Descobertas neuropatológicas e de biomarcadores na doença de Parkinson e na doença de Alzheimer: de agregados de proteínas à disfunção sináptica

Abstrato.

Há evidências crescentes de que a doença de Parkinson (DP) e a doença de Alzheimer (DA) compartilham características neuropatológicas, enquanto tipos semelhantes de biomarcadores estão sendo aplicados a ambas. Nesta revisão, pretendemos explorar semelhanças e diferenças entre DP e DA tanto no nível da neuropatologia quanto nos níveis de biomarcadores, focando especificamente nos agregados proteicos e na disfunção de sinapses. Assim, lesões de peptídeo amiloide (A) e tau do tipo Alzheimer são comuns na DP, e agregados de -sinucleína do tipo Lewy são achados frequentes na DA. Técnicas neuropatológicas modernas, acrescentadas à imunohistoquímica de rotina, podem aprofundar o nosso conhecimento destas doenças para além dos agregados proteicos e até aos seus terminais pré-sinápticos e pós-sinápticos, com potenciais implicações mecanicistas e até mesmo terapêuticas futuras.

Nos últimos anos, os cientistas descobriram uma forte relação entre disfunção sináptica e imunidade. A disfunção sináptica é uma lesão que ocorre no sistema nervoso, que afeta o pensamento, a memória, o sentimento e outros aspectos do corpo humano, e afeta seriamente a vida diária e o trabalho das pessoas. Imunidade refere-se à capacidade de defesa do organismo contra a invasão de diversos patógenos, que podem proteger nossa saúde.

Estudos demonstraram que a relação entre disfunção sináptica e imunidade é interdependente e interage entre si. Por um lado, o sistema imunológico pode regular a função sináptica e reduzir a incidência de disfunção sináptica. Por outro lado, a disfunção sináptica pode afetar a imunidade e aumentar o risco de infecção em humanos.

O sistema imunológico reduz a incidência de disfunção sináptica através de uma série de mecanismos regulatórios. No sistema imunológico, existem células imunológicas chamadas macrófagos, que podem remover resíduos e substâncias nocivas nas sinapses e manter a função normal das sinapses. Além disso, certas moléculas do sistema imunológico podem se ligar a moléculas nos neurônios para regular a atividade dos neurônios e proteger a saúde dos neurônios.

Por sua vez, a disfunção sináptica também pode afetar o estado da imunidade. Vários estudos demonstraram que pessoas com disfunção sináptica têm sistemas imunológicos com mau funcionamento e são propensas a infecções por germes e vírus. Além disso, a disfunção sináptica levará à instabilidade emocional e mental dos pacientes, o que afetará o funcionamento normal e o desempenho da imunidade.

Portanto, precisamos estar atentos à relação entre disfunção sináptica e imunidade, principalmente quando estamos em estado de estresse e tensão, precisamos prestar atenção especial à nossa saúde física, manter uma boa atitude, lidar ativamente com os problemas, manter equilíbrio físico e mental e ter boa saúde. Os hábitos alimentares e a boa forma física promovem a sua saúde, para que eles e as suas famílias tenham uma imunidade saudável e forte e longe de doenças. Percebe-se que precisamos melhorar a memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque Cistanche é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem de uma variedade de ingredientes ativos que ela contém, incluindo ácido carboxílico, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro por meio de vários canais.

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A tradução das descobertas neuropatológicas para a clínica permanece um desafio. Os marcadores do líquido cefalorraquidiano (LCR) e da tomografia por emissão de pósitrons (PET) de A e tau são confiáveis ​​para o diagnóstico de DA. Por outro lado, os marcadores de -sinucleína no LCR não têm sido tão consistentes. Em termos de marcadores PET, ainda não existe uma sonda PET disponível para -sinucleína, enquanto os marcadores AD PET variam desde evidências consistentes da sua especificidade (imagem amilóide) até uma maior incerteza da sua fiabilidade devido à ligação fora do alvo (imagem tau). Os marcadores sinápticos do LCR são atraentes, mas ainda precisam de mais evidências, o que atualmente sugere que possam ser marcadores inespecíficos de progressão da doença. Pode-se resumir que existem evidências neuropatológicas de que agregados proteicos de DA e DP estão presentes tanto no soma quanto na sinapse. Assim, vários biomarcadores de LCR e PET além da -sinucleína, tau e A podem capturar essas diferentes faces da neurodegeneração relacionada às proteínas. Resta saber quais são os resultados longitudinais e o valor potencial como marcadores substitutos destes biomarcadores.

