Mecanismos moleculares subjacentes à IL-33-Inflamação mediada na doença inflamatória intestinal Parte 1
May 26, 2023
Abstrato:
A interleucina-33 (IL-33) é uma citocina definida por sua função pleiotrópica, atuando tanto como citocina extracelular típica quanto como fator de transcrição nuclear. IL-33 e seu receptor, supressão de tumorigenicidade 2 (ST2), interagem com a imunidade inata e adaptativa e são considerados reguladores críticos de distúrbios inflamatórios. O eixo IL-33/ST2 está envolvido na manutenção da homeostase intestinal; com base em seu papel como mediadores pró ou anti-inflamatórios da imunidade inata de primeira linha, sua expressão é de grande importância nas defesas da mucosa. A imunidade da mucosa comumente apresenta um desequilíbrio na doença inflamatória intestinal (DII).
Esta revisão resume os principais aspectos celulares e moleculares de IL-33 e ST2, focando principalmente nas evidências atuais dos efeitos pró e anti-inflamatórios do eixo IL-33/ST2 no curso da úlcera colite e doença de Crohn, bem como os mecanismos moleculares subjacentes à associação da sinalização IL-33/ST2 na patogênese da DII. Embora a IL-33 module e afete o desenvolvimento, o curso e a recorrência da resposta inflamatória, o papel exato dessa molécula é indefinido e parece estar associado ao subtipo da doença ou ao estágio da doença. A revelação dos mecanismos mediados por IL-33/ST2-envolvidos na patologia da DII mostra um grande potencial para aplicação clínica como alvos terapêuticos no tratamento da DII.
Fatores de transcrição nuclear são uma classe importante de proteínas que desempenham um papel importante na expressão e regulação gênica. No sistema imunológico, os fatores de transcrição nuclear participam da regulação de muitas respostas imunes, afetando assim a imunidade do organismo.
Especificamente, os fatores de transcrição nuclear podem controlar a proliferação, diferenciação e função das células imunes, regular a interação entre as células imunes e promover ou inibir a ocorrência e o desenvolvimento de respostas imunes. Por exemplo, fatores de transcrição como NF-κB, AP-1 e STAT estão envolvidos na ativação e diferenciação de muitas células imunes, afetando a sobrevivência e a função das células imunes; enquanto fatores de transcrição como FOXP3, T-bet e GATA3 regulam as respostas imunes. A diferenciação e a função de diferentes tipos de células imunes no corpo humano afetam o tipo e a extensão da resposta imune.
Portanto, os fatores de transcrição nuclear estão intimamente relacionados à imunidade. Para o corpo, manter o equilíbrio dos fatores de transcrição nuclear e regular adequadamente sua atividade pode promover o aumento da imunidade e prevenir a ocorrência de muitas doenças relacionadas ao sistema imunológico. Por isso, precisamos ficar atentos para melhorar nossa imunidade. Cistanche tem um efeito significativo na melhoria da imunidade. A cinza de carne contém vários ingredientes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos, Huang Li, etc. Esses ingredientes podem estimular o sistema imunológico de vários tipos de células, aumentando sua atividade imunológica.
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Palavras-chave:
intereuquina-33; receptor ST2; doença de Crohn; colite ulcerativa; doença inflamatória intestinal; patogênese.
1. Introdução
Doença inflamatória intestinal (DII) é um termo usado principalmente para descrever duas doenças gastrointestinais autoimunes crônicas: colite ulcerativa (UC) e doença de Crohn (DC). Esses distúrbios são caracterizados por respostas imunes adaptativas e inatas descontroladas, resultando em inflamação sustentada da mucosa. Os mecanismos subjacentes à patogênese da DII são um tópico de grande interesse [1,2].
A interação entre fatores ambientais e predisposição genética, defeitos na integridade da barreira intestinal, alterações na comunidade da microbiota intestinal e regulação prejudicada das respostas imunes são os fatores contribuintes dominantes relacionados à patogênese e desenvolvimento da DII [3-10]. A complexa interação entre as respostas imunes adaptativa e inata é mediada por várias citocinas; a perturbação neste crosstalk pode resultar na instigação e propagação da inflamação da mucosa. A interleucina (IL)-1, um mediador integral das respostas imunes inatas, constitui um grupo de 11 citocinas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias (sete ligantes com função agonista (IL-1 , IL-1 , IL-18, IL-33, IL-36 , IL-36 e IL-36 ) e quatro ligantes antagonistas (antagonista do receptor IL-1 ( IL-1Ra), IL-36Ra, IL-37 e IL-38) [11]. O comprimento da proteína precursora e os segmentos N-terminais para cada precursor, levaram à segregação do grupo IL-1 em três subfamílias: IL-1, IL-18 e IL-36. A subfamília IL-1 é composta por as citocinas IL-1 , IL-1 e IL-33, e carrega os maiores segmentos [11].
