Modulação da homeostase de espécies reativas de oxigênio como um efeito pleiotrópico de drogas comumente usadas Ⅱ

MODULAÇÃO DAS 4 ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO POR MEDICAMENTOS APROVADOS

4.1 Medicamentos Cardioprotetores

4.1.1 Beta-Bloqueador

Os betabloqueadores compreendem compostos que inibem a ativação dos receptores -adrenérgicos pelas catecolaminas endógenas. O primeiro betabloqueador, o propranolol, foi aprovado na década de 1960 para o tratamento da angina pectoris e revolucionou o tratamento da DCV.

Bloqueadores não seletivos de adrenoreceptores 1 e 2, como propranolol e carvedilol, e bloqueadores específicos de adrenoreceptores 1, como atenolol, metoprolol e bisoprolol, são hoje amplamente utilizados para melhorar a função cardíaca e reduzir a taxa de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca (Srinivasan, 2019). Além disso, os betabloqueadores são medicamentos amplamente utilizados no tratamento da hipertensão. A estimulação dos receptores 1 induz efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos no músculo cardíaco e modula a vasoconstrição arterial pela liberação de renina no rim. 2-Os receptores adrenérgicos estão localizados em vários órgãos, incluindo o fígado e o músculo liso vascular, e a ativação de 2 receptores causa relaxamento do músculo liso (Farzam e janeiro de 2021). Os betabloqueadores afetam a homeostase das ROS indiretamente por meio de diferentes mecanismos. Primeiro, a inibição de 1 receptores adrenérgicos previne o estresse oxidativo devido a reações induzidas por catecolaminas. Notavelmente, as ROS podem ser essenciais para transmitir a ação das catecolaminas, ajustando a homeostase do ferro mitocondrial, crítico para as enzimas limitantes da taxa do ciclo do TCA e para a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (Tapryal et al., 2015). No entanto, níveis elevados das catecolaminas adrenalina e noradrenalina estão associados aestresse oxidativo aumentadoe foram encontrados em váriosdisfunções e doenças cardiovasculares, Incluindotaquicardia, arritmias,insuficiência cardíaca, elesão isquêmica de reperfusão(Nakamura e outros, 2011). Por exemplo, a incubação de cardiomiócitos de ratos recém-isolados com adrenalina aumentou a atividade dos complexos mitocondriais e causou aumento da expressão de SOD2 após 3 h de incubação, potencialmente devido ao aumento do vazamento de elétrons da ETC e um aumento na produção de ROS (Costa et al., 2009). Em segundo lugar, o betabloqueador pode reduzir a produção de ROS indiretamente, diminuindo o estresse mecânico nos vasos. O alongamento cíclico aumentou as ROS e uma ativação dependente de ROS de uma cascata de sinalização, incluindo quinases reguladas por sinal extracelular (ERK1/2) e JNK em miócitos ventriculares de ratos neonatais (Pimentel et al., 2001). Em terceiro lugar, descobriu-se que o bloqueador não seletivo dos adrenorreceptores 1 e 2, carvedilol, elimina ROS diretamente e também pode inibir a sinalização hipertrófica estimulada 1 mediada por ROS (Nakamura et al., 2011). Devido aos seus efeitos pleiotrópicos, incluindo ações antioxidantes ou aumento da sensibilidade à insulina (Nguyen et al., 2019), especulou-se que o carvedilol era mais eficaz do que outros betabloqueadores, como metoprolol ou bisoprolol, na redução da taxa de mortalidade em humanos (Rain e Rada, 2015). No entanto, um ensaio clínico em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica crônica revelou que o carvedilol é menos eficaz que o bisoprolol na redução dos níveis de troponina T, melhora da inflamação e aumento do volume expiratório forçado. No entanto, o impacto do carvedilol nos marcadores de estresse oxidativo foi mais pronunciado (Toyoda et al., 2020). Por exemplo, o carvedilol foi aplicado em pacientes com cardiomiopatia dilatada e aumento do dano oxidativo ao DNA, reduzindo significativamente o dano oxidativo ao DNA, a peroxidação lipídica e melhorando a insuficiência cardíaca (Nakamura et al., 2002; Kono et al., 2006). Além do carvedilol, também o 1-betabloqueador seletivo nebivolol demonstrou ser um antioxidante direto, seja eliminando radicais livres ou agindo como um quebrador de cadeia por meio de doação de prótons ou estabilização de elétrons (Gao e Vanhoutte, 2012). Além disso, verificou-se que o nebivolol inibe a formação de ROS reduzindo a atividade e a expressão de NOX vascular em animais e células tratados com angiotensina II (Oelze et al., 2006). Notavelmente, a proporção de glutationa reduzida para glutationa oxidada aumentou significativamente em pacientes com hipertensão essencial após o tratamento com carvedilol, enquanto os pacientes tratados com nebivolol não mostraram diferenças significativas neste parâmetro, mas mostraram concentrações plasmáticas aumentadas de dióxido de nitrogênio (Zepeda et al., 2012 ). Esses relatos sugerem que o uso adequado de diferentes betabloqueadores pode depender da fisiopatologia individual

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4.1.2 Inibidores da ECA/AT1

Antagonistas Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) impedem a conversão da angiotensina I em angiotensina II, que se liga ao receptor da angiotensina II (AT1) nos vasos sanguíneos para mediar seu efeito vasoconstritor (Burnier, 200 1), enquanto os antagonistas do receptor AT1 inibem diretamente a ligação da angiotensina II aos receptores AT1 (Gradman, 2002). Consequentemente, os inibidores da ECA são usados ​​para controlar a pressão arterial para reduzir a mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e em pacientes com perfis de alto risco cardiovascular, incluindo diabetes. Além disso, os inibidores da ECA são essenciais para retardar a progressão das doenças renais crônicas, uma vez que diminuem a proteinúria. O primeiro inibidor da ECA oralmente ativo, o captopril, foi aprovado pelo FDA em 1981. Efeitos semelhantes aos dos inibidores da ECA podem ser alcançados pela aplicação de antagonistas do receptor AT1, aprovados pela primeira vez pelo FDA como losartana em 1995 (Ripley e Hirsch, 2010). Supõe-se que os inibidores da ECA e os antagonistas de AT1 diminuam a geração de ROS mediada pela angiotensina II e, em parte, também eliminem diretamente a produção de ERO. A angiotensina II demonstrou modular o efeito pressor através da sinalização de ROS no neurônio glutamatérgico em ratos hipertensos induzidos por estresse. Assim, as ROS derivadas da NAPDH oxidase ativam o SAPK e o JNK, promovendo a expressão de receptores AT1 em neurônios glutamatérgicos. Consequentemente, o glutamato é liberado na medula espinhal e leva a uma resposta de pressão (Jiang et al., 2018). Além disso, descobriu-se que o antagonista do receptor AT1, candesartan, reduz a produção de citocinas inflamatórias induzidas pelo fator de necrose tumoral (TNF) de células epiteliais renais embrionárias por meio da inibição do estresse oxidativo. Notavelmente, o knockdown do receptor AT1 não alterou o impacto da candesartana na atividade de ROS em humanos (Yu et al., 2019). Verificou-se que a angiotensina II aumenta a formação de ROS por meio da ativação do receptor AT1 em ovelhas velhas, o que foi neutralizado pela aplicação de inibidores da ECAII (Gwathmey et al., 2010). Além disso, a interrupção do receptor AT1 em camundongos reduziu o dano oxidativo e promoveu significativamente a longevidade (Benigni et al., 2009). A aplicação do inibidor da ECA lisinopril atenuou a formação de ROS e neutralizou a remodelação cardiovascular em ratos diabéticos na mesma extensão que o antioxidante N-acetil-L-cisteína (NAC) (Fiordaliso et al., 2006). Notavelmente, a aplicação combinada do inibidor da ECA temocapril com o antagonista AT1 olmesartan induziu uma supressão mais pronunciada da hipertrofia e fibrose ventricular em um modelo de rato com insuficiência cardíaca diastólica em comparação com a monoterapia com temocapril. Esse benefício foi associado a um efeito aditivo no bloqueio da geração de ROS e na sinalização da inflamação (Yoshida et al., 2004). Além disso, foi discutido se compostos carreadores de tiol, como o alacepril, poderiam funcionar como agentes de eliminação direta de ROS. Por exemplo, 0,6–0,7 mM de alacepril reduziu a produção de ROS em células de lavado broncoalveolar de pacientes com doença pulmonar obstrutiva crônica em 50%, enquanto 3–4 mM de lisinopril sem tiol foi necessário para alcançar o mesmo efeito (Teramoto et al., 2000 ), sugerindo que, além disso, o captopril com tiol foi mais eficaz contra a modificação oxidativa induzida pelo cobre em lipídios e proteínas do que os inibidores não tiol da ECA enalapril e lisinopril (Fernandes et al., 1996). No entanto, o candesartan, antagonista do receptor AT1 não portador de tiol, inibiu o estresse oxidativo em células epiteliais renais embrionárias, independentemente da atividade do receptor AT1 (Yu et al., 2019). Consequentemente, permanece questionável se o grupo tiol é necessário para apropriedades antioxidantesde alguns inibidores da ECA e antagonistas de AT1.