Palavras-chave:

-Sinucleína, doença de Alzheimer, amiloide, biomarcadores, líquido cefalorraquidiano, patologia do tipo Lewy, imagem molecular, doença de Parkinson, disfunção sináptica, tau.

INTRODUÇÃO
Parcialmente derivado do fato de que a demência é muito comum na doença de Parkinson (DP) [1], há evidências neuropatológicas crescentes de que a DP e a doença de Alzheimer (DA) compartilham várias características comuns [2, 3]. Os estudos neuropatológicos post-mortem tradicionais são hoje complementados por estudos de biomarcadores que supostamente refletem a patologia subjacente in vivo, que vão desde estudos bioquímicos no líquido cefalorraquidiano (LCR) até imagens moleculares de deposição de proteínas, como amiloide-(A) ou tau. Ambos os tipos de estudos têm favorecido nos últimos anos a noção de que lesões do tipo emaranhado neurofibrilar compostas por tau hiperfosforilada e, particularmente, agregados contendo A são comuns na DP e associadas à presença e risco de, bem como ao momento, demência [2, 3 ]. Tudo isto supôs uma espécie de mudança de paradigma, partindo da concepção geral no final do século XX e início do século XXI de que a patologia cortical de Lewy por si só era responsável pela demência na DP, para a concepção de que tanto as patologias de Lewy como as de Alzheimer são relevantes na DP-demência . Além disso, também existem dados consistentes quanto à presença concomitante de agregados do tipo Lewy contendo β-sinucleína em uma proporção significativa de DA esporádica e familiar, particularmente na amígdala [4, 5].

No entanto, permanece desconhecido qual o papel mecanicista exato das patologias coexistentes de Lewy e Alzheimer observadas em estudos post-mortem, sendo a crítica comum que estas refletem na maioria das vezes resultados em casos terminais (a menos que as autópsias sejam realizadas em pacientes que morrem prematuramente). de uma doença não relacionada) e que estes podem não reflectir necessariamente o que originou os sintomas (neste caso, mais importante, mas não exclusivamente, demência).
Quanto às evidências derivadas de estudos de biomarcadores in vivo da coexistência das patologias de Lewy e Alzheimer, ainda é controversa, pois ainda não está claro se os biomarcadores utilizados refletem a patologia subjacente ou se são consequência de alguns outros processos moleculares. Assim, em estudos que avaliam biomarcadores do LCR, a principal preocupação é que estes possam estar refletindo alterações inespecíficas (principalmente perda axonal ou degeneração neuronal, no caso da tau [6]) ou processos intrínsecos relacionados às espécies solúveis da proteína envolvida. (como disfunção sináptica no caso de A [7] e -sinucleína [8]), em vez dos respectivos agregados de proteínas da doença.

Aqui revisitamos as evidências neuropatológicas e de biomarcadores dos últimos anos, com foco na patologia e na disfunção sináptica relacionadas à DP e às proteínas da doença relacionadas à DA (-sinucleína, A e tau), para colocá-las em perspectiva e sugerir direções futuras.

EVIDÊNCIA NEUROPATOLÓGICA DE ASSOCIAÇÃO DE PATOLOGIA TIPO DOENÇA DE ALZHEIMER COM PATOLOGIA DE LEWY NA DOENÇA DE PARKINSON

Na era pré-sinucleína, quando a avaliação dos corpos de Lewy corticais era possível, mas mais difícil e menos confiável, alguns estudos encontraram lesões do tipo Alzheimer como um correlato da demência na DP [9–12]. Com a descoberta da -sinucleína como um componente-chave dos corpos de Lewy, neurites de Lewy e outros tipos de lesões [13] e a subsequente introdução da imuno-histoquímica da -sinucleína, a maré mudou e vários estudos favoreceram a patologia cortical de Lewy como a principal (e quase único) correlato neuropatológico da disfunção cognitiva na DP. No entanto, na última década, vários estudos clinicopatológicos mostraram consistentemente que a coexistência da patologia de Alzheimer está significativamente associada à disfunção cognitiva na DP, tanto em termos de risco aumentado como de intervalos de tempo mais curtos desde o início da doença até ao desenvolvimento de demência. Todos esses estudos foram extensivamente revisados ​​[2, 3] e estão resumidos na Tabela 1 [9–32]. Em suma, grandes estudos identificaram que, além da patologia do tipo Lewy cortical, a patologia da placa é um determinante do comprometimento cognitivo na DP, uma vez que a deposição de A está associada ao risco e ao momento do desenvolvimento de demência [22, 28, 29] e à duração da doença [30]. Outros identificaram a patologia da tau como o determinante da progressão para a demência [32]. Essas discrepâncias quanto ao papel predominante de A ou tau são provavelmente consequência de diferenças metodológicas (por exemplo, incluindo todas as formas de placa A, como placas difusas e maduras [25, 27], versus apenas contabilizar placas neuríticas como patologia A [31]).

