Medicamentos multialvo para doenças renais
Apr 20, 2023
Abstrato
Doenças renais como LRA, DRC e GN podem levar à diálise e à necessidade de transplante renal. A patologia da doença renal é muito complexa, progride em taxas diferentes e envolve vários tipos de células e vias de sinalização celular. As doenças renais complexas requerem abordagens terapêuticas que possam atuar em múltiplos alvos. Na última década, o design de drogas em um chip levou ao rápido desenvolvimento de drogas multi-alvo do conceito à realidade. Vários medicamentos multialvo direcionados às vias AA e fatores de transcrição foram usados com sucesso para tratar doenças inflamatórias, fibróticas e metabólicas. Drogas multi-alvo também mostraram grande potencial para o tratamento de nefropatia diabética e nefropatia fibrótica. Essas drogas agem reduzindo a sinalização renal de TGF-b, inflamação, disfunção mitocondrial e estresse oxidativo. Existem vários outros agentes multidirecionados recentemente desenvolvidos que não foram testados quanto à sua capacidade de combater a doença renal. No geral, há um grande potencial para drogas multidirecionadas atuarem em vários tipos de células e vias de sinalização para tratar doenças renais.
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Estima-se que 37 milhões de pessoas nos Estados Unidos tenham doença renal e que o Medicare gaste mais de US$ 130 bilhões para tratar doenças renais. Os tipos de doença renal incluem AKI, CKD e GN. Os principais fatores de risco para doença renal são hipertensão, diabetes e histórico familiar. Doença cardiovascular e alta morbidade e mortalidade estão associadas à doença renal. Apesar da gravidade da doença renal, as opções de tratamento são limitadas e muitos pacientes necessitam de diálise e transplante renal.
AKI, CKD e doença glomerular têm uma variedade de etiologias. As causas de IRA incluem toxicidade medicamentosa, isquemia cirúrgica torácica e infecções sépticas. A fisiopatologia da IRA inclui hipotensão sistêmica, hipóxia sistêmica e redução do suprimento de oxigênio no sangue devido à interrupção da oferta local de oxigênio ao rim. As vias metabólicas e de sinalização em segmentos tubulares renais e células epiteliais incluem ativação de fatores induzíveis por hipóxia, ativação da via do receptor g ativado por proliferador de peroxissoma (PPARg) -PPARg coativador 1a (PGC-1a), sinalização mitocondrial e ativação da frutoquinase. A DRC se deve principalmente à hipertensão e ao diabetes melito, levando a danos renais progressivos por meio de mecanismos celulares muito diferentes. A nefropatia diabética resulta do estresse oxidativo, inflamação, disfunção mitocondrial e metabolismo de ácidos graxos levando à fibrose renal que prejudica o transporte tubular renal, a hemodinâmica renal e a filtração glomerular. A doença glomerular, como a glomerulonefrite, começa com lesão glomerular, que pode levar a lesão renal estrutural extraglomerular. Imunocomplexos e componentes do complemento, como C3 e C5, podem levar à infiltração de células inflamatórias glomerulares. Células tilacoides glomerulares, podócitos e células endoteliais são danificadas, e um aumento da matriz extracelular leva à glomeruloesclerose. Subsequentemente, mecanismos não imunes levam a danos renais progressivos resultando em fibrose intersticial. No geral, as doenças renais são extremamente complexas porque envolvem vários tipos de células e várias vias de sinalização celular e progridem em taxas diferentes.
Suplementos Cistanche
A complexidade da doença renal requer o desenvolvimento de abordagens terapêuticas que possam atuar em múltiplos alvos (Figura 1). Doenças renais, como IRA, nefropatia diabética, DRC, GESF, GN e ESKD, envolvem vários tipos de células renais e a progressão da doença depende de alterações em muitas vias de sinalização celular. Nos últimos anos, o surgimento de drogas multialvo levou a novas terapias para o tratamento de doenças renais.
Projetando medicamentos de moléculas pequenas com múltiplos alvos para doenças renais
O design cuidadoso e racional de medicamentos para alvos múltiplos ganhou força na última década. Os sistemas biológicos possuem mecanismos compensatórios embutidos e funções redundantes que lhes permitem resistir a perturbações de ponto único; assim, as doenças são muitas vezes causadas por múltiplos fatores genéticos e/ou ambientais que contribuem para a falha dos sistemas fisiológicos. Doenças complexas, como doenças metabólicas, doenças fibróticas, LRA, DRC e doenças glomerulares, têm maior probabilidade de serem tratadas pela modulação simultânea de múltiplos alvos.