Esta família contribui criticamente para a regulação de respostas inflamatórias, reparação de tecidos danificados e manutenção da homeostase intestinal pela estimulação de vias de sinalização envolvidas em respostas imunes inatas [12]. Especificamente, IL-33 atua como um importante mediador de dano tecidual e uma interface entre a imunidade inata e adaptativa. A desregulação de IL-33 e sua sinalização de receptor tem sido fortemente implicada em uma variedade de doenças inflamatórias, incluindo IBD [13-16], destacando esta citocina como uma molécula crítica da imunidade da mucosa.
Esta revisão fornece uma visão geral das características celulares e moleculares de IL-33 e seu receptor, supressão de tumorigenicidade 2 (ST2), descreve as evidências atuais sobre os efeitos pró e anti-inflamatórios de IL-33 /ST2 no curso da UC e DC, e discute os mecanismos moleculares subjacentes à complexa associação entre o eixo de sinalização IL-33/ST2 e a patogênese da DII.
2. IL-33 Função biológica
IL-33, também conhecido como IL-F11, foi originalmente descoberto como um ativador de células T helper tipo 2 (Th2) [17,18]. IL-33, uma proteína de 30 kDa, composta por 270 aminoácidos, desempenha um papel importante na manutenção da homeostase e reparo tecidual, nas respostas imunes tipo 2, na inflamação induzida por gatilhos alérgicos e não alérgicos e em infecções virais e malignidades [19,20]. Essa citocina é comumente liberada em resposta à apoptose, dano celular, estresse mecânico ou estimulação da resposta imune como uma molécula biologicamente ativa de comprimento total e é considerada um membro da família "alarminas" [20] (Figura 1).
Evidências crescentes destacaram IL-33 como uma citocina pleiotrópica, que não apenas ativa as células Th2, mas também induz células Th1, células linfoides inatas do grupo 2 (ILC2s) e células T reguladoras (Tregs) [17,18]. Além da imunidade adaptativa, IL-33 é expresso por uma ampla variedade de tipos de células, incluindo células derivadas de tecidos, endotélio vascular, barreira epitelial, fibroblastos estromais e células apresentadoras de antígenos (APCs), ao encontrar infecção microbiana, exposição a alérgenos ou danos nos tecidos [17,18]. A liberação de IL-33 leva à estimulação das vias de sinalização dependentes da resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MyD88) em células que expressam o receptor de interleucina 1 semelhante a 1, também conhecido como IL1RL1 e ST2 [21] (Figura 2).
Figura 2. Ativação da sinalização IL-33/ST2. O IL-33 de comprimento total é composto por um domínio nuclear N-terminal e um domínio de citocina semelhante ao IL-1-C-terminal, dividido por um domínio central. IL-33 sinaliza através de uma grande variedade de células imunológicas promovendo sua função. A ligação de IL-33 ao receptor decoy sST2 impede a sinalização ST2/IL-33, enquanto a ligação de IL-33 a ST2 resulta na ativação do fator de transcrição NF-κB e as MAP quinases, levando à transcrição de genes relacionados. Esta figura foi criada com o BioRender (https://biorender.com (acessado em 29 de novembro de 2022)). IL-33, interleucina-33; ST2, supressão de tumorigenicidade 2; sST2, ST2 solúvel; IL-1RAcP, IL-1 proteína acessória do receptor; MyD88, resposta primária de diferenciação mieloide 88; TRAF6, fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral; IRAK 1, quinase associada ao receptor de interleucina; NF-κB, fator nuclear κB; MAPK, proteínas quinases ativadas por mitogênio; AP-1, proteína ativadora 1; células Th1, célula T auxiliar 1; Células Treg, células T reguladoras; células DC, células dendríticas; células CD8, células T citotóxicas; células NK, células assassinas naturais; células iNKT, células T assassinas naturais invariantes; Células ILC2, células linfóides inatas do grupo 2.
