Atividade Multidirecional do Bakuchiol Contra os Mecanismos Celulares do Envelhecimento Facial - Evidência Experimental de uma Abordagem de Tratamento Holístico Parte 2

poder antioxidante

A ressonância de spin do elétron foi aplicada para avaliar o AP das substâncias de teste, em que uma solução de 1 ppm de vitamina C é definida como 1 AU. O retinol teve um tempo de reação mais longo (2,59min) do que o bakuchiol (0,99min) ou a vitamina C (0,24min) indicando uma menor reatividade do retinol com os radicais livres. Além disso, os valores de wc mostraram que o bakuchiol (0.028mg) teve uma capacidade aumentada de reagir com os radicais livres em comparação com o retinol (0,151mg). Ambas as características levam a um valor AP de 12 125AU para bakuchiol e 848AU para retinol (Figura 2b).

Determinação de efeitos anti-inflamatórios

Para a investigação dos (ii) efeitos anti-inflamatórios do bakuchiol e do retinol, determinamos o nível das citocinas pró-inflamatórias PGE2 e MIF.

O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados ​​por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e pode eliminar espécies reativas de oxigênio, prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados ​​pelos radicais livres da timina.

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Níveis de PGE2

Os níveis de prostaglandina E2 de HDFs tratados com LPS foram significativamente elevados em relação ao controle não tratado (p=0.0005) indicando sucesso na indução de estresse (Figura 2c). Como esperado, o diclofenaco de alto padrão farmacologicamente conhecido induziu níveis de PGE2 significativamente reduzidos em HDFs tratados com LPS em comparação com o controle estressado (p=0.0005). Em células tratadas com LPS e bakuchiol, os níveis de PGE2 foram significativamente reduzidos em relação aos HDFs tratados apenas com LPS (p=0.0005 para todas as concentrações indicadas). A aplicação de retinol em concentrações iguais ou superiores a 2,5 μM também diminuiu significativamente os níveis de PGE2 sobre o controle estressado (2,5 μM: p=0.0024; 5 e 10 μM: p=0.0005).

Níveis de proteína MIF

Conforme representado na Figura 2d, os HDFs de controle estressados ​​exibiram um aumento significativo nos níveis de proteína MIF em relação ao controle não estressado (p=0.0020), demonstrando indução de estresse eficiente. O tratamento de HDFs estressados ​​com bakuchiol resultou em níveis de proteína MIF significativamente reduzidos (1 μM: p=0.0020; 10 μM: p=0.0039) em comparação com o controle estressado. A aplicação de retinol também reduziu significativamente os níveis de proteína MIF (1 e 10 μM: p=0.0020).

Análise da atividade celular

Para examinar o impacto do bakuchiol e do retinol na (iii) atividade celular, os níveis de proteína FGF7 e a metabolização do WST-1 foram medidos.

Determinação dos níveis de proteína FGF7

O tratamento de HDFs com 10 μM de bakuchiol aumentou significativamente os níveis de proteína FGF7 em relação às células de controle (p=00,0396), enquanto 10 μM de retinol não apresentou efeito significativo (Figura 3a).

Determinação da metabolização do WST-1

Conforme ilustrado na Figura 3b, o triton-X reduziu significativamente os níveis de metabolização de WST-1 em HDFs em relação às células de controle (p =  0.0000), indicando a implementação adequada do ensaio. HDFs tratados com 1 e 10 μM de bakuchiol exibiram níveis de metabolização de WST-1 significativamente aumentados em comparação com o controle (p=0.0000 para ambas as concentrações). O tratamento com 1 μM de retinol também causou um aumento significativo dos níveis de metabolização de WST-1 (p =  00,0066) em relação às células de controle, enquanto 10 μM de retinol não teve efeito significativo.

Expressão dos componentes do ECM

Para avaliar os efeitos mediados por bakuchiol e retinol na expressão de (iv) componentes da ECM, determinamos a expressão das proteínas COL7A1, COL1A1 e FN.

