Metil Jasmonato: Implicações Comportamentais e Moleculares em Distúrbios NeurológicosⅡ
Mar 28, 2023
MECANISMO DE ATIVIDADES MODULATÓRIAS MJ
Antioxidante
O estresse oxidativo tem sido implicado como um mecanismo de dano celular e, por extensão, morte celular neuronal. O estresse oxidativo ocorre quando há um nível mais alto de espécies reativas de oxigênio em comparação com os antioxidantes no corpo. Vários estressores ambientais desencadeiam a produção de radicais livres, que iniciam uma série de eventos que levam à neurodegeneração [69,70]. Além disso, os mediadores inflamatórios liberados pelas células neurais lesionadas aumentam adicionalmente a produção de radicais livres, resultando na morte das células neuronais [69]. O MJ, entre outros adaptógenos, exibe propriedades antioxidantes (Fig. 2). Isso foi observado em estudos onde o MJ diminuiu e aumentou os níveis de MDA e GSH, que foram originalmente aumentados e reduzidos, respectivamente, nos cérebros de camundongos tratados com UCMS [20,22,57,71].
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Em outro estudo de Shanmugarajan [72], MJ aumentou significativamente a atividade de superóxido dismutase, glutationa-S-transferase, glutationa redutase, GSH peroxidase e catalase em comparação com o grupo induzido por lipopolissacarídeo, o que confirmou ainda mais sua atividade antioxidante.
Biomarcadores inflamatórios
Os tecidos lesionados sofrem respostas inflamatórias para limitar o nível de dano e melhorar a cicatrização [73]. A inflamação é principalmente a causa subjacente da dor. E também se manifesta em outras formas, como vermelhidão, calor, inchaço e perda de funções [74]. Os anti-inflamatórios são projetados para inibir a ação das enzimas ciclooxigenase (COX-1 e COX-2). Essas enzimas são responsáveis pela formação de prostaglandinas, que são potentes mediadores da inflamação [75]. O estresse crônico também tem sido associado a um aumento na liberação de citocinas pró-inflamatórias, neuroinflamação e subsequentemente comportamentos do tipo depressivo [66].
Esses marcadores inflamatórios têm sido associados à patogênese de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer [76,77]. A interleucina-1 (IL-1), por exemplo, é uma conhecida e poderosa citocina pró-inflamatória com funções funcionais e comportamentais pleiotrópicas [78,79]. IL-1 ativa a microglia e aumenta a permeabilidade da barreira hematoencefálica, que promove a permeação leucocitária e a regulação positiva de outras moléculas pró-inflamatórias, como a prostaglandina E2 (PGE2) e TNF- [78,79]. Estudos clínicos associaram níveis cerebrais elevados de biomarcadores inflamatórios em pacientes com DA [78,80]. Além disso, uma conexão causal entre os níveis cerebrais de IL-1 e os déficits de memória foi bem relatada em numerosas literaturas [80,81].
Devido à semelhança estrutural entre MJ e prostaglandinas anti-inflamatórias, investigações estão sendo realizadas para verificar seu potencial terapêutico para distúrbios inflamatórios [5]. Lee e outros. [82] e Dang et al. [4] investigaram o potencial antiinflamatório do MJ em células cultivadas. A inibição da via de sinalização do NF-B levou à confirmação do potencial anti-inflamatório do MJ [82]. Uma via semelhante foi observada em plantas resultantes de um aumento do nível de secreção de jasmonato após infecções ou lesões [1]. Umukoro e Eduviere [21] examinaram ainda mais o efeito de MJ em biomarcadores inflamatórios em cérebros de camundongos após injeção de lipopolissacarídeo. Nesse estudo, MJ reduziu o nível de PGE2, citocinas inflamatórias (TNF- e IL-1), COX2, iNOS e NF-B. Esses achados sugeriram ainda a atividade anti-neuroinflamatória do MJ. MJ (5−20 mg/kg, ip) reduziu o aumento do nível de TNF- no cérebro de camundongos submetidos a UCMS. MJ também foi sugerido para mitigar os comportamentos antidepressivos induzidos por UCMS por meio da inibição do estresse oxidativo e da neuroinflamação [18]. Estudos anteriores também demonstraram a capacidade do MJ de silenciar genes envolvidos na síntese de citocinas pró-inflamatórias [4,83].
Regulação de neurotransmissores
Os neurotransmissores são moléculas bioquímicas vitais que regulam funções comportamentais e fisiológicas no SNC e no SNP. Consequentemente, o estudo de neurotransmissores em amostras biológicas tem imensa importância clínica e farmacêutica [84]. MJ, um adaptógeno, demonstrou regular a síntese e a ação de vários neurotransmissores (Fig. 2). Aumenta as transmissões serotonérgicas e noradrenérgicas [37]. Atua como um agonista do receptor 5-HT1, aumentando assim a neurotransmissão serotoninérgica [42]. Os estudos que incriminam a noradrenalina e a serotonina na patogênese da depressão são detalhados na literatura pré-clínica e clínica [2,33,34,36,85].
Vários agentes como o MJ com atividade antidepressiva em roedores aumentam a disponibilidade extracelular de aminas no cérebro [37,86]. Embora o mecanismo exato de ação do MJ precise ser explorado antes de chegar a qualquer conclusão sobre seu mecanismo de ação, investigações preliminares sugerem que seu efeito antidepressivo pode envolver mecanismos serotoninérgicos e noradrenérgicos [37]. Além disso, o MJ reduz significativamente a atividade da acetilcolinesterase em cérebros de camundongos, aumentando a acetilcolina no nível cerebral. A acetilcolina é um neurotransmissor essencial no processo de aprendizagem e memória [20,87,88]. Há também evidências de modulação do sistema monoaminérgico em relação à adrenalina, dopamina, serotonina e monoamina oxidase por MJ [57].