EVIDÊNCIA NEUROPATOLÓGICA DE LESÕES COEXISTENTES DO TIPO LEWY NA DOENÇA DE ALZHEIMER

Semelhante à patologia coexistente do tipo DA na DP, a patologia do tipo Lewy também tem sido amplamente estudada na DA. Curiosamente, a relação entre a patologia de Lewy e a DA atraiu o interesse dos investigadores antes da descoberta real da patologia específica de Lewy na DA, uma vez que a investigação sobre o chamado componente não amilóide das placas (NACP) [33] começou muito antes da identificação de alfa- sinucleína como principal constituinte dos corpos de Lewy [13]. Posteriormente, vários estudos demonstraram consistentemente que tanto na DA esporádica como na DA geneticamente determinada (como na DA familiar PSEN1 e na síndrome de Down), a patologia de Lewy é comum, particularmente na amígdala, mas também no bulbo olfatório, conforme resumido na Tabela 2 [ 34–38].

RESUMO DA CO-PATOLOGIA NA DOENÇA DE PARKINSON E DOENÇA DE ALZHEIMER

A simultaneidade das patologias de Alzheimer e Lewy em estruturas como a amígdala e o bulbo olfatório, que é comumente afetado em ambas as condições (ou seja, DP e DA) é cientificamente intrigante e, como a já mencionada coexistência das patologias de Alzheimer e Lewy, está de acordo com a evidência experimental que apoia o sinergismo patológico. Assim, essas proteínas são capazes de semeadura cruzada e de promover a agregação umas das outras [39], muito provavelmente não em todos os casos, mas especificamente quando algumas cepas de proteínas estão presentes [40]. Embora estes trabalhos experimentais não estejam isentos de críticas (principalmente sobre até que ponto podem traduzir-se no que acontece nos seres humanos e nas doenças), eles fornecem uma base para estudos adicionais para compreender como estas proteínas formam agregados associados a doenças e, em última análise, testar anti-específicos. -agentes de agregação de proteínas. A discussão de tais estudos experimentais está além do escopo desta revisão e nos referimos a revisões publicadas em outros lugares [3].

EVIDÊNCIA NEUROPATOLÓGICA DE DISFUNÇÃO SINÁPTICA NA DP E DA

A disfunção sináptica é um elemento relativamente novo neste campo, uma vez que não é tão facilmente avaliável como a agregação de proteínas, para a qual a imuno-histoquímica fornece uma ferramenta robusta, embora não isenta de limitações.

Os distúrbios de corpos de Lewy podem ser considerados como um espectro clínico-patológico que abrange DP, demência de DP (DDP) e demência com corpos de Lewy (DLB), em vez de um grupo de condições verdadeiramente distintas. Através deste espectro, o uso de técnicas de microscopia de luz não convencionais permitiu a detecção sensível e seletiva de agregados de sinucleína pré-sináptica e a visualização e semi-quantificação de espinhas dendríticas pós-sinápticas. Por exemplo, em um estudo aplicando o blot de tecido embebido em parafina (PET) e o ensaio de filtração de agregados de proteínas (PAF), Kramer e Schulz-Schaeffer observaram com o PET blot uma grande quantidade de agregados de sinucleína muito pequenos, que, usando o ensaio PAF, foram encontrados com mais frequência em terminais pré-sinápticos. Esta descoberta foi refletida por uma perda quase completa de espinhas dendríticas pós-sinápticas, em nítido contraste com a quantidade relativamente pequena de corpos de Lewy corticais, particularmente em comparação com a gravidade do comprometimento cognitivo observado em TID e DLB (41). Assim, esses autores propuseram agregados de sinucleína pré-sináptica e a perda de espinhas dendríticas como eventos críticos para a neurodegeneração em distúrbios relacionados a Lewy (41, 42).