Determinação dos níveis de proteína COL7A1 e COL1A1

Os níveis de proteína COL7A1 em células tratadas com TGF de alto padrão e ascorbato de sódio foram significativamente maiores em relação às células de controle (4 h: p=0.0020, 72 ou 96h: p=0.0010) conforme exibido na Figura 3c. Tratamento de células com bakuchiol ou retinol em uma concentração de 1 μM (p=0.0020 para ambas as substâncias de teste) e 10 μM (bakuchiol: p=0.0195, retinol: p=0 0,0059) aumentou significativamente os níveis de proteína COL7A1 já após 4 h em comparação com o controle. Após um tempo de incubação prolongado, os HDFs estimulados com 10 μM de bakuchiol ou retinol também exibiram um aumento significativo nos níveis de proteína COL7A1 (bakuchiol: p=0.0029, retinol: p=0.0420) em relação às células de controle .

HDFs tratados com TGF de alto padrão e ascorbato de sódio mostraram adicionalmente um aumento significativo nos níveis de proteína COL1A1 (p=0.0010), conforme mostrado na Figura 3d. Da mesma forma, os níveis de proteína COL1A1 aumentaram significativamente após 4 h de estimulação com bakuchiol (1 μM: p=0.0020, 10 μM: p=0.0322) ou retinol (1 μM: p {{16 }}.0244, 10 μM: p=0.0098) em relação às células de controle.

Determinação dos níveis de proteína FN

A Figura 3e ilustra que os HDFs tratados com 10 μM de bakuchiol ou retinol demonstraram um aumento significativo nos níveis de proteína FN (bakuchiol: p=0.0090, retinol: p=0.0302) em relação às células de controle.

Estudo I: Determinação ex vivo dos níveis de proteína FN

Um estudo ex vivo foi realizado para investigar se os dados anteriores se traduzem em resultados ex vivo. Conforme ilustrado na Figura 4a, os locais tratados com bakuchiol mostraram um aumento estatisticamente significativo nos níveis de proteína FN em áreas de controle não tratadas (p=0.0340) e áreas tratadas com veículo (p=0.0088). Os locais tratados com retinol não apresentaram alteração significativa dos níveis de proteína FN em áreas não tratadas ou tratadas com veículo. No entanto, as reações de incompatibilidade causaram um número menor de indivíduos testados para tratamento com retinol (não tratado: n=26, veículo: n=29, bakuchiol: n=30, retinol: n=19 ). Desvios menores adicionais no número de indivíduos testados foram causados ​​por questões de amostragem.

Melhoria da regeneração e reepitelização epidérmica

Para estudar os efeitos do bakuchiol e do retinol na (v) regeneração e reepitelização epidérmica, um modelo in vitro de cicatrização de feridas foi aplicado. A Figura 4b ilustra que as feridas tratadas com bakuchiol mostraram um aumento significativo no comprimento da epiderme regenerada em relação às feridas não tratadas (p=0.0251) e de controle (p=0.0102). Em contraste, as feridas suplementadas com retinol não apresentaram alteração significativa no comprimento da epiderme regenerada em comparação com ambos os controles. A Figura 4c exemplifica o progresso da cicatrização de feridas 43h após o tratamento com bakuchiol ou retinol, bem como em feridas de controle e não tratadas.

Estudo II: Determinação in vivo da melhora da condição da pele

Após 12 semanas de tratamento com a formulação contendo bakuchiol (t1), os indivíduos (n=34) classificaram a diferença na aparência jovem de sua pele para a determinação da linha de base (t0) com um t médio 1-t0 valor de 2,57±2,14. Em comparação com o valor t1-t0 do local tratado com veículo (2,06±1,89), a juventude da área tratada com bakuchiol foi classificada como significativamente melhorada (p=0,0275 ). Ambos os tratamentos foram classificados como significativamente melhores do que a linha de base (p=0.0000).