4.1.3 Estatinas

As estatinas inibem a etapa limitante da taxa na síntese de colesterol bloqueando a enzima hepática 3-hidroxi-3-metil-glutaril coenzima A (HMG-CoA) redutase que converte HMG-CoA em ácido mevalônico. Consequentemente, os níveis de colesterol no sangue caem e os potenciais efeitos colaterais da hiperlipidemia são evitados. A primeira estatina aprovada pelo FDA como terapia para prevenir eventos ateroscleróticos coronarianos foi a lovastatina em 1987 (Harrington, 2017). A HMG-CoA redutase é uma enzima crucial na via do mevalonato. O bloqueio da HMG-CoA redutase também reduz a biodisponibilidade de vários produtos da via do mevalonato, incluindo heme A, ubiquinona, isoprenóides, corticosteroides e vitamina D. Consequentemente, as estatinas afetam a função mitocondrial indiretamente por meio da depleção de metabólitos da via do mevalonato. Além disso, também foi relatado comprometimento direto da atividade da ETC (Mollazadeh et al., 2021). Notavelmente, as estatinas exibem efeitos opostos nas mitocôndrias dos músculos cardíaco e esquelético (Sirvent et al., 2005; Bouitbir et al., 2012). Um efeito diferente na respiração mitocondrial é discutido como uma razão potencial. Por exemplo, verificou-se que a sinvastatina inibe o complexo I da ETC em amostras de músculo esquelético humano e de rato, enquanto os cardiomiócitos permaneceram praticamente inalterados (Sirvent et al., 2005). Notavelmente, descobriu-se que as estatinas desencadeiam uma resposta mitohormética por uma sinalização transitória de ROS em tecidos cardíacos, resultando na regulação positiva de enzimas desintoxicantes de ROS. Ao mesmo tempo, um nível aumentado de ROS exibiu ações prejudiciais nos tecidos musculares esqueléticos (Bouitbir et al., 2012). De acordo com esse achado, a produção de ROS foi diminuída e as capacidades oxidativas e a expressão do ativador gama 1 do receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PGC-1) aumentaram no átrio de pacientes tratados com atorvastatina, enquanto a miopatia muscular induzida por estatina foi acompanhada por capacidades oxidativas reduzidas, um efeito colateral neutralizado pela aplicação de moléculas antioxidantes (Bouitbir et al., 2012). A análise de amostras de biópsia de músculo esquelético de pacientes com miopatia associada a estatina confirmou a produção aumentada de peróxido de hidrogênio após o tratamento com estatina. No entanto, uma diferença entre fibras musculares de contração lenta e rápida alimentadas por uma maior extensão de glicólise pode ser detectada: o tratamento com atorvastatina aumentou o acúmulo de peróxido de hidrogênio, diminuiu as razões GSH/GSSG e desencadeou vias apoptóticas no músculo glicolítico plantar de ratos, enquanto o músculo sóleo oxidativo não foi afetado em grande parte devido à alta capacidade antioxidante (Bouitbir et al., 2016). Consequentemente, a resposta de diferentes tipos de células à explosão inicial de ROS induzida por estatina provavelmente depende do estado metabólico individual e do potencial para ações antioxidantes. Assim, as fibras musculares oxidativas podem ser melhor ajustadas à atividade mitocondrial aumentada e a produtos colaterais relacionados, como ROS. Por exemplo, um aumento de ROS é limitado nas miofibras cardíacas devido aos seus sistemas antioxidantes altamente eficientes, causando ativação de PGC-1 e, assim, biogênese e função mitocondrial, enquanto células com menor capacidade antioxidante enfrentam uma explosão gigante de ROS e células dano (Mollazadeh et al., 2021). O tratamento com antioxidantes pode ser uma solução potencial para neutralizar a ação destrutiva das estatinas nas fibras musculares. No entanto, um estudo clínico revelou que a suplementação com tocoferol, além do tratamento com pravastatina por meio ano, não melhorou ainda mais os níveis lipídicos ou a frequência de efeitos adversos, incluindo danos musculares em adultos mais velhos (Carlsson et al., 2002), destacando que o aumento da Os mecanismos de defesa antioxidante podem ser uma estratégia mais promissora para neutralizar os potenciais efeitos colaterais das estatinas. Além disso, estatinas lipofílicas como cerivastatina, flfluvastatina, atorvastatina e sinvastatina diminuíram especificamente a respiração do estado 3 induzida por glutamato e induziram inchaço mitocondrial, liberação de citocromo c e fragmentação do DNA em células musculares esqueléticas de ratos. Em contraste, a pravastatina hidrofílica não prejudicou a função mitocondrial (Kaufmann et al., 2006). Com base nesses resultados, a administração de estatinas hidrofílicas pode prevenir o acúmulo mitocondrial e, portanto, efeitos deletérios na musculatura esquelética.

4.1.4 Inibidores da agregação plaquetária ("Antiplaquetários")

Os medicamentos antiplaquetários são utilizados na prevenção primária e secundária de doenças trombóticas, diminuindo a agregação plaquetária e a formação de trombos. Os antiplaquetários orais são classificados quanto ao seu mecanismo de ação, incluindo os inibidores da agregação plaquetária aspirina e clopidogrel. A aspirina em baixa dose, 75–150 mg uma vez ao dia (Cryer, 2002), é o fármaco antiplaquetário mais proeminente, suprimindo a produção de prostaglandina e tromboxano por meio da inativação irreversível da COX. Assim, a formação de tromboxano pró-trombótico A2 nas plaquetas é bloqueada (Iqbal et al., 2021). Aprovado por volta de 1900 para o tratamento de febre, dor e inflamação, o composto ressurgiu nas últimas décadas do século XX, sendo amplamente utilizado na prevenção de incidentes cardiovasculares (Tsoucalas et al., 2011). Atualmente, a aspirina em baixa dose é uma das terapias antiplaquetárias mais populares para o tratamento de pacientes com síndrome coronariana aguda (Amsterdam et al., 2014; Roffifi et al., 20152016) e para a prevenção de complicações aterotrombóticas em pacientes de alto risco (Parekh et al., 2013; Patrono, 2015). Verificou-se que a aspirina inibe a produção de ROS pela regulação negativa de NOX4 e da sintase de óxido nítrico induzível em células endoteliais humanas expostas a LDL oxidada (Chen et al., 2012). Além disso, baixas doses de aspirina também aumentaram a expressão de SOD1 e SOD2 em astrócitos de ratos tratados com o peptídeo tóxico A (Jorda et al., 2020). Notavelmente, um estudo randomizado duplo-cego revelou que a aplicação combinada de aspirina em baixa dose com vitamina E causou uma redução significativa na adesividade plaquetária em comparação com apenas aspirina. Entretanto, a incidência de AVC hemorrágico aumentou em pacientes tratados com ambas as drogas, não alcançando significância estatística devido ao baixo número de casos (Steiner et al., 1995). Esses achados destacam o potencial dos mecanismos de defesa antioxidante na prevenção da agregação plaquetária, mas mais uma vez questionam o uso de sequestradores de ROS.