Também com foco em amostras de casos de DLB, ColomCadena e colaboradores aplicaram uma técnica de microscopia chamada tomografia de matriz (que combina seções de tecido ultrafinos com imunofluorescência para visualizar e quantificar pequenas estruturas, como as sinapses) para avaliar a - -sinucleína fosforilada pré-sináptica em o córtex cingulado e o estriado de 5 casos de DLB e os comparou com 5 casos de DA e 5 casos de controle. Esses autores descobriram que 19% a 25% dos agregados de sinucleína fosforilada estavam em terminais pré-sinápticos, com terminais sinápticos colocalizados com esses pequenos agregados sendo maiores que os terminais sem tais agregados. Houve também um gradiente na presença de agregados de sinucleína sináptica fosforilados, com sua maior presença pré-sinapticamente sugerindo um papel primário para o compartimento pré-sináptico [43].

Outros autores tiveram como objetivo avaliar outras alterações sinápticas, como metabolismo energético abaixo do ideal e danos por estresse oxidativo e do retículo endoplasmático na DP pré-clínica, usando o estudo de corpos de Lewy incidentais (44). Finalmente, permanece uma questão de debate até que ponto a levodopa influencia a disfunção sináptica na DP, já que durante décadas muitos fizeram observações que apoiavam a noção de que a levodopa é prejudicial [45], enquanto outros não o fizeram [46].

A disfunção sináptica também é considerada na fisiopatologia da DA. Nesse sentido, a perda de espinhas dendríticas foi correlacionada com a perda da função sináptica [47–49]. Curiosamente, foi sugerido que A, tanto em suas formas insolúveis (agregados maiores, filamentos) quanto solúveis (oligômeros), precede e leva à disfunção de espinhas dendríticas em estudos experimentais e patológicos por vários mecanismos que vão desde formação reduzida de espinhas, estabilidade, e plasticidade (potenciação inibida a longo prazo e depressão aumentada a longo prazo), a anormalidades nas proteínas da estrutura sináptica e transporte prejudicado de organelas (50–56). A hiperfosforilação da tau e a ativação da microglia, que de acordo com a hipótese da cascata amilóide são eventos secundários à patologia A, parecem contribuir também para a insuficiência da coluna vertebral na DA (57). Recentemente, a proteína pós-sináptica neurogranina é reduzida no tecido cerebral na DA [58].

Portanto, a disfunção sináptica na DP, DLB e DA parece ser um alvo atraente tanto para melhorar o conhecimento dos mecanismos da doença quanto para o desenvolvimento de novas terapias, uma vez que as espinhas sinápticas preservadas têm sido, por sua vez, associadas à resiliência contra a neurodegeneração [59]. Se a hipótese da falha sináptica se mantiver, seria teoricamente possível reverter a disfunção sináptica. No entanto, ao contrário das patologias A e tau, a sua avaliação neuropatologicamente não é simples, uma vez que requer as metodologias sofisticadas acima mencionadas. Em termos de biomarcadores (ver próximas seções) é controverso se os biomarcadores disponíveis (como A, tau e -sinucleína) poderiam ser usados ​​como indicadores indiretos de disfunção sináptica ou se marcadores mais específicos (como proteínas sinápticas adequadas) deveriam ser usados. Assim, a disfunção sináptica até o momento permanece em investigação e aguarda novos estudos, tanto neuropatologicamente quanto com biomarcadores, particularmente em termos das semelhanças que a disfunção sináptica pode ter entre DP e DA.

EVIDÊNCIA DE BIOMARCADORES DE PROTEINOPATIA SUBJACENTE E DISFUNÇÃO SINÁPTICA NA DP

Um dos principais objetivos da pesquisa em biomarcadores em doenças neurodegenerativas, como DP e DA, é obter informações sobre a neuropatologia subjacente in vivo, no início do processo da doença, em oposição às avaliações neuropatológicas post-mortem tradicionais, que na maioria das vezes fornecem informações sobre o fim da doença. doença em estágio. Existem vários tipos e fontes diferentes de biomarcadores para DP e DA, mas aqueles que refletem mais diretamente (ou pelo menos pretendem refletir) a patologia subjacente são os biomarcadores do LCR e da tomografia por emissão de pósitrons (PET).