Estudos in vivo: tolerabilidade

Os resultados mostraram que a formulação contendo bakuchiol em ambos os estudos in vivo foi bem tolerada. Durante toda a duração do uso, foi observada uma reação cutânea adversa, que foi documentada tanto para a formulação contendo bakuchiol quanto para o veículo. Após o tratamento com formulações contendo retinol no Estudo I, 23% de todo o painel de 52 indivíduos relataram reações de incompatibilidade, como eritema, descamação, ressecamento e coceira, o que levou ao abandono de cinco indivíduos.

DISCUSSÃO

Estudos anteriores sugeriram que o bakuchiol atua como um análogo funcional do retinol [19-21]. O bakuchiol, portanto, parece ser uma alternativa promissora ao retinol para tratamentos faciais antienvelhecimento. Como o envelhecimento celular é multifatorial, investigamos os efeitos do bakuchiol em comparação com o retinol em diferentes processos-chave para analisar seu potencial para uma abordagem de tratamento holística.

Conforme descrito na (Tabela S1), determinamos as capacidades (i) antioxidante e (ii) anti-inflamatória do bakuchiol e do retinol. Analisamos ainda como eles influenciam (iii) a ativação celular, afetam a formação de (iv) componentes da ECM e (v) a regeneração da pele. Em nossa investigação, determinamos que o bakuchiol compartilha semelhanças funcionais com o retinol e, ao mesmo tempo, exibe características únicas e benéficas (Figura 5).

Nossos dados demonstraram que o bakuchiol, mas não o retinol, apresentou alta (i) capacidade e poder antioxidante. Esses dados estão de acordo com estudos anteriores que ilustram que o bakuchiol diminui o estresse oxidativo, previne a peroxidação lipídica mitocondrial e protege a função mitocondrial [22, 24, 38]. No entanto, não foi relatado que o retinol exerça ações antioxidantes.

Como a indução de ROS leva ao estresse inflamatório, investigamos os efeitos do bakuchiol e do retinol na expressão de duas (ii) citocinas pró-inflamatórias PGE2 e MIF.

Primeiro analisamos a PGE2, que é uma das principais prostaglandinas geradas na pele humana. A PGE2 reduz a produção de colágeno e induz a expressão da metaloproteinase 1 da matriz (MMP-1) em fibroblastos in vitro [39]. Esses processos mediados por PGE2-são mecanismos de envelhecimento cutâneo [39]. Assim, direcionar a PGE2 pode ser uma estratégia promissora para se opor à depleção de colágeno associada à idade [40]. Normalmente, pequenas quantidades de PGE2 são sintetizadas. No entanto, no envelhecimento da pele, os fibroblastos apresentam níveis elevados de PGE2 [40, 41]. Aqui, mostramos pela primeira vez que bakuchiol e retinol reduzem significativamente os níveis de PGE2 em HDFs de forma dose-dependente. No entanto, o efeito induzido pelo retinol foi menos pronunciado do que pelo bakuchiol. Nossos resultados são apoiados por um estudo anterior usando um modelo de inflamação in vivo no qual o bakuchiol aplicado topicamente reduziu significativamente o conteúdo de PGE2 na resposta induzida pelo ácido araquidônico [42]. Da mesma forma, os retinóides demonstraram suprimir a expressão de PGE2 em células epiteliais orais humanas [43] e em células de carcinoma escamoso oral humano [44].

MIF é outra citocina pró-inflamatória que é ubiquamente expressa em vários órgãos, incluindo a pele [45]. É crucial para a proliferação celular, angiogênese e diferenciação [46]. No contexto do fotoenvelhecimento, a irradiação UVA e UVB aumenta a secreção de MIF pelos queratinócitos e fibroblastos dérmicos [46, 47]. Urschitz et ai. relataram uma 4-regulação ascendente do mRNA do MIF na pele pré-auricular fotoenvelhecida [48]. Nossos resultados mostraram uma redução significativa e semelhante dos níveis de proteína MIF em HDFs induzidos por bakuchiol e retinol, indicando propriedades anti-inflamatórias. De fato, foi evidenciado por estudos anteriores que o bakuchiol exerce ações anti-inflamatórias [19, 25-27, 38]. No entanto, a regulação dos níveis de proteína MIF por bakuchiol ou retinol ainda não foi documentada.