2.1. Sinalização IL-33/ST2
O ST2 é um receptor de membrana de comprimento total que existe em duas formas diferentes como variantes de splicing, a forma solúvel (sST2) e a forma ligada à membrana. A forma sST2 atua como um receptor chamariz e é responsável pelo sequestro de IL livre-33, enquanto ST2 induz a via de sinalização MyD88/fator nuclear κB (NF-κB) para promover a função das células imunes [22]. O ST2 é constitutivamente expresso em várias células imunes, incluindo células Th1, células Th2, células T citotóxicas (CD8), Tregs, células ILC2, mastócitos, macrófagos polarizados M2, neutrófilos, basófilos, eosinófilos, células natural killer (NK) e células invariantes células T natural killer (iNKT) [17,19,23,24]. O ST2 também é expresso em outros tipos celulares; no entanto, sua expressão é induzível e depende do microambiente celular. Embora IL-33 seja altamente expresso no tecido mucoso e miofibroblastos, ST2 é expresso principalmente em células imunes, permitindo que o eixo IL-33/ST2 atue como uma ponte entre a orquestração do sistema imunológico e a lesão tecidual, o que é provavelmente considerado um componente essencial nas respostas imunes intestinais [12]. IL-12 induz a expressão de ST2 em células Th1 e em células T citotóxicas, enquanto a expressão de IL-33 é crítica para a ativação dessas populações celulares [25,26]. A IL-33 atua nos níveis intracelular e extracelular. Intracelularmente, o IL-33 modula a expressão de vários genes, atuando como um fator nuclear [20].
Extracelularmente, a IL-33 atua como uma citocina, ativando células imunes [20]. O IL-33 humano contém um sinal de localização nuclear N-terminal (NLS) que controla a transferência de citocinas para o núcleo, um domínio central caracterizado como um domínio "sensor de protease" e um C-terminal, IL{{5 }}região semelhante com atividade de citocinas [19,27,28]. Várias proteases são responsáveis pela clivagem do IL-33 dentro de seu domínio central e produzem a forma madura do IL-33 [29]. Por outro lado, a clivagem de IL-33 por caspases no domínio IL-1-like durante a apoptose leva à inativação da molécula [29,30]. Esse processo reduz a atividade biológica do IL-33, levando à hipótese de que a presença de proteases extracelulares pode inativar o IL-33 completo, evitando possíveis efeitos prejudiciais induzidos pelos altos níveis circulantes de IL-33 [31].
No entanto, no microambiente da inflamação, a clivagem proteolítica N-terminal pelas proteases, elastase de neutrófilos e catepsina G, pode elevar sua potência [32], subjacente à IL-33 na modulação da resposta ao dano celular.
IL-33 liga-se ao seu receptor transmembrana ST2, seguido por uma alteração conformacional que resulta na interação de ST2 com a proteína acessória do receptor IL-1 (IL1RAcP), uma molécula crucial para IL-33 sinalização [17,33]. O complexo IL-33/ST2/IL1-RAcP é responsável pela dimerização do receptor Toll-interleucina (TIR) [17]. Este complexo promove a sinalização intracelular através da diferenciação de MyD88, quinase associada ao receptor de interleucina (IRAK) 1 e 4 e fator 6 associado ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAF6) [17,27]. Através dos mecanismos supracitados, as proteínas cinases ativadas por mitógenos (MAP) e o NF-κB são ativados, promovendo a cascata inflamatória. Paralelamente, este complexo induz a expressão da quinase regulada por sinal extracelular (ERK) e Jun quinase, que por sua vez promove a regulação negativa dos fatores de transcrição forkhead box p3 (Foxp3) e GATA3 [20].
A importância do sequestro de IL-33 nuclear e a grande potência da sinalização de IL-33/ST2 no desenvolvimento de inflamação aguda foi apresentada por Carriere et al. Os resultados deste estudo demonstraram que uma alteração na parte N-terminal do IL-33 impediu a interação da citocina com a cromatina, resultando no desenvolvimento de uma resposta inflamatória, com esplenomegalia, aumento do influxo linfonodal e colite desenvolvimento [34]. A ablação genética de ST2 levou à cessação da resposta inflamatória [34]. Esses achados indicam o papel da sinalização IL-33/ST2 como uma ponte entre o dano tecidual e a orquestração do sistema imunológico, o que pode contribuir criticamente para a manutenção da imunidade intestinal.
2.2. Sinalização de IL-33/ST2 e imunidade da mucosa
Além do papel da via de sinalização IL-33/ST2 como um arauto da linha de frente do dano ao tecido intestinal, IL-33/ST2 também conecta a imunidade inata e adaptativa com a imunidade da mucosa do hospedeiro, induzindo o resposta tipo 2 em células T, ILCs e macrófagos [35,36]. Um aspecto interessante da IL-33 é seu papel como alarmina, atuando na barreira tecidual, conduzindo inflamação e fibrose durante danos agudos à mucosa [37].
A molécula biologicamente ativa de IL-33 está localizada no núcleo ligada à cromatina [34]. A lise celular leva ao recrutamento de neutrófilos, eosinófilos e células NK por IL-33, bem como a proliferação de células do tipo 2, iniciando assim o processo fibrótico e a cicatrização de feridas [38,39]. Durante esse procedimento, o IL-33 também atua como fator de transcrição e, por meio de sua ligação à subunidade p65 do NF-κB, promove a ativação das células endoteliais [40].
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