Na DP, a escolha óbvia como marcador de LCR ou PET é a -sinucleína. Ao longo da última década, o número de estudos sobre os níveis de diferentes espécies de -sinucleína no LCR (principalmente totais e oligoméricas) aumentou rapidamente, embora com inconsistências notáveis, provavelmente relacionadas com vários factores pré-analíticos e analíticos. No entanto, em geral, a tendência é que os níveis de sinucleína total no LCR sejam reduzidos na DP e outras sinucleinopatias versus controles e outras condições neurodegenerativas [60, 61], ocorrendo o oposto com os níveis de sinucleína oligomérica no LCR [62].

Apesar disso, a interpretação dos marcadores do LCR parece ser mais difícil em termos de comprometimento cognitivo relacionado à DP. Assim, poucos estudos descobriram que os níveis de sinucleína oligomérica no LCR também tendem a aumentar em PDD e DLB (63, 64) (isto é, consistente com sua tendência como marcador de diagnóstico), mas a sinucleína total no LCR mostrou resultados conflitantes, com vários estudos transversais e longitudinais sugeriram até que a -sinucleína total elevada (em vez de baixa) no LCR pode ser um correlato do comprometimento cognitivo [64–66]. Todas essas descobertas levaram a especulações de que a baixa -sinucleína total no LCR pode ser um marcador diagnóstico no cenário de sequestro de -sinucleína dentro dos agregados intraneuronais ou de uma recaptação compensatória da proteína para manter a homeostase sináptica. Por outro lado, à medida que a doença progride e há maior dano neuronal e morte celular, os níveis aumentariam devido ao vazamento das proteínas do espaço intracelular para o LCR.

Como isso se relacionaria com os níveis no LCR das proteínas relacionadas à DA (tau e A) na DP não é simples. Foi relatado que a sinucleína total no LCR se correlaciona positivamente com os níveis de tau no LCR e tau no LCR [63, 66], mas o baixo A no LCR tem sido consistentemente associado a resultados cognitivos ruins [67–69], enquanto a tau no LCR tem sido relatada como sendo normal ou baixo [63] nos estágios iniciais da doença, mas aumentou em uma proporção de casos de TID em estágio avançado [70, 71]. Portanto, na DP, baixos níveis de A no LCR, como na DA, podem refletir o sequestro de A em depósitos extracelulares de A no parênquima (placas senis), enquanto os níveis de sinucleína total no LCR variariam de baixos a aumentados, paralelamente ao que acontece com tau no LCR e refletindo o aumento neuronal perda.

Alternativamente, todas estas tendências e correlações podem não estar relacionadas com a agregação e deposição destas proteínas e o seu tráfego do espaço intra ou extracelular para o LCR, e reflectem outros processos, por exemplo, disfunção sináptica, como mencionado anteriormente. No entanto, esta visão seria desafiada por estudos de marcadores PET, que estão disponíveis e são razoavelmente confiáveis ​​para A [72] e tau [73], mas ainda não para a -sinucleína. Portanto, até o momento, os dados publicados de estudos sobre imagens A em DP e DLB variaram de captação insignificante em DP e ligação moderadamente aumentada em DLB [74, 75] até mostrar de forma mais consistente uma correlação de imagens A e níveis de A no LCR longitudinalmente com resultado cognitivo em PD [76, 77]. Mais recentemente, surgiram dados semelhantes para tau na DP e DLB em dois estudos independentes, embora a captação de tau PET tenha se correlacionado com a imagem amilóide apenas em um dos estudos e não no outro [78, 79]. Portanto, se a imagem molecular de A e tau mostra anatomicamente que existem lesões de A e tau nos cérebros de pacientes com DP e DLB e os achados de PET e LCR estão significativamente correlacionados, é razoável presumir que os marcadores A e tau do LCR e PET estão refletindo , pelo menos parcialmente, a patologia subjacente. Poucos relatos de achados de autópsia em pacientes que já foram submetidos a estudos de LCR ou PET também apoiariam essa noção [68, 80, 81], mas ainda é necessária cautela com imagens de tau, pois um relatório de autópsia recente mostrou a presença de off -ligação ao alvo (neuromelanina, plexo coróide, hemorragias) para o traçador PET tau 18F-AV-1451 [82].

Em resumo, até o momento, os estudos publicados sobre LCR e PET estão, em geral, de acordo com os estudos neuropatológicos mencionados acima, no sentido de que uma proporção notável de pacientes com DP apresenta patologias conjuntas de Lewy e Alzheimer, e que estas se correlacionam clinicamente com comprometimento cognitivo.

