligantes que não mostram afinidade para CB1/2, mas exibem atividade canabimética e podem modular as ações de eCBs verdadeiros. N-aciletanolaminas geradas como congêneres de AEA juntamente com lipoaminoácidos e conjugados acil de neurotransmissores exercem suas atividades biológicas através de diferentes receptores, como receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR)- [4], subfamília de canal de cátions de potencial de receptor transitório V membro 1 (TRPV1) e receptores acoplados à proteína G não canabinóide (GPRs). Esses compostos, bem como os eCBs verdadeiros, seus alvos moleculares, interação geral e metabolismo compreendem o endocanabinoidoma, tendo um papel profundo na resposta homeostática a estímulos endógenos e exógenos nocivos. A existência de múltiplos alvos e rotas para síntese e degradação de ligantes dentro do endocanabinoidoma permite a varredura complexa de estados celulares e permite uma resposta rigidamente regulada a mudanças relevantes. De particular interesse é o envolvimento desse sistema em respostas protetoras inerentes contra processos inflamatórios e neurodegenerativos no cérebro, pois a manipulação direcionada desse sistema tem alto potencial terapêutico. Nesta revisão, fornecemos uma visão geral do potencial imunorregulatório e neuroprotetor do endocanabinoidoma duranteneuroinflamação. 

Conclusões

Neuroinflamaçãoé causada e/ou acompanhada pela infiltração de células imunes através da BHE e secreção de uma série de citocinas pró-inflamatórias e outras moléculas com potencial neurotóxico. Essas alterações, juntamente com a neurotoxicidade mediada pelo receptor de glutamato e os processos neurodegenerativos, estão na base da patogênese de diversas neuropatologias, entre elas,doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica, acidente vascular cerebral, esclerose múltipla e doença de Parkinson. Infecção bacteriana e viral, lesão traumática e doença autoimune comprometem a integridade da BHE e favorecem a transição da inflamação sistêmica paraneuroinflamação. A manutenção ou restauração da permeabilidade seletiva da barreira hematoencefálica é uma das estratégias terapêuticas na inflamação sistêmica para evitar que a inflamação sistêmica se espalhe para o SNC.

A interação do verdadeiro ECB e ligantes que agora pertencem ao ECS expandido permite levar em consideração todos os alvos moleculares relevantes para a terapia deneuroinflamação-neuropatias associadas. A interferência de congêneres de PCB com degradação enzimática ou sinalização endocanabinóide sugere seu papel no ajuste da atividade de eCBs primários. O 'efeito entourage' dos 2-acilgliceróis não canabinóides produzidos, NAEs e N-acilneurotransmissores pode servir como um regulador fino adicional da atividade canabinóide. A micróglia e os astrócitos residentes estão fortemente acoplados às funções dos contatos sinápticos ativos e estão altamente envolvidos na progressão inflamatória, nas alterações pró-sobrevivência e na resolução da neuroinflamação. Essas células promovem a sobrevivência neuronal, sinaptogênese, indução da espinha e iluminação e protegem os neurônios de metabólitos tóxicos.

O contri-Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5431 23 de 35 botões de sinalização eCB no acoplamento funcional de neurônios, astrócitos e microglia, sugere que, de acordo com a concepção de sinapses tripartidas, as células microgliais são participantes iguais em tal comunicação. Sendo ativadas durante a resposta imune, as células microgliais contribuem para a resolução deneuroinflamação; no entanto, a ativação crônica da microglia é prejudicial aos neurônios e contribui para o desenvolvimento de sinaptopatia em várias doenças neurodegenerativas. Componentes do ECS desempenham um papel ativo na reatividade dessas células durante a inflamação, atenuam a produção de citocinas pró-inflamatórias e mediam a neuroproteção contra excitotoxicidade mediada por receptores de glutamato, isquemia e estresse oxidativo. A atividade sináptica normal, bem como a superestimulação patológica dos receptores de neurotransmissores pós-sinápticos, é um potente gatilho para a produção de eCBs e NAEs não canabinóides. Endocanabinóides induzidos por glutamato [78] companheiros de sinapses ativas e locais lesados ​​podem atrair células microgliais residentes [76,79].

A estreita cooperação estrutural e funcional de contatos sinápticos, astrócitos e microglia permite uma resposta altamente dinâmica a eventos sinápticos. A sinalização endocanabinóide retrógrada está implicada em várias formas de plasticidade sináptica de curto e longo prazo. Esses mediadores lipídicos atingem os sítios pré-sinápticos do mesmo ou de outros contatos sinápticos e, ao se ligarem a CB1/2, inibem a fusão das vesículas sinápticas e a liberação de neurotransmissores. É assim que os contatos sinápticos sintonizam dinamicamente sua força e podem potencializar/deprimir a resposta dependendo das entradas presentes. Os eCBs liberados têm uma área de ação restrita devido a meias-vidas curtas e diferenças na expressão do receptor CB em células próximas.

Assim, o gradiente de concentração dos eCBs é formado no local de sua síntese. Isso torna a inibição farmacológica da degradação de eCB principalmente eficaz em locais lesados, onde são produzidos ativamente. Os novos inibidores altamente seletivos de FAAH e MAGL com um bom perfil de segurança podem se tornar agentes prospectivos com atividade antinociceptiva, ansiolítica e anti-inflamatória e ação direcionada. A interação geral e o metabolismo dos ligantes endógenos de CB1/2, TRPV1, GPR55 e GPR18 estão agora integrados ao "endocanabinoidoma", que está ativamente envolvido na resposta intrínseca à inflamação e neuroinflamação. A polimodalidade deste sistema oferece um amplo campo para o desenvolvimento de agentes neuroprotetores altamente eficientes para a terapia de sinaptopatia associada à inflamação.