Embora PGE2 e MIF estejam aumentados no envelhecimento cutâneo [46, 49], sua regulação ocorre por meio de duas vias de sinalização diferentes. Portanto, as reduções induzidas por bakuchiol e retinol de ambos os fatores representam uma ampla abordagem anti-inflamatória no tratamento antienvelhecimento.

Estresses oxidativos e inflamatórios colocam em sério risco a capacidade regenerativa da pele. Além disso, a regeneração cutânea diminui com a idade. Nós, portanto, investigamos o efeito do bakuchiol e do retinol na capacidade regenerativa cutânea, analisando (iii) a atividade celular.

Os queratinócitos são propostos para estimular os fibroblastos a sintetizar fatores de crescimento, que, por sua vez, estimulam a proliferação de queratinócitos de maneira duplamente parácrina [50]. O fator de crescimento FGF7 é um exemplo desse mitógeno [51]. Também é referido como fator de crescimento de queratinócitos-1 [51] e aumenta a proliferação de queratinócitos [52], bem como sua interação com componentes da ECM [53]. Nosso estudo demonstra que os HDFs tratados com bakuchiol apresentaram níveis de proteína FGF7 significativamente aumentados. Em contraste, os níveis de proteína FGF7 foram ligeiramente reduzidos pelo tratamento com retinol. Esta nova descoberta indica que o bakuchiol pode apoiar os processos de regeneração e reparo da pele, regulando diretamente os queratinócitos e aumentando indiretamente a proliferação de fibroblastos. Bakuchiol, portanto, atua contra o declínio dos níveis de fator de crescimento que ocorre durante o envelhecimento [54].

Outro fator que afeta o potencial regenerativo da pele é a redução associada à idade no número [55] e na taxa de crescimento [56] dos fibroblastos dérmicos. Uma vez que um aumento no metabolismo do WST-1 indica viabilidade celular melhorada [57], proliferação [58] e atividade metabólica [59], analisamos a metabolização do WST-1 após a aplicação de bakuchiol ou retinol. Nossos resultados sugerem que o bakuchiol e até certo ponto também o retinol podem estimular essas características relacionadas à atividade celular em HDFs.

Em consonância com a redução da atividade celular, o envelhecimento da pele é caracterizado pela diminuição da produção de colágeno e outros componentes da MEC, bem como uma expressão aumentada de MMP [60-65]. Essas alterações resultam em danos à ECM, distúrbios nas funções da pele e, subsequentemente, na formação de rugas. Nossa hipótese é que o aumento da atividade dos fibroblastos e a diminuição dos níveis de PGE2 e MIF mediados pelo bakuchiol poderiam promover os componentes da MEC. De fato, Chaudhuri e colegas de trabalho mostraram que o bakuchiol regula positivamente o COL1A1 nos níveis de genes e proteínas [19]. Para investigar os efeitos do bakuchiol e do retinol na MEC de HDFs, analisamos a expressão proteica dos (iv) fatores estruturais da MEC COL1A1 e COL7A1 e do fator de adesão FN da MEC.

COL1A1 é a proteína estrutural mais abundante na pele [66]. No entanto, fibroblastos envelhecidos apresentam uma capacidade reduzida de síntese de colágeno [67]. O COL7A1 forma fibrilas de ancoragem nas junções dermoepidérmicas e aumenta a estabilidade mecânica da pele [68]. Durante o fotoenvelhecimento, os níveis de COL7A1 diminuem, causando uma ligação enfraquecida entre a derme e a epiderme [69-71].