A aprovação da sulpirida/valsartan, uma combinação de neprilisina e inibidor do receptor de angiotensina tipo 1 (AT1) para o tratamento da insuficiência cardíaca, inspirou o conceito de desenvolvimento de moléculas de ação dupla para o tratamento da doença renal. Nosso grupo e outros se concentraram em caminhos moleculares para pequenas moléculas de ação dupla visando a fibrose de órgãos e doenças renais com risco de vida. Esses medicamentos multialvo têm maior potencial do que os medicamentos de alvo único e altamente específicos devido a (1) melhores efeitos modificadores da doença, (2) efeitos terapêuticos aditivos e/ou sinérgicos, (3) farmacocinética mais previsível do que a terapia de combinação, (4 ) maior duração efetiva e (5) menor potencial de interações medicamentosas (Tabela 1). É cada vez mais reconhecido que a modulação equilibrada de ambos os alvos pode fornecer eficácia terapêutica superior e efeitos colaterais.
Tipos de medicamentos multialvo
Um grande desafio no desenvolvimento de fármacos multialvo (também conhecidos como fármacos multiligantes) é a necessidade de otimizar o fármaco para múltiplos alvos biológicos, mantendo as propriedades apropriadas do fármaco. Em média, as drogas multialvo têm maior potência molar e são mais lipofílicas do que os compostos projetados para modular um único alvo. Embora as drogas multialvo tenham sido desenvolvidas com propriedades semelhantes a drogas apropriadas, um aspecto fundamental do processo de design e desenvolvimento de drogas é a seleção de alvos biológicos. As ferramentas computacionais e as informações estruturais permitem a modelagem de farmacoforos, permitindo o design de medicamentos multidirecionados que são seletivos para o alvo biológico pretendido. Determinar o equilíbrio de atividade necessário, equilibrando as propriedades farmacológicas e a seletividade de alvos biológicos é outro grande desafio no desenvolvimento de medicamentos multialvo.
Os medicamentos multialvo podem ser divididos em três categorias principais: medicamentos farmacofóricos ligados, fundidos e combinados (Figura 2). Drogas multi-alvo ligadas consistem em dois farmacoforos diferentes para cada alvo que são conectados por um ligante. Essas drogas multialvo ligadas tendem a ter pesos molares maiores. O sulbactrim/valsartan é um exemplo de um fármaco multialvo ligado com um único farmacoforo que inibe a enzima neprilisina e um único farmacoforo que antagoniza o receptor AT1. A redução do tamanho do ligante de um fármaco multialvo eventualmente leva ao contato essencial do farmacóforo, resultando em um fármaco multialvo fundido. Assim, drogas multialvo fundidas têm diferentes agrupamentos farmacodinâmicos que não são separados por ligantes. As desvantagens de drogas multialvo ligadas e fundidas são grandes pesos molares e extensa lipofilicidade. Drogas multi-alvo combinadas são baseadas em um farmacóforo comum e combinado projetado para envolver um alvo biológico de interesse, tendo um baixo peso molar e atendendo a outros aspectos da regra de Lipinski. O design e a otimização de fármacos farmacofóricos combinados multialvo têm sido os mais desafiadores até o momento. O surgimento de relações inequívocas entre a estrutura e a atividade da droga por meio de informações estruturais de raios-x e do design de microarranjos de alvos de proteínas pode ajudar a encontrar o ponto de partida para a fusão de drogas com vários alvos. Vários medicamentos multialvo com farmacoforos ligados, fundidos ou combinados foram desenvolvidos e testados quanto à sua capacidade de combater a doença renal usando modelos baseados em células e animais.
Progresso com medicamentos multialvo para doenças renais
Uma etapa fundamental no desenvolvimento de medicamentos multialvo para doenças renais é a identificação de alvos moleculares. Os alvos devem ser modificações de doenças que atacam diferentes vias de sinalização ou a mesma via de sinalização de diferentes ângulos. Por exemplo, na doença renal, um mecanismo de interesse é o bloqueio da sinalização do TGF-b que leva à fibrose. A principal resposta da cascata de sinalização é iniciada principalmente pelo TGF-b, mas também envolve citocinas inflamatórias e moléculas de sinalização que estimulam uma resposta pró-fibrótica em miofibroblastos e são potenciais alvos terapêuticos. Como o TGF-b desempenha um papel fundamental na formação de fibras, pensou-se inicialmente que o direcionamento do TGFb poderia controlar a fibrose do órgão. Infelizmente, essa abordagem falhou porque o TGF-b também desempenha um papel crucial em muitos processos biológicos importantes, como imunidade e crescimento celular. Portanto, a abordagem ideal para tratar a nefropatia fibrótica é modular vários mecanismos a jusante sem bloquear importantes processos biológicos regulados pelo TGF-b. Drogas multidirecionadas para a doença renal têm como alvo fatores de transcrição, metabólitos AA, receptores acoplados à proteína g e o sistema renina-angiotensina.