4.2 Antidiabéticos Orais

4.2.1 Metformina

A metformina foi aprovada pela primeira vez no Reino Unido em 1958 e obteve a terapia de primeira linha para o DM2 (Scarpello e Howlett, 2008). A metformina apresenta efeitos antidiabéticos versáteis em vários órgãos e tecidos (Foretz et al., 2019). Em primeiro lugar, a metformina prejudica a absorção de glicose no intestino, aumentando a secreção do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP-1) ​​do hormônio hipoglicemiante (Mannucci et al., 2004). Em segundo lugar, a metformina promove a captação de glicose nos tecidos periféricos pela translocação do transportador de glicose 4 (GLUT4) para a membrana plasmática, o que permite o aumento da depuração da glicose no sangue e, portanto, neutraliza a glicemia (Musi et al., 2002; Natali e Ferrannini, 2006; Boyle et al. , 2011; Grzybowska et al., 2011; Lee et al., 2012b; Mummidi et al., 2016). Consequentemente, a metformina atenua os níveis de insulina plasmática em jejum e ajuda a restaurar a sensibilidade à insulina (Grzybowska et al., 2011). Em terceiro lugar, a metformina inibe o complexo I da cadeia respiratória, causando um déficit de energia levando à ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK) (El-Mir et al., 2000; Owen et al., 2000; Zhou et al., 2001). A sinalização da AMPK, por sua vez, dificulta a produção de glicose pela inibição da glicerol-3 fosfato desidrogenase mitocondrial (Madiraju et al., 2014) e da gliconeogênese hepática estimulada pelo glucagon (Miller et al., 2013). Além disso, a sinalização de pAMPK regula várias outras vias a jusante, como (Jaul e Barron, 2017) detecção de nutrientes por inibição de mTORC1 e ativação de SIRT1, bem como (Hayyan et al., 2016) iniciação da biogênese mitocondrial por meio de PGC1, (Tejero et al., 2019), inibição da sinalização pró-inflamatória via NFkB e (Sun et al., 2010) a regulação da autofagia (Semancik e Vanderwoude, 1976; Suwa et al., 2006; Salminen e Kaarniranta, 2012; Aatsinki et al., 2014; Barzilai et al., 2016; Zhou et al., 2016; Herzig e Shaw, 2018). Além disso, a sinalização AMPK induzida por metformina estabiliza o fator de transcrição NRF2 (Onken e Driscoll, 2010), um regulador mestre das regulações redox, consequentemente iniciando a expressão de genes antioxidantes como CAT, GSH, SOD (Ashabi et al., 2015) . A regulação positiva de enzimas de defesa antioxidantes eventualmente leva a uma diminuição de ROS, um comprometimento de NOX e um aumento da expressão de SOD (Diniz Vilela et al., 2016; Shin et al., 2017). A inibição de NOX pela metformina contribui altamente para a regulação da homeostase redox, pois as ROS derivadas de NOX representam a fonte primária de alto estresse oxidativo induzido por glicose (Inoguchi et al., 2000; Kim et al., 2002; Inoguchi et al., 2003 ). Além disso, a metformina interfere na produção de RNS e, assim, diminui o estresse nitro-oxidativo. Por exemplo, foi demonstrado que a biodisponibilidade do óxido nítrico, um contribuinte para a função endotelial, foi melhorada pela metformina, enquanto os níveis de peroxinitrito citotóxico diminuíram em ratos diabéticos (Sambe et al., 2018).

De acordo com a ativação dependente da metformina da sinalização da AMPK e a consequente indução de processos reguladores redox, vários estudos in vitro apresentaram os efeitos antioxidantes da metformina (Marycz et al., 2016; Ahangarpour et al., 2017; Smieszek et al., 2017 ; Algire et al., 2012; Abd-Elsameea et al., 2014). Um ensaio clínico randomizado que investigou o impacto da metformina na homeostase de ROS de pacientes com DM2 encontrou uma melhora no status antioxidante e um efeito cardioprotetor no tratamento com metformina (Chakraborty et al., 2011). Além da interferência nos processos reguladores redox, a própria metformina exibe ações antioxidantes diretas pela desintoxicação de radicais hidroxila, como observado em modelos murinos in vitro e in vivo de lesão hepática oxidativa e fibrose cardíaca e monócitos/macrófagos humanos (Mummidi et al., 2016 ; Dai et al., 2014; Buldak et al., 2014). A suplementação com metformina foi ainda associada a processos anti-inflamatórios e anti-apoptóticos em vários estudos que investigaram neurodegeneração e esclerose múltipla (Nath et al., 2009; Ullah et al., 2012; Alzoubi et al., 2014). A metformina interfere na produção de IL1, uma citocina pró-inflamatória responsável pela apoptose das células pancreáticas (Kelly et al., 2015). Esse mecanismo neutraliza os aumentos dependentes de ROS na expressão de IL1 de maneira independente de AMPK (Bauernfeind et al., 2011). O mesmo estudo revelou que a metformina aumenta os níveis da citocina anti-inflamatória IL-10 (Bauernfeind et al., 2011). Estudos clínicos observaram o papel da metformina na preservação da função cognitiva (Ng et al., 2014), resultando na redução do comportamento depressivo (Guo et al., 2014) e diminuição da mortalidade em pacientes diabéticos (Barzilai et al., 2016). É importante ressaltar que os benefícios para a saúde dependentes de metformina vão além do controle glicêmico e incluem efeitos benéficos contra vários tipos de câncer (Heckman-Stoddard et al., 2017), DCV (Rena e Lang, 2018), distúrbios neurodegenerativos (Rotermund et al., 2018) , e doenças autoimunes (Ursini et al., 2018). Vários estudos pré-clínicos e clínicos têm fortes evidências do potencial neuroprotetor da metformina (Barzilai et al., 2016; Grossmann e Lutz, 2019; Piskovatska et al., 2019; Soukas et al., 2019). Além disso, estudos epidemiológicos e de associação mostram que a metformina está ligada a incidências reduzidas e mortalidade por todas as causas em várias doenças relacionadas à idade, como cânceres associados à idade e DA (Barzilai et al., 2016; Campbell et al., 2017; Valência e outros, 2017). Com base nesses resultados promissores, o estudo "targeting age with metformin" (TAME, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02118727) atualmente investiga o potencial da metformina no envelhecimento e seu potencial terapêutico em doenças relacionadas à idade (Campisi et al., 2019; Wang et al ., 2020).