Nossos dados demonstram que bakuchiol e retinol aumentam os níveis de COL1A1, confirmando observações anteriores. Um estudo anterior descobriu que o bakuchiol aumenta significativamente os níveis de expressão de COL1 mRNA e reduz significativamente os níveis de MMP-1 mRNA [72]. A expressão do gene COL1A1 mostrou-se aumentada in vivo após 4 semanas de tratamento com 0,1 por cento de retinol [73]. A aplicação tópica de 00,4 por cento de retinol também aumentou significativamente a expressão da proteína COL1A1 na ECM na pele humana envelhecida in vivo [74]. No entanto, nossos dados esclarecem que em HDFs, a expressão das proteínas COL1A1 e COL7A1 são aumentadas já 4 h após a estimulação com bakuchiol e retinol. Mostramos ainda que a expressão da proteína COL7A1 persiste por pelo menos 72h.

Outro fator que investigamos foi a onipresente proteína FN de adesão à MEC encontrada em duas isoformas, a saber, FN plasmática e celular. Desempenha um papel crucial nos processos de desenvolvimento, adesão celular, migração e diferenciação [75, 76]. O FN celular é gerado e montado em redes de fibrilas, impactando a homeostase da ECM e as interações ECM-célula [77]. A exposição crônica aos raios UV leva a uma regulação negativa da expressão do gene FN em biópsias de pele humana [78]. Nossos dados revelaram uma regulação positiva significativa da expressão da proteína FN celular em HDFs após estimulação com bakuchiol e retinol. Um estudo in vivo anterior mostra que o tratamento tópico com 0,4 por cento de retinol leva a um aumento significativo dos níveis de proteína FN na ECM da pele humana envelhecida [74]. Ainda não foi relatado, porém, que a aplicação de bakuchiol pode induzir expressão aumentada da proteína FN em HDFs. Para analisar se esses dados in vitro se traduzem em resultados in vivo, determinamos o efeito do bakuchiol e do retinol nos níveis de proteína FN em um estudo ex vivo. Após uma aplicação de 4-semana, as áreas tratadas com bakuchiol mostraram um aumento significativo nos valores da proteína FN em comparação com o veículo. A aplicação de retinol também resultou em aumento dos níveis de proteína FN; no entanto, esse efeito não foi significativo. Isso pode ser causado por reações de incompatibilidade mediadas por retinol que reduziram o número de indivíduos testados.

Como um dos principais componentes da MEC, o FN desempenha um papel crucial na cicatrização de feridas, sendo essencial para a formação de tecidos e reparo do tecido conjuntivo. O FN funciona em todas as fases da cicatrização de feridas e, assim, interage com diferentes tipos de células para construir o ECM [79]. O FGF7 é outro fator importante para a cicatrização de feridas. Em feridas humanas agudas, a expressão do gene FGF7 é rapidamente regulada. O FGF7 localiza-se principalmente em fibroblastos dérmicos adjacentes à ferida e em fibroblastos do tecido de granulação [52]. O processo de cicatrização de feridas é retardado com o envelhecimento [80]. Isso ocorre devido à proliferação celular prejudicada e migração de fibroblastos e queratinócitos, uma reação diminuída aos fatores de crescimento e uma síntese diminuída de componentes da MEC [80]. Essas observações se correlacionam com as mudanças gerais que ocorrem durante o envelhecimento da pele [81]. Após procedimentos estéticos, como o tratamento com laser Fraxel, a geração de micro-feridas inicia processos microscópicos de cicatrização de feridas, levando a uma melhor estrutura e rejuvenescimento da pele [82]. Portanto, a capacidade dos compostos antienvelhecimento de estimular processos regenerativos pode indicar seu potencial rejuvenescedor da pele. Considerando o envolvimento de FN e FGF7 na cicatrização de feridas e a regulação positiva induzida por bakuchiol desses fatores in vitro, determinamos os efeitos de bakuchiol e retinol na (v) regeneração epitelial. Portanto, um modelo de cicatrização de feridas in vitro foi aplicado [34]. O comprimento da epiderme regenerada de feridas tratadas com bakuchiol aumentou significativamente, enquanto o retinol não teve efeito. Esses dados refletem o efeito in vitro mais pronunciado do bakuchiol nos parâmetros associados à cicatrização de feridas FGF7, FN e na atividade metabólica celular quando comparado ao retinol.