extrato de cistanche
Nos últimos 5 anos, a avaliação de agentes multialvo para a doença renal tem se expandido. Esses esforços têm se concentrado em diabetes e hipertensão, DRC e fibrose renal. Medicamentos multialvo podem tratar não apenas doenças renais, mas também diabetes, doenças metabólicas e hipertensão simultaneamente. Isso é obtido por uma comparação inicial de drogas multialvo com suas respectivas abordagens de alvo único em sistemas enzimáticos ou celulares. Como as combinações de alvos na DRC envolvem alvos individuais expressos em diferentes tecidos do corpo, é necessária a validação in vivo de drogas multialvo anti-DRC. Este é um obstáculo importante, pois alcançar esta etapa requer esforços significativos de química medicinal para desenvolver drogas multialvo que modulam seletivamente alvos individuais de interesse, mantendo propriedades farmacocinéticas apropriadas. De maneira empolgante, o desenvolvimento de alto risco e alta recompensa de medicamentos multialvo para o tratamento de doenças renais levou a uma série de agentes promissores se aproximando ou já em ensaios clínicos em humanos.
Drogas que modulam a via AA têm efeitos antiinflamatórios, antifibróticos, anti-hipertensivos e antidiabéticos e têm potencial para tratar doenças renais. Uma das principais vias utilizadas em fármacos multi-alvo é a via da ciclooxigenase. A inibição da enzima epóxido hidrolase solúvel (sEH) tem sido usada em combinação com a inibição da ciclooxigenase (COX) ou agonismo do fator de transcrição. As enzimas sEH promovem a hidrólise do metabólito AA, ácidos epóxi dicarbonil trienóicos (EETs) aos correspondentes dióis menos biologicamente ativos (DHETEs). Ao inibir o sEH, os níveis de EET são elevados. EET é o principal eicosanóide no rim humano e tem propriedades anti-inflamatórias. Expressão elevada de sEH ou níveis reduzidos de EET no rim têm sido associados a hipertensão, diabetes e doença renal. A inibição de sEH também previne a inflamação renal e a fibrose intersticial por inibir a conversão de células endoteliais em células mesenquimais e a expressão de a-actina de músculo liso e TGF-b. Assim, a inibição do sEH em combinação com outro alvo terapêutico poderia tratar hipertensão ou diabetes enquanto combate a doença renal.
Cistanche Padronizado
A Eficácia do Cistanche na Gestão da Saúde do Transplante Renal
Um dos maiores desafios para os indivíduos que se submetem ao transplante renal é o risco de rejeição e infecção. É importante que esses pacientes mantenham um estilo de vida saudável, incluindo boa nutrição e exercícios, para apoiar sua função imunológica geral e ajudar na prevenção de complicações pós-operatórias. Cistanche, uma erva tradicional chinesa, foi estudada por seus potenciais benefícios à saúde e sua eficácia no apoio à saúde renal.
Estudos demonstraram que Cistanche pode aumentar a capacidade antioxidante e reduzir o estresse oxidativo no corpo, levando a uma melhora da função renal. Além disso, descobriu-se que o Cistanche possui propriedades anti-inflamatórias, que podem ajudar a prevenir danos nos tecidos e promover a cicatrização após a cirurgia de transplante renal.
Um estudo realizado em receptores de transplante renal descobriu que aqueles que tomaram suplementos de Cistanche tiveram níveis significativamente mais baixos de creatinina e nitrogênio ureico no sangue (BUN), indicando melhora da função renal. Eles também tiveram menos infecções em comparação com o grupo de controle que não tomou o suplemento.
No entanto, é importante observar que são necessárias mais pesquisas para entender completamente a eficácia e a segurança do Cistanche como suplemento para pacientes com transplante renal. Como com qualquer suplemento, recomenda-se que os indivíduos consultem seu médico antes de adicionarCistancheou qualquer outroSuplemento de ervasà rotina deles.
Em conclusão, Cistanche pode ser promissor como um suplemento natural para apoiar a gestão da saúde de pacientes com transplante renal. Mais pesquisas são necessárias para entender completamente sua eficácia e riscos potenciais, mas estudos iniciais sugerem que vale a pena considerá-lo como parte de uma abordagem abrangente para manter a saúde renal.
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1 Droga Descoberta Centro e Cardiovascular Centro, Medical College of Wisconsin, Milwaukee, Wisconsin
2 Instituto de Química Farmacêutica, Goethe University Frankfurt, Frankfurt, Alemanha