Isso deixa em aberto a questão dos marcadores específicos de disfunção sináptica na DP. Nesta área, as evidências são muito limitadas, com as informações disponíveis até o momento provenientes de abordagens proteômicas e estudos baseados em hipóteses [83–86]. Em um estudo proteômico do LCR, foram detectados marcadores sinápticos, entre outras proteínas, que diferem entre diferentes formas de parkinsonismo atípico, DP e controles (83). Uma meta-análise subsequente de 27 estudos proteômicos, que encontrou um total de 500 proteínas expressas diferencialmente, concluiu que proteínas pré-sinápticas envolvidas na fusão da membrana das vesículas, como o SNAP25, poderiam potencialmente ser usadas como biomarcadores para DP (84). Nesse sentido, um estudo post-mortem encontrou associações de declínio cognitivo em DLB e DA com níveis de Rab3A no lobo parietal inferior e de SNAP25 no córtex pré-frontal, respectivamente (85). O mesmo grupo de pesquisa publicou recentemente um estudo dessas proteínas no LCR e descobriu níveis aumentados de SNAP25 e neurogranina no LCR, que se correlacionaram com a gravidade dos sintomas cognitivos e motores [86].

Um resumo das sensibilidades e especificidades publicadas dos marcadores -sinucleína é fornecido na Tabela Suplementar 1.

EVIDÊNCIA DE BIOMARCADORES DE PROTEINOPATIA SUBJACENTE E DISFUNÇÃO SINÁPTICA NA DA

Na DA, tal como na DP, a evidência acumulada de biomarcadores da patologia da -sinucleína está de facto restrita aos estudos do LCR, uma vez que, como já discutido, não existe ainda qualquer sonda PET validada específica para a -sinucleína. Os estudos disponíveis até o momento também mostraram discrepâncias em relação à sinucleína total no LCR. Assim, alguns estudos não encontraram diferenças na sinucleína total no LCR entre sinucleinopatias (PD e DLB) e DA [87-89], enquanto outros mostraram uma associação entre níveis baixos de sinucleína total no LCR na DA e pontuações de testes de cognição global, como como o mini teste de exame do estado mental, sugerindo que constituía um marcador geral de perda de sinapse [8]. No entanto, vários relatórios publicados apontaram para níveis aumentados de --sinucleína total no LCR na DA [90-93], ligando-a à neurodegeneração agressiva nesta condição, de forma semelhante aos altos níveis de tau e {{12 }} proteínas no cenário de morte neuronal agressiva, como visto na doença de Creutzfeldt-Jakob ou na própria DA.

Em relação aos indicadores de disfunção sináptica do LCR na DA, as proteínas sinápticas parcialmente sobrepostas às mencionadas acima sobre a DP foram avaliadas extensivamente na DA antes de serem investigadas na DP. Consequentemente, vários estudos relataram níveis aumentados de neurogranina no LCR [94-96], sinaptotagmina [97] e contactina [98] na DA, tanto na sua fase clinicamente manifesta quanto no seu estágio prodrômico, conforme refletido pelo comprometimento cognitivo leve com evidência biológica de DA subjacente. (isto é, anormalidades tau e A no LCR), sugerindo que estes podem ser biomarcadores independentes e complementares da DA [99–101]. Assim, uma meta-análise recente recomenda a inclusão da neurogranina no painel de biomarcadores da DA [102]. No entanto, existem questões pendentes em relação à especificidade, uma vez que, como acontece com proteínas como a tau, o aumento dos níveis de neurogranina no LCR pode refletir apenas danos neuronais em condições agressivas, como a doença de Creutzfeldt-Jakob (103).

Quanto aos produtores sinápticos de LCR na DP, recentemente os níveis de neurogranina no LCR foram avaliados em distúrbios parkinsonianos, com a descoberta de que estes foram reduzidos na DP, PDD, MSA e PSP em relação à DA e controles, não se correlacionando com medidas motoras ou cognitivas, embora [104]. Por outro lado, em outro estudo, o aumento dos níveis de neurogranina no LCR refletiu a redução da Ain no LCR e, neste caso, foi relatada uma correlação significativa com a cognição (medida pelo MEEM) (105). Portanto, mais estudos são necessários para elucidar as reais associações desses marcadores sinápticos nos distúrbios parkinsonianos degenerativos.