4.2.2 Inibidores de DPP4 e Agonistas de GLP-1

Inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), as chamadas gliptinas, e agonistas do receptor da proteína semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) (GLP- 1RAs), também conhecidos como miméticos de incretina, representam duas classes de drogas que percorrem o mesmo caminho agindo de maneiras opostas. Enquanto as gliptinas aumentam a estabilidade do GLP-1 impedindo sua degradação, os GLP-1RAs imitam o GLP-1 e, portanto, promovem a supressão do glucagon e a secreção de insulina (Deacon et al., 2012). A DPP4 é uma serina protease responsável pela degradação de proteínas, incluindo as incretinas GLP-1 e o peptídeo inibidor gástrico (GIP), dois hormônios metabólicos envolvidos na atenuação dos níveis de glicose no sangue. A atividade elevada de DPP4 é um fator de risco para o desenvolvimento de síndrome metabólica e DM2 (Zheng et al., 2014) e está associada à resistência à insulina (Sell et al., 2013). Como resultado, a deficiência de DPP4 em camundongos se manifesta na melhora da tolerância à glicose (Marguet et al., 2000) e diminuição da obesidade e resistência à insulina (Conarello et al., 2003). Além de diminuir os níveis de insulina plasmática, o tratamento com os inibidores DPP4 vildagliptina e sitagliptina melhorou com sucesso os parâmetros de estresse oxidativo em ratos obesos resistentes à insulina (Apaijai et al., 2013). Outro estudo relatou que a vildagliptina e a sitagliptina afetaram positivamente o estresse oxidativo mitocondrial e a função mitocondrial, resultando em cognição aprimorada e função cerebral hipocampal em ratos Wistar resistentes à insulina induzidos por dieta rica em gordura (Pintana et al., 2013). Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) representam uma medida do estresse oxidativo no DM2. Foi demonstrado que o crosstalk entre AGEs, o receptor para AGEs (RAGE) e o sistema DPP4-incretina aumenta as complicações vasculares diabéticas (Yamagishi et al., 2015). Assim, o DPP4 se correlaciona positivamente com a produção de ROS e a expressão do gene RAGE (Ishibashi et al., 2013). Esse processo pode ser revertido pela inibição de DPP4 via suplementação de linagliptina em células endoteliais (Ishibashi et al., 2013). Resultados semelhantes foram obtidos com o tratamento com teneligliptina, resultando em efeitos adversos reduzidos de AGEs em macrófagos peritoneais de camundongos e células THP-1 (Terasaki et al., 2020). Em geral, marcadores de estresse oxidativo e citocinas inflamatórias foram atenuados em pacientes com DM2 recebendo tratamento com inibidor de DPP4 por 4 a 16 semanas (Rizzo et al., 2012; Tremblay et al., 2014). Além de neutralizar o estresse oxidativo, os inibidores de DPP4 melhoram a função mitocondrial em ratos com dieta rica em gordura (Apaijai et al., 2013; Pintana et al., 2013; Pipatpiboon et al., 2013) e aumentam a biogênese mitocondrial e a capacidade de exercício em um camundongo modelo para insuficiência cardíaca isquêmica (Takada et al., 2016). Semelhante a isso, os agonistas de GLP-1 estimularam a biogênese mitocondrial e os sistemas de defesa antioxidante pela modulação da sinalização de PPAR em células PC12 e camundongos tratados com GLP-1RA (An et al., 2015). Isso se manifesta no aumento da massa e função mitocondrial associada à função melhorada das células pancreáticas em células de insulinoma de rato INS-1 (Kang et al., 2015). Do ponto de vista mecanicista, o tratamento com a extensão do agonista de GLP-1 -4 resultou na regulação positiva da superóxido dismutase e protegeu contra a apoptose induzida por ROS em células-tronco mesenquimais derivadas de tecido adiposo (Zhou et al., 2014). Além disso, os agonistas do GLP-1, liraglutida, D-ser2-oxintomodulina, um agonista do receptor duplo GLP-1/GIP, dAla (2)-GIP-GluPal, Val(8)GLP -1- GluPal e exendina-4 aumentaram a expressão da proteína marcadora associada à autofagia atg7 e piruvato desidrogenase e melhoraram a função mitocondrial em células neuronais SH-SY5Y (Jalewa et al., 2016).

4.2.3 Glitazonas

Glitazonas, também conhecidas como tiazolidinedionas (TZDs), são drogas antidiabéticas aprovadas e incluem compostos como rosiglitazona e pioglitazona (Hauner, 2002). Eles representam agonistas específicos do receptor ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR) e, assim, modulam suas regulações metabólicas a jusante (Day, 1999). Seus efeitos hipoglicemiantes e antidiabéticos resultam do aumento da absorção de glicose e da sensibilidade à insulina nos tecidos periféricos (Hauner, 2002). Semelhante à metformina, TZDs foram descritos para inibir o complexo I da cadeia respiratória em ensaios de atividade in vitro (Brunmair et al., 2004) e promover a sobrevivência celular por manter o Ψmito via sinalização PPAR em linfócitos (Wang et al., 2002). Demonstrou-se que a pioglitazona neutraliza o estresse oxidativo e a inflamação, aumenta a biogênese mitocondrial na doença hepática gordurosa não alcoólica (Bogacka et al. ., 2005; Ghosh et al., 2007). De acordo com esses achados, a pioglitazona aumenta a atividade da SOD1 e inibe a expressão de NOX em células mesangiais de ratos (Wang et al., 2013). Bolten et ai. (Bolten et al., 2007) concluíram que os efeitos hipoglicêmicos observados são mais provavelmente uma consequência da função mitocondrial melhorada do que da sinalização do PPAR. Em contraste, o tratamento de células de hepatoma humano com troglitazona causou efeitos colaterais graves e lesões na estrutura mitocondrial, que foram menos potentes no tratamento com rosiglitazona ou pioglitazona em concentrações semelhantes (Hu et al., 2015). Como consequência, a troglitazona foi retirada como medicamento antidiabético devido aos efeitos colaterais de hepatotoxicidade e toxicidade mitocondrial apenas 3 anos após sua aprovação em 2000 (Hu et al., 2015).

4.2.4 Inibidores de SGLT2

A glicose é reabsorvida por meio de processos de transporte ativo ou passivo durante a filtração do sangue no túbulo renal proximal dos rins (Vallon e Thomson, 2017). Um jogador crucial durante este processo é o cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (Kalra, 2014), que pode ser inibido farmacologicamente por inibidores de SGLT2. Tais compostos impedem a recaptação de glicose e favorecem a secreção de glicose independente da insulina (Chao, 2014), representando assim drogas antidiabéticas para neutralizar a glicemia. Além disso, os inibidores de SGLT2 prejudicam a gliconeogênese e aumentam a sensibilidade à insulina e a secreção de insulina pelas células - (Han et al., 2008; Ferrannini et al., 2014; Wilding et al., 2014; Kern et al., 2016). Mais importante, os inibidores de SGLT2 compreendem propriedades antioxidantes, reduzindo a produção de radicais livres e fortalecendo o sistema antioxidante (Osorio et al., 2012; Ishibashi et al., 2016). Experimentos em camundongos revelaram um estado redox melhorado, dano oxidativo diminuído (Sugizaki et al., 2017) e função mitocondrial aprimorada, eventualmente levando a uma homeostase equilibrada de ROS no cérebro (Sa Nguanmoo et al., 2017). Mecanicamente, os inibidores de SGLT2 afetam a atividade e a expressão de enzimas pró-oxidantes, como NOX, eNOS e XO (Oelze et al., 2014; Kawanami et al., 2017). Por exemplo, o tratamento com empagliflozina em modelos de ratos diabéticos levou à regulação negativa de NOX1 e NOX2 (Oelze et al., 2014). Além disso, a expressão de NOX4 demonstrou ser prejudicada pela dapagliflozina (Steven et al., 2017). Em ambos os casos, a geração de radicais livres e o dano oxidativo são neutralizados (Habibi et al., 2017; Steven et al., 2017). Além do esgotamento dos processos pró-oxidantes, os inibidores de SGLT2 também fortalecem o sistema de defesa antioxidante. Vários estudos mostram que a expressão de CAT, SOD e GPX é aumentada em modelos animais diabéticos na presença de florizina (Osorio et al., 2012), dapagliflozina (Shin et al., 2016) e TA-1887 ( Sugizaki et al., 2017), outro inibidor de SGLT2.

4.2.5 Alfa-Glucosidase

Inibidores Os inibidores da alfa-glicosidase, como acarbose e miglitol, retardam a digestão dos carboidratos pela inibição das enzimas alfa-glicosidase no intestino delgado e, assim, previnem a hiperglicemia pós-prandial. O inibidor de alfa-glucosidase acarbose reduz a produção de citocinas inflamatórias, como visto em níveis reduzidos de proteína 10 kD induzida por interferon-gama, proteína quimioatraente de monócitos-1, quimiocinas derivadas de macrófagos, TNF, bem como atividade de NF-kB em THP{ {8}} células (Lin et al., 2019). Além disso, foi observado que o co-tratamento de acarbose com insulina reduziu a inflamação e o estresse oxidativo em indivíduos diabéticos (Li et al., 2016). Níveis reduzidos de superóxido podem ser consequência da inibição dependente de acarbose de NOXes na aorta, coração e rim de ratos diabéticos obesos (Rösen e Osmers, 2006). Além disso, a inibição da produção de superóxido dependente de NOX4 oxidase foi observada em células endoteliais aórticas de ratos e está ligada a regulações anti-inflamatórias (Li et al., 2019).