Para determinar se o bakuchiol, além de suas atividades positivas, também melhora a aparência percebida da pele, um segundo estudo in vivo baseado em autoclassificação foi realizado. Os participantes do estudo classificaram a juventude de sua pele facial. Quando comparado com a autoclassificação inicial em t0, o tratamento com o veículo e a formulação contendo bakuchiol por 12 semanas melhorou significativamente a percepção da aparência da pele. O veículo foi selecionado para ser o menos nutritivo possível. No entanto, uma certa melhora na autoclassificação, especialmente em relação à medição em t0 após 3 dias sem usar nenhum produto para cuidados com a pele, não pode ser excluída. No entanto, após a aplicação da formulação contendo bakuchiol, a classificação subjetiva da aparência jovem da pele aumentou significativamente em comparação com o veículo correspondente em relação aos valores t1-t0.

Em nossos estudos in vivo, o bakuchiol apresentou boa compatibilidade com a pele. Isso está de acordo com um estudo anterior mostrando que um hidratante contendo bakuchiol foi bem tolerado em indivíduos com pele sensível [18]. Em contraste, a aplicação de retinol realizada no estudo causou irritações na pele de vários voluntários. Está bem documentado que o retinol pode induzir vários problemas de pele, incluindo eritema, coceira, descamação ou pápulas [6, 14]. Além disso, os retinóides estão associados à fotossensibilização e são degradados pela exposição ao ar ou à luz a substâncias biologicamente inativas [11]. Portanto, a eficácia do retinol em um tratamento antienvelhecimento depende fortemente de seu modo de entrega. O bakuchiol, por outro lado, é fotoestável e pode ser aplicado diariamente. O efeito fotoestabilizador do bakuchiol sobre o retinol, conforme demonstrado por Chaudhuri et al. [83], fornece uma justificativa promissora para a combinação de ambos os compostos.

Nossos resultados ampliam o conhecimento científico sobre o bakuchiol e avançam na compreensão dos efeitos cutâneos exercidos pelo retinol. A Figura 5 resume as ações propostas de Bakuchiol. Além disso, nossos dados fornecem evidências da eficácia multidirecional do bakuchiol contra várias marcas celulares do envelhecimento da pele, superando os efeitos dos análogos retinóides funcionais derivados de plantas.

CONCLUSÃO

O tratamento com bakuchiol fornece uma abordagem de tratamento avançada, holística e multidirecional para o envelhecimento da pele, pois atua (i) antioxidante, (ii) anti-inflamatório, afeta (iii) a atividade celular, aumenta a expressão de componentes críticos (iv) da MEC e melhora (v) regeneração e reepitelização epidérmica.

RECONHECIMENTOS

Os autores gostariam de agradecer à Dra. Silke Gallinat por seu apoio na preparação do manuscrito.

CONFLITO DE INTERESSES

Anika Bluemke, Annika P. Ring, Jeannine Immeyer, Anke Hoff, Tanya Eisenberg, Wolfram Gerwat, Franziska Meyer, Sabrina Breitkreutz, LinaM. Klinger, FrankRippke e Dorothea Schweiger são funcionários da Beiersdorf AG. Grit Sandig e Marietta Seifert são funcionários do Gematria Test Lab GmbH. Doerte Segger é funcionária do SGS Institute Fresenius GmbH. Nenhum dos autores declara conflito de interesse.

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