Atualmente, esses marcadores estão sendo explorados não apenas no LCR, mas também em exossomos sanguíneos, o que forneceria uma fonte mais acessível em relação ao LCR (106).

Uma visão geral das sensibilidades e especificidades publicadas dos marcadores τ e A está resumida na Tabela Suplementar 1.

OUTROS BIOMARCADORES NA PESQUISA DE AD E PD

Embora não esteja no escopo desta revisão, o crescente interesse em neurofilamentos e marcadores de neuroinflamação como biomarcadores tanto na DA quanto na DP também precisa ser mencionado. O neurofilamento foi identificado como um marcador de progressão da doença ou marcador de prognóstico em várias condições neurológicas, desde esclerose múltipla [107] até esclerose lateral amiotrófica [108] e, principalmente, também na DA [109] e na DP [110]. Um avanço na investigação deste biomarcador foi a demonstração de que os seus níveis no plasma se correlacionam significativamente com os do LCR [111], tornando-o um biomarcador muito mais acessível. Quanto aos marcadores de neuroinflamação, há pesquisas sobre marcadores neuronais específicos (YKL-40 [112]) e não específicos (citocinas [113]) como biomarcadores de diagnóstico e progressão na DA e DP.

CONCLUSÕES

Há evidências convincentes de que a DP e a DA compartilham características neuropatológicas, pois as lesões A e tau do tipo Alzheimer são comuns na DP e, vice-versa, agregados do tipo -sinucleína Lewy são achados frequentes na DA. Técnicas não convencionais modernas que superam as limitações das técnicas imuno-histoquímicas de rotina são promissoras para ampliar nosso conhecimento do impacto desses agregados proteicos associados a doenças além do soma dos neurônios, até seus terminais pré-sinápticos e pós-sinápticos, com potenciais implicações mecanicistas e até mesmo terapêuticas futuras.

Um desafio ainda maior é traduzir esse conhecimento para a clínica. Os marcadores CSF e PET de A e tau funcionam razoavelmente bem no campo da DA, mas suas contrapartes na DP estão longe de ser igualmente confiáveis, com novas abordagens promissoras sendo aquelas de técnicas de agregometria, como a conversão induzida por tremores em tempo real (RT-QuIC ) [114]. Em termos de marcadores PET, além do fato de ainda não haver sonda PET disponível para -sinucleína, os marcadores PET AD variam desde evidências consistentes de sua especificidade (imagem amilóide) até maior incerteza de sua confiabilidade devido à ligação fora do alvo (tau imagem). Os marcadores sinápticos do LCR são atraentes, mas as evidências ainda são escassas e muito provavelmente serão marcadores inespecíficos de progressão da doença. Para todos estes marcadores de LCR e PET, deve-se lembrar que “os marcadores nem sempre são fabricantes” e, portanto, é necessária cautela ao interpretar associações como causais.

Em resumo e voltando à questão levantada no título desta revisão (quais são as semelhanças relevantes entre DP e DA? Os agregados proteicos? Disfunção sináptica? ou ambos?), do ponto de vista neuropatológico os agregados proteicos existem ambos em o soma e a sinapse. Assim, vários biomarcadores de LCR e PET podem capturar esses diferentes aspectos da neurodegeneração relacionada a proteínas. Mais especificamente, os níveis de sinucleína, tau e A no LCR podem refletir ao lado dos agregados proteicos subjacentes e também das frações solúveis dessas proteínas no nível da sinapse (Tabela 3).

AGRADECIMENTOS

A instituição YC recebe apoio do Programa CERCA da Generalitat de Catalunya (Barcelona, ​​Catalunha). TR é apoiado por uma bolsa de pesquisa da Karin & Sten Mortstedt CBD Solutions (código de concessão: 512385). Esta pesquisa foi parcialmente apoiada pela Unidade de Pesquisa Biomédica Queen Square em Demência do Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde (NIHR), com sede nos Hospitais da University College London (UCLH), University College London (UCL). As opiniões expressas são dos autores e não necessariamente do NHS, do NIHR ou do Departamento de Saúde.

CONFLITO DE INTERESSES

Os autores não têm conflito de interesses a relatar.

MATERIAL SUPLEMENTAR

O material suplementar está disponível na versão eletrônica deste artigo: https://dx.doi.org/10.3233/JPD-202323.

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