4.2.6 Sulfonilureia e Glinida

A sulfonilureia inibe os canais K+ sensíveis ao ATP na membrana plasmática das células - e inicia a liberação de insulina e a hipoglicemia (Groop, 1992). As sulfoniluréias, incluindo gliclazida, glibenclamida e glimepirida, também afetam os canais K+ sensíveis ao ATP na membrana mitocondrial interna e, assim, modificam a função mitocondrial (Inoue et al., 1991; Suzuki et al., 1997; Szewczyk et al., 1997 ; Argaud e outros, 2009). Além disso, o tratamento com gliclazida em modelos de ratos reduz o estresse oxidativo e a inflamação por meio de vários mecanismos, incluindo regulação positiva de enzimas antioxidantes como SOD, CAT e GPX1 (Del Guerra et al., 2007; Alp et al., 2012; Araújo et al., 2019).

4.3 Drogas Antidegenerativas

4.3.1L-Dopa (ou Levodopa) e Agonistas da Dopamina

Até agora, a L-dopa é considerada o "padrão ouro" para a terapia de DP (Nagatsu e Sawada, 2009). No final da década de 1960, o tratamento com altas doses de L-dopa demonstrou resultar em notável eficácia clínica em pacientes com DP, restaurando os níveis de dopamina no cérebro (Barbeau et al., 1961) e foi aprovado pela primeira vez em 1970 (Abbott, 2010). Apesar de sua eficácia, o tratamento prolongado com L-dopa geralmente resulta em complicações motoras, incluindo movimentos involuntários anormais (Pahwa et al., 2006; Fabbrini et al., 2007). Da mesma forma, o tratamento com agonistas da dopamina está associado a uma série de efeitos colaterais, desde implicações leves a graves (Faulkner, 2014). Foi demonstrado que a degradação da dopamina após a suplementação de L-dopa resulta em um aumento dose-dependente de ROS e morte celular de neurônios serotoninérgicos (Stansley e Yamamoto, 2013). Essas observações sublinham que tanto a L-dopa quanto os agonistas da dopamina atuam apenas sintomaticamente (Bonuccelli, 2003; Segawa et al., 2003; Nagatsu e Sawada, 2009; Blandini e Armentero, 2014), enfatizando a necessidade urgente de medicamentos mais potentes que visam desregulações precoces da doença, como o estresse oxidativo.

4.3.2 Inibidores da MAO-B

Os inibidores da MAO-B contra a DP incluem o inibidor irreversível selegilina (L-deprenyl), que foi aprovado pela primeira vez pelo FDA em 1996, seguido pela rasagilina em 2006 (Knudsen Gerber, 2011), bem como a safinamida, o primeiro inibidor reversível do FDA inibidor MAO-B aprovado contra DP disponível para uso clínico desde 2015 (Deeks, 2015). Em modelos pré-clínicos, a selegilina mostrou aumentar os níveis de enzimas antioxidantes, como glutationa e SOD, melhorar os biomarcadores de estresse oxidativo e reduzir a perda neuronal em ratos (Kumar et al., 2018; Ahmari et al., 2020). Efeitos semelhantes foram obtidos com a rasagilina, que atenuou o estresse oxidativo em ratos, conforme medido pelos níveis de 7-cetocolesterol e razão GSSG/GSH (Aluf et al., 2013). Ensaios clínicos com safinamida isoladamente ou em combinação com levodopa ou agonistas da dopamina (pergolida, ropinirole, pramipexol, cabergolina) confirmaram a melhora dos sintomas de DP (Martínez-Martín et al., 1994; Stocchi et al., 2006; Wasan et al., 2021) . No entanto, o potencial clínico dos inibidores da MAO-B para atenuar o estresse oxidativo inibindo a produção de peróxido de hidrogênio induzida pela MAO ainda não foi demonstrado, pois faltam evidências clínicas de melhoria do estado oxidativo em pacientes com DP. Consequentemente, é questionável se os efeitos positivos observados com os inibidores da MAO-B são devidos à neuroproteção ou, em vez disso, limitados a benefícios sintomáticos, como a manutenção dos níveis de dopamina (Schulzer et al., 1992; Shoulson, 1992; Stocchi et al., 2006).

4.3.3 Reaproveitamento de Antidiabéticos como Antidemência

Droga Notavelmente, DA e DP mostram alterações nos níveis de estresse oxidativo, hiperglicemia, disfunção mitocondrial, metabolismo da glicose, sinalização de insulina, resistência à insulina e processos inflamatórios (Baker et al., 2011; Moran et al., 2013; Willette et al., 2015; Morsi et al., 2018; Sergi et al., 2019; Cheng et al., 2020). Os cérebros de indivíduos com DA apresentam uma deficiência na expressão de GLUT1 e GLUT3 (Simpson et al., 1994) como resultado da diminuição da atividade das enzimas envolvidas na glicólise e no ciclo do TCA (Manczak et al., 2004; Bubber et al., 2005; Manczak e Reddy, 2012). Além disso, os cérebros com DA frequentemente exibem atividade de receptores de insulina prejudicada (Frölich et al., 1998; Talbot et al., 2012), níveis atenuados de insulina e fator de crescimento de insulina 1, bem como níveis reduzidos de proteínas a jusante, como o substrato do receptor de insulina 1 ( Rivera et al., 2005; Moloney et al., 2010; Talbot et al., 2012). Essas características se correlacionam positivamente com deficiências cognitivas (Talbot et al., 2012) e a progressão da DA (Rivera et al., 2005). Em conclusão, o DM2 e a DA compartilham distúrbios comuns no metabolismo da glicose, o que levou ao termo "diabetes tipo III" e à classificação da DA como uma doença metabólica que pode ser alternativamente tratada com antidiabéticos como uma nova estratégia terapêutica (de la Monte e Wands , 2005). Semelhante à DA, a DP tem desregulações sobrepostas com diabetes. Por exemplo, 50-80 por cento dos pacientes com DP têm tolerância à glicose diminuída (Sandyk, 1993) e metabolismo da glicose prejudicado, que é considerado um evento precoce na patologia da DP (Borghammer et al., 2012; Dunn et al., 2014) . Uma análise de rede integrativa comparou a expressão gênica na DP e DM2 e elucidou a desregulação de 7 genes envolvidos na sinalização de insulina e IR como um mecanismo de ação comum (Santiago e Potashkin, 2013). Outra característica comum da patogênese da DP e do DM2 é a disfunção mitocondrial e o comprometimento do complexo mitocondrial I (Esteves et al., 2008). Consequentemente, o direcionamento de desregulações metabólicas em doenças neurodegenerativas ganhou grande interesse terapêutico devido às fortes semelhanças com o DM2.

Ao fortalecer o sistema antioxidante, a metformina demonstrou extinguir as ROS dos tecidos cerebrais (Garg et al., 2017; Tang et al., 2017; Ruegsegger et al., 2019; Docrat et al., 2020) e, assim, chamou a atenção como um possível tratamento off-label para DA. De fato, estudos pré-clínicos em animais sugerem um papel da metformina na prevenção da neuropatologia em modelos de DA e DM2 (Kickstein et al., 2010; Li et al., 2012; Cardoso e Moreira, 2020), bem como na redução do risco de desenvolvimento de DA (Chin -Hsiao, 2019). Curiosamente, o tratamento com metformina interfere na deposição de placas amilóides e promove a neurogênese do hipocampo (Ou et al., 2018). Além disso, ativa a sinalização da insulina, inibe alterações estruturais em condições hiperinsulinêmicas (Gupta et al., 2011) e restaura a função mitocondrial de forma dependente de AMPK (Chiang et al., 2016). Um estudo clínico piloto observou que a função cognitiva melhorada, o desempenho de aprendizagem e a memória estavam positivamente correlacionados com o tratamento com metformina (Koenig et al., 2017). No entanto, essas observações são controversas, pois outros estudos relataram níveis elevados de A (Chen et al., 2009) e um risco aumentado de DA (Imfeld et al., 2012). Assim, os efeitos da metformina na patologia da DA ainda precisam ser investigados com mais detalhes para concluir sobre seu potencial terapêutico. A metformina atua neuroprotetora no desenvolvimento e progressão da DP (Paudel et al., 2020). Esses efeitos se manifestam na redução da neuroinflamação e morte celular dopaminérgica (Lu et al., 2016), redução da agregação de -sinucleína (Pérez-Revuelta et al., 2014; Saewanee et al., 2021) e melhora da função cognitiva e locomotora em animais ( Patil et al., 2014; Lu et al., 2016). No entanto, os estudos clínicos que validam esses efeitos específicos da metformina na DP ainda são inconclusivos ou inexistentes, pois a metformina foi mais eficaz quando combinada com outros antidiabéticos, como a sulfonilureia (Wahlqvist et al., 2012).

4.4 Medicamentos anticancerígenos

A produção de ROS desempenha um papel essencial nas terapias anticancerígenas. Dependendo do nível real, as ERO atuam como supressoras de tumor ou comoagente promotor de tumor(Sahoo et al., 2021). Por exemplo, um aumento moderado dos níveis intracelulares de ROS desencadeia a proliferação celular e a angiogênese e inativa os genes supressores de tumor, promovendo a progressão do tumor (Kumari et al., 2018; Perillo et al., 2020). Em contraste, níveis esmagadores de ROS que superam o sistema de defesa antioxidante das células cancerígenas induzem a morte das células cancerígenas (Galadari et al., 2017). Estudos recentes demonstram que os níveis de ROS que excedem a capacidade redox podem ser usados ​​como terapias anticancerígenas. Assim, um acúmulo acelerado de ROS por um desencadeamento seletivo de uma explosão de ROS ou pela inibição de processos antioxidantes perturba a homeostase redox e leva a extenso dano celular e morte celular (Wang e Yi, 2008; Trachootham et al., 2009). A geração aprimorada de ROS é alcançada por meio de abordagens exógenas ou pela liberação endógena de ROS (Van Loenhout et al., 2020). Vários estudos demonstraram que surtos de ROS exógenos e endógenos contribuem ativamente para o mecanismo de ação de terapias anticancerígenas, como radioterapia e quimioterapia e, portanto, aumentam sua eficácia (Ozben, 2007; Zhang et al., 2009; Kim et al., 2019). Intervenções físicas como radioterapia ou terapia fotodinâmica são fontes exógenas de ROS (Van Loenhout et al., 2020). Além disso, vários agentes induzem o estresse oxidativo via geração e acúmulo endógeno de ERO. Os compostos que geram altos níveis de ROS incluem antraciclinas, incluindo doxorrubicina, complexos de coordenação de platina, como cisplatina, agentes alquilantes como ciclofosfamida, camptotecinas, agentes arsênicos e inibidores de topoisomerase (Weiner, 1979). Assim, esses agentes induzem diretamente a geração de ROS ou inibem os mecanismos de defesa antioxidante (Kim et al., 2019). Por exemplo, motexafin gadolínio, doxorrubicina, cisplatina e 2- metoxi estradiol agem por geração direta de ERO. Assim, o gadolínio motexafin aceita elétrons para formar superóxido (Magda e Miller, 2006), a doxorrubicina induz a quelação do ferro para gerar radicais hidroxila (Kotamraju et al., 2002), a cisplatina induz a geração de ROS danificando o mtDNA e a cadeia de transporte de elétrons (Marullo et al. al., 2013) e 2- metoxi estradiol inibe o complexo ETC 1 (Hagen et al., 2004). Embora as drogas anticancerígenas com atividade direta de acumulação de ROS tenham sido úteis no combate a vários tipos de câncer, seus efeitos nas células normais permanecem controversos, pois prejudicam tanto as células cancerígenas quanto as células normais (Francis et al., 2009; Cardinale et al., 2015). Em contraste, o processo antioxidante é, por exemplo, inibido por butionina sulfoximina e imexon. Ambos interrompem a atividade do GSH e perturbam o Ψmito, gerando estresse oxidativo nas células cancerígenas (Griffith e Meister, 1979; Moulder et al., 2010; Sheveleva et al., 2012). No entanto, a inibição de enzimas antioxidantes também tem efeitos colaterais em células e tecidos normais (Dvorakova et al., 2002; Abdelhamid e El-Kadi, 2015). Consequentemente, pode ser útil direcionar especificamente esses agentes para células cancerígenas in vivo, por exemplo, usando sinais moleculares característicos de células cancerígenas. Notavelmente, as estratégias terapêuticas que afetam a homeostase de ROS são predominantemente usadas para atacar células cancerígenas em estágio avançado, uma vez que as células cancerígenas em estágio inicial são frequentemente capazes de neutralizar ativamente os distúrbios de ROS ajustando seu status redox através da regulação positiva de enzimas antioxidantes. Células cancerígenas em estágio avançado já exibem níveis basais mais altos de ROS, e surtos adicionais de ROS são mais eficazes para efeitos citotóxicos graves (Kim et al., 2019), induzindo apoptose, morte celular autofágica ou necroptose (Kim et al., 2019; Perillo e outros, 2020).

4.5 Analgésicos

O acetaminofeno, também conhecido como N-acetil-p-aminofenol ou paracetamol, é um dos medicamentos mais usados ​​para dor em todo o mundo. Aprovado em 2002 pelo FDA, é usado como analgésico e antipirético e é recomendado como tratamento de primeira linha em pacientes geriátricos (Abdulla et al., 20 13), mulheres grávidas (Aitkin et al., 1996) e crianças (Cranswick e Coghlan, 2000; Purssell, 2002). O acetaminofeno exerce seus efeitos bloqueando a síntese de prostaglandinas a partir do ácido araquidônico e por meio de ações de seu metabólito AM404 (Flower e Vane, 1972; Ghanem et al., 2016). A inibição da síntese de prostaglandinas é conseguida impedindo a atividade de COX-1 e COX-2 (Esh et al., 2021). A COX-1 é expressa na maioria dos tecidos e regula os níveis basais de prostaglandinas que controlam a ativação plaquetária e protegem o revestimento do trato gastrointestinal (Crofford, 1997). A COX-2 é induzível e responsável pela liberação de prostaglandinas após a infecção, em caso de lesão ou durante o desenvolvimento do câncer. As prostaglandinas medeiam uma série de efeitos biológicos, incluindo a indução de uma resposta imune inflamatória (Ornelas et al., 2017). No caso de baixos níveis de ácido araquidônico e peróxido, as concentrações terapêuticas de paracetamol inibem suficientemente a atividade da COX. No entanto, o acetaminofeno tem pouco efeito quando os níveis de ácido araquidônico ou peróxido são altos, como observado em condições inflamatórias graves, como artrite reumatóide (Boutaud et al., 2002). Consequentemente, a ação anti-inflamatória do acetaminofeno é modesta (Graham et al., 2013). Além de bloquear a síntese de prostaglandinas, o metabólito do acetaminofeno, AM404, apresenta efeitos analgésicos. O AMA404 é formado a partir de 4-aminofenol pela ação da amida hidrolase de ácido graxo e foi detectado no líquido cefalorraquidiano de humanos tratados com acetaminofeno (Ghanem et al., 2016; Sharma et al., 2017). AMA404 funciona como um agonista fraco dos receptores canabinóides CB1 e CB2, como um inibidor do transportador endocanabinóide e um potente ativador do receptor TRPVI (Anderson, 2008; Ghanem et al., 2016). Notavelmente, o acetaminofeno também inibe a síntese de prostaglandina indiretamente pela eliminação do peroxinitrito, um ativador da COX (Schildknecht et al., 2008). Quando usado nas doses recomendadas, o acetaminofeno tem poucos efeitos colaterais e as complicações iatrogênicas são raras e menores (Cranswick e Coghlan, 2000; Warwick, 2008). No entanto, em overdose, o acetaminofeno é hepatotóxico, pois induz o estresse oxidativo que subsequentemente causa comprometimento mitocondrial e necroptose hepática (Cranswick e Coghlan, 2000; Warwick, 2008). Quando o acetaminofeno é metabolizado, o metabólito N-acetil-p-benzoquinona-imina, altamente tóxico, é formado e conjugado ao estoque hepático de GSH reduzido. Em caso de overdose de acetaminofeno, a N-acetil-p-benzoquinona-imina reage ainda mais com as proteínas celulares, causando estresse oxidativo, peroxidação lipídica e produção excessiva de radicais livres. Consequentemente, numerosos estudos em células e animais provaram que o estresse oxidativo desempenha um papel essencial nos efeitos tóxicos induzidos pelo acetaminofeno (Wang et al., 2017). Por exemplo, 0,1 mM de paracetamol diminuiu os níveis de GSH celular e elevou os níveis de malondialdeído, um produto altamente reativo da peroxidação lipídica, em hepatócitos de ratos, enquanto o composto antioxidante saponarina melhorou a hepatotoxicidade induzida pelo paracetamol restaurando os níveis de GSH e malondialdeído (Simeonova et al. ., 2013). Além disso, 6 mM de acetaminofeno diminuíram significativamente os níveis de GSH e aumentaram a atividade da telomerase em células hepáticas embrionárias de ratos (Bader et al., 2011). Concentrações ainda mais baixas de acetaminofeno, variando de 0,05 a 0,3 mM, foram encontradas para aumentar a geração de ROS nas mitocôndrias e induzir a expressão gênica de NRF2, crucial para manter a homeostase redox celular, em células de hepatoma de camundongo (Perez et al., 2011). Ensaios clínicos revelaram que o tratamento com paracetamol por mais de 1 semana diminui a capacidade antioxidante em idosos (Pujos-Guillot et al., 2012) e crianças febris (Kozer et al., 2003). Além disso, uma diminuição gradual na capacidade antioxidante sérica, eventualmente por uma redução no GSH, foi encontrada em homens e mulheres após a ingestão de doses terapêuticas máximas de acetaminofeno por 14 dias (Nuttall et al., 2003). A administração combinada de acetaminofeno e N-acetilcisteína amida preveniu a queda nos níveis de GSH reduzido nas mitocôndrias do fígado e reduziu as lesões hepáticas histopatológicas em camundongos C57BL/6. Notavelmente, o impacto da N-acetilcisteína amida foi superior ao NAC, possivelmente devido à lipofilicidade melhorada do derivado, permeabilidade da membrana e propriedade antioxidante (Khayyat et al., 2016). Além disso, estudos recentes também revelaram efeitos hepatoprotetores do antioxidante Mito-TEMPO direcionado às mitocôndrias em camundongos com overdose de acetaminofeno em estágio avançado (Abdullah-Al-Shoeb et al., 2020), sugerindo que a eliminação de mtROS pode ser uma abordagem promissora para neutralizar hepatotoxicidade induzida por paracetamol.

O ácido acetilsalicílico, também conhecido como aspirina e já apresentado no capítulo "Antiplaquetários", é utilizado principalmente para reduzir a dor, a febre e a inflamação. Além disso, o ácido acetilsalicílico também é usado especificamente para tratar pericardite, febre reumática e doença de Kawasaki (Agarwal e Agrawal, 2017; Cortellini et al., 2017; Imazio et al., 2017). Além de modular a resposta inflamatória, o ácido acetilsalicílico afeta a função fisiológica das plaquetas, neutralizando a coagulação. Conforme discutido no capítulo "Antiplaquetários", o ácido acetilsalicílico em baixa dose é uma das terapias antiplaquetárias mais populares para o tratamento de pacientes com síndrome coronariana aguda (Amsterdam et al., 2014), (Roffifi et al., 20152016) e para prevenção secundária de complicações aterotrombóticas em pacientes de alto risco (Parekh et al., 2013), (Patrono, 2015). Além disso, vários estudos forneceram evidências convincentes de que o uso regular de baixas doses de ácido acetilsalicílico reduz significativamente o risco de câncer (Rothwell et al., 2010; Algra e Rothwell, 2012; Chan et al., 2012; Ishikawa et al., 2013; Patrignani et al., 2017; Bosetti et al., 2020). O ácido acetilsalicílico contém propriedades anti-inflamatórias mais elevadas do que o acetaminofeno (Mburu et al., 1990), provavelmente porque o ácido salicílico e seus derivados também modulam a sinalização através do NF-kB, que desempenha um papel crucial na inflamação (McCarty e Block, 2006; Lawrence, 2009 ; Chen e outros, 2018). Também foi sugerido que a aspirina converte COX-2 em enzimas do tipo lipoxigenase, o que resulta adicionalmente na formação de mediadores que contribuem para os efeitos anti-inflamatórios da aspirina (Serhan e Chiang, 2013; Romano et al., 2015 ; Weylandt, 2016). A aspirina é o único anti-inflamatório não esteroide (AINE) não associado ao aumento de eventos cardiovasculares (Ghosh et al., 2015). Semelhante ao acetaminofeno e à maioria dos AINEs, o ácido acetilsalicílico exerce seus efeitos anti-inflamatórios por meio da inibição das enzimas COX que regulam a produção de prostaglandinas (Crofford, 1997). Como o ácido acetilsalicílico influencia a homeostase das ERO parece parcialmente incerto. Alguns estudos mostram que a aspirina diminui os níveis de ROS (Kim et al., 2017; Liu et al., 2019a; Liu et al., 2019b). Por exemplo, células de hepatoma humano tratadas com aspirina 2- e 4-mM mostraram que a aspirina diminuiu notavelmente os níveis de ROS (Liu et al., 2019a). As células do núcleo pulposo tratadas com 5 ou 25 ug/ml de aspirina atenuaram significativamente a produção de NO e ROS (Liu et al., 2019b). Possivelmente, uma aplicação de níveis bastante baixos de aspirina ou uma aplicação durante curtos períodos de tempo poderia eventualmente desencadear respostas mitohorméticas (que são discutidas mais adiante no capítulo "Antiplaquetários") e, assim, diminuir os níveis de ROS. Outros estudos propõem um aumento da produção de ERO em adipócitos de ratos, 1 µM de ácido acetilsalicílico provocou a ativação da isoforma NOX4 da NADPH oxidase, potencializando a geração de peróxido de hidrogênio (Vázquez-Meza et al., 2013). Além disso, descobriu-se que 1 mM de ácido acetilsalicílico aumenta a peroxidação lipídica nas células gástricas do intestino delgado de ratos (Nagano et al., 2012).

FIGURA 1|Homeostase intracelular de ROS afetando a saúde e a doença.

4.6 Antibióticos

Foi demonstrado que as principais classes de antibióticos bactericidas, independentemente de seus alvos moleculares, desencadeiam a morte celular em bactérias, agindo como estressores que levam à superprodução de ROS (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Wang et al., 2010b; Grant et al., 2012; Liu et al., 2012; Van Acker e Coenye, 2017). Os mecanismos que causam a superprodução de ROS envolvem a interrupção do ciclo do TCA e do ETC (Kohanski et al., 2007; Kohanski et al., 2008), bem como a depleção de NADH relacionada ao metabolismo, danos aos aglomerados de ferro-enxofre nas proteínas e estimulação da reação de Fenton (Dwyer et al., 2007; Kohanski et al., 2007; Van Acker e Coenye, 2017), mecanismos essenciais para manter a homeostase das ROS. Além disso, estudos sugeriram que baixos níveis de ROS produzidos por níveis subletais de antibióticos podem ajudar as bactérias a desenvolver resistência a antibióticos (Van Acker e Coenye, 2017; Rowe et al., 2020). Assim, as ROS podem, por exemplo, desencadear mecanismos de resistência ao estresse (Poole, 2012; Wu et al., 2012) ou causar mutagênese (Neeley e Essigmann, 2006; Kohanski et al., 2010; Jee et al., 2016; Van Acker e Coenye, 2017), ajudando as bactérias a escapar do efeito bactericida dos antibióticos. De acordo com a origem bacteriana das mitocôndrias das células de mamíferos proposta pela teoria endossimbiótica (Gray et al., 1999), pode-se supor que os antibióticos tenham como alvo tanto os patógenos quanto as mitocôndrias das células saudáveis. De fato, foi demonstrado que os antibióticos bactericidas e bacteriostáticos têm como alvo os componentes e a função mitocondrial (Gootz et al., 1990; Hutchin e Cortopassi, 1994; McKee et al., 2006; Hobbie et al., 2008; Pochini et al., 2008; Lowes et al., 2009; Kalghatgi et al., 2013). Por exemplo, o cloranfenicol liga-se reversivelmente à subunidade 50S do ribossomo 70S tanto em organismos procarióticos quanto em mitocôndrias (Balbi, 2004), inibindo a peptidiltransferase, que catalisa as principais reações químicas da síntese proteica. Alinhado com este achado, tetraciclinas como doxiciclina e minociclina demonstraram prejudicar a biogênese mitocondrial (Kroon e Van den Bogert, 1983), a atividade da cadeia respiratória mitocondrial (Chatzispyrou et al., 2015) e a síntese de proteínas mitocondriais (Fuentes-Retamal et al ., 2020). Além disso, o antibiótico macrólido azitromicina demonstrou causar a interrupção do Ψmito (Xiao et al., 2019), produção de ROS (Jiang et al., 2019) e liberação de citocromo c (Salimi et al., 2016).

Independentemente de seus alvos moleculares específicos, três classes principais de antibióticos bactericidas - quinolonas, aminoglicosídeos e -lactâmicos - foram associadas a causar disfunção mitocondrial, que leva a danos no DNA, proteínas e lipídios, causando danos induzidos por ERO em mamíferos células (Kalghatgi et al., 2013). Consequentemente, o dano celular oxidativo induzido por antibióticos bactericidas pode causar efeitos colaterais adversos em humanos após uso prolongado, incluindo ototoxicidade, nefrotoxicidade e tendinopatia (Brummett e Fox, 1989; Mingeot-Leclercq e Tulkens, 1999; Khaliq e Zhanel, 2003; Kalghatgi et al., 2013). Pacientes com sistemas de defesa antioxidante enfraquecidos ou pessoas geneticamente dispostas a desenvolver uma doença de disfunção mitocondrial (Schaefer et al., 2008) podem estar em maior risco de tratamentos com antibióticos bactericidas. Notavelmente, a coadministração de antibióticos bactericidas e NAC reduziu os efeitos colaterais sem reduzir a eficiência de morte bacteriana dos antibióticos (Kalghatgi et al., 2013). Além disso, os antibióticos bacteriostáticos, como a tetraciclina, não contribuíram para a produção excessiva de ROS em células de mamíferos (Kohanski et al., 2007) e apresentaram menos efeitos colaterais (Kalghatgi et al., 2013). Notavelmente, foi proposto que o uso de antibióticos específicos, como as tetraciclinas, pode ser benéfico devido à geração de estresse mitocondrial leve que leva à ativação da resposta da proteína mitocondrial desdobrada e maior resistência ao estresse (Suárez-Rivero et al., 2021 ). Além disso, descobriu-se que a doxiciclina promove a aptidão e a sobrevivência em um modelo de camundongo com síndrome de Leigh e resgata a morte celular e assinaturas inflamatórias em células portadoras de mutações mitocondriais, induzindo uma resposta mitohormética (Perry et al., 2021). Em resumo, parece crucial até que ponto os antibióticos causam a produção de ROS e se os indivíduos tratados exibem um sistema de defesa antioxidante funcional.

5. CONCLUSÃO

A revisão atual fornece uma visão geral doimplicação de ROSemdesregulações patológicasedoenças relacionadas à idadee amecanismos de como os medicamentos aprovados modulam a homeostase das ROS(Figura 1). Classes de drogas de antibióticos eagentes anticancerígenosinduzirprodução esmagadora de ROSe assim pode ajudar adesencadear a morte de patógenos ou células cancerígenas. No entanto, assim também pode prejudicar as células saudáveis. Em contraste,remédios contra diabetes, neurodegeneração, e DCV, bem comocompostos anti-inflamatórios, estão frequentemente associados aaumentando a defesa antioxidantemecanismos e assimprevenção de danos mediados por ROSde DNA, RNA, lipídios e proteínas. Além disso, a revisão destaca o potencial de reaproveitamento de medicamentos contra doenças metabólicas para o tratamento de doenças neurodegenerativas. Para a maioria das drogas descritas, ainda é questionável se a manipulação de ROS é um efeito colateral desejável ou adequado como o principal modo de ação de uma droga. Além disso, o reaproveitamento de medicamentos em uso pode ajudar a economizar tempo em ensaios clínicos, uma vez que a segurança já está confirmada, mas o direcionamento específico de fontes de ROS ou locais de desintoxicação pode ser necessário para aumentar o efeito ou evitar alvos múltiplos e, portanto, efeitos colaterais. A homeostase individual das ROS e o potencial antioxidante sofrem alterações cruciais durante o envelhecimento (Beal, 2002; Suh et al., 2003; Choksi et al., 2008). Consequentemente, pode ser essencial determinar o tempo de intervenção adequado e ajustar a dosagem de drogas dependente do estado oxidativo individual. Além disso, ainda deve ser esclarecido qual intensidade e duração dos sinais ROS são adequadas para induzir efeitos duradouros na sinalização. Além disso, questões fundamentais devem ser resolvidas, incluindo a determinação da intensidade e duração da modulação ROS para causar um impacto duradouro. Assim, métodos de imagem de células vivas que permitem o rastreamento em tempo real de várias espécies de ROS em diferentes organelas celulares são essenciais, e marcadores sanguíneos confiáveis ​​para geração e desintoxicação de ROS podem ter que ser caracterizados para monitorar pacientes. A manipulação de ROS pode ser uma estratégia promissora para induzir efeitos tóxicos contra patógenos ou células cancerígenas. Além disso, a modulação específica dos níveis de ROS durante o envelhecimento pode ser utilizada para melhorar os mecanismos de defesa e, assim, prevenir o desenvolvimento e a progressão de doenças cardiovasculares e neurodegenerativas.

CONTRIBUIÇÕES DOS AUTORES Escreveram e contribuíram para a redação do manuscrito: CT, LW, EM, MR e CM-S. Concebeu e planejou o manuscrito: CM-S, MR.

FINANCIAMENTO O laboratório Madreiter é financiado pelo FWF (J4205-B27) e MEFOgraz. O laboratório Ristow é financiado pela Swiss National Science Foundation (Schweizerischer Nationalsfonds, SNF 31003A_156031 e 310030_204511)

REFERÊNCIAS

Aatsinki, S.-M., Buler, M., Salomäki, H., Koulu, M., Pavek, P. e Hakkola, J. (2014). A metformina induz a expressão de PGC-1 e afeta seletivamente as funções hepáticas de PGC-1. Br. J. Pharmacol. 171 (9), 2351–2363. doi:10.1111/bph. 12585 Abadeh, S., Case, PC e Harrison, R. (1993).

Purificação da Xantina Oxidase do Coração Humano. Bioquim. Sociedade Trans. 21 (2), 99S. doi:10.1042/bst021099s Abbott, A. (2010). Levodopa: a história até agora. Natureza 466 (7310), S6–S7. doi: 10. 1038/466s6a Abd-Elsameea, AA, Moustafa, AA e Mohamed, AM (2014).

Modulação do Estresse Oxidativo pela Metformina no Cérebro de Ratos Expostos à Isquemia Cerebral Global e Isquemia/reperfusão. EUR. Rev. Med. Pharmacol. ciência 18 (16), 2387–2392. Abdelhamid, G., e El-Kadi, AOS (2015).

Butionina Sulfoximina, um Inibidor da Biossíntese de Glutationa, Induz a Expressão de Epóxido Hidrolase Solúvel e Marcadores de Hipertrofia Celular em uma Linhagem Celular de Cardiomioblasto de Rato: Papéis das Vias de Sinalização NF-Κb e MAPK. Radic Livre. Biol. Med. 82, 1–12. doi:10.1016/j.freeradbiomed. 2015.01.005 Abdulkhaleq, LA, Assi, MA, Abdullah, R., Zamri-Saad, M., Taufifiq-Yap, YH e Hezmee, MNM (2018).

Os papéis cruciais dos mediadores inflamatórios na inflamação: uma revisão. Veterinario. Mundo 11 (5), 627-635. doi:10.14202/vetworld. 2018.627-635 Abdulla, A., Adams, N., Bone, M., Elliott, AM, Gaffifin, J., Jones, D., et al. (2013). Orientação sobre o Manejo da Dor em Pessoas Idosas. Idade Envelhecimento 42 (Supl. 1), i1–57. doi:10.1093/ageing/afs200

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