MJ também aumenta a imunoexpressão da tirosina hidroxilase no mesencéfalo e estriado de ratos induzidos por rotenona [89]. A expressão reduzida da tirosina hidroxilase foi implicada na depleção de dopamina [90,91]. Essas mudanças sugerem a atividade reguladora de MJ na síntese de neurotransmissores e atividade no SNC.
Neuroregenergia
Um obstáculo fundamental para o reparo neural é a fraca capacidade regenerativa dos neurônios lesados, embora o cérebro neonatal tenha mais capacidade de recuperação do que o cérebro adulto. Existem vários relatos sobre o papel de alguns agentes na promoção da regeneração de neurônios lesados e degenerados no cérebro [92]. Em um estudo de Umukoro et al. [22], MJ reduziu a extensão do dano neuronal na camada piramidal do CA3 e a camada sub-granular do giro denteado de camundongos submetidos a UCMS [22]. Eles também quantificaram a população de células neuronais e relataram aumento da densidade neuronal na camada piramidal do CA3 e na camada subgranular do giro denteado em camundongos estressados com UCM após tratamento com MJ [22]. Resultados semelhantes foram observados no estudo de Eduviere et al.
[93] onde MJ melhorou a estrutura neuronal e a densidade no córtex pré-frontal e CA1 de camundongos tratados com lipopolissacarídeo [93]. Em outro estudo, o MJ reduziu as alterações citoarquiteturais e a perda de neurônios no corpo estriado de ratos tratados com rotenona [89]. MJ também reverteu significativamente as alterações estruturais da espinha dendrítica e melhorou a densidade dendrítica em ratos tratados com rotenona [89]. Além disso, também reduziu a perda de neurônios dopaminérgicos no mesencéfalo de ratos rotenona [89].
POTENCIAL TERAPÊUTICO DA MJ EM DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS
Doença de Alzheimer
A perda progressiva de memória é uma característica importante da doença de Alzheimer, um distúrbio neurodegenerativo. Sua prevalência aumenta com a idade [94]. Sua marca histológica inclui a neurodegeneração de regiões cerebrais associadas ao aprendizado e à memória, como o hipocampo [94]. Também está associada à perda de células envolvidas na via colinérgica. As células cerebrais são altamente suscetíveis ao efeito prejudicial das espécies reativas oxidativas (ROS) devido à sua elevada taxa de utilização de oxigênio e sistemas de defesa antioxidantes reduzidos [20]. As ROS iniciam a peroxidação lipídica, que desencadeia a degeneração neuronal, especialmente no sistema colinérgico e, posteriormente, a doença de Alzheimer [20]. O papel do estresse oxidativo na DA é confirmado pelo aumento dos níveis de MDA em cérebros post-mortem [95-97].
O potencial do MJ como agente terapêutico para o tratamento da doença de Alzheimer tem sido explorado por numerosos estudos. MJ atenuou os déficits de memória induzidos pelo lipopolissacarídeo, aumentando o comportamento de alternância de camundongos submetidos ao teste do labirinto em Y [21]. O labirinto em Y é usado para acessar a memória de trabalho espacial, que geralmente é prejudicada na DA. Portanto, a memória de trabalho espacial aprimorada após o tratamento com MJ indica sua atividade antiamnésica e de aprimoramento da memória. O estudo histomorfológico de Umukoro et al. [22] demonstraram o efeito melhorador de MJ no dano neuronal induzido por UCMS nas regiões piramidais e subgranulares de camundongos CA3 e DG, respectivamente [22]. Danos neuronais no hipocampo têm sido frequentemente associados à DA. MJ também atenua a população empobrecida de neurônios do hipocampo em camundongos submetidos a UCMS, provando ainda mais seu efeito neuroprotetor. Uma vez que vários estudos neuroquímicos têm sido associados à neuroinflamação com patogênese da DA [76,77].
Umukoro e Eduviere [21] acessaram o potencial terapêutico do MJ para DA examinando vários biomarcadores neuroinflamatórios em camundongos tratados com lipopolissacarídeos. Seus resultados mostraram uma redução no nível de PGE2, citocinas inflamatórias (TNF- e IL-1), COX2, iNOS e NF-B após o tratamento com MJ. Fatores inibidores envolvidos no processo inflamatório podem ser uma abordagem terapêutica útil para esse distúrbio [21]. Assim, é seguro inferir que a capacidade de MJ de reverter os níveis de IL-1, PGE2 e TNF- sugere um papel importante no aprimoramento da memória. Além disso, MJ suprimiu a expressão de A1-42 no cérebro de camundongos tratados com lipopolissacarídeo, o que sugere propriedades que melhoram a memória. Um nível aumentado de A1-42 induz a morte neuronal, caracterizando a marca patológica da DA [98,99].
Além disso, o acúmulo excessivo de A no cérebro exacerba ainda mais o estresse oxidativo e aumenta as respostas inflamatórias em andamento, espalhando assim a neuroinflamação que resulta em neurodegeneração progressiva e perda de funções cognitivas em animais tratados com lipopolissacarídeos [77,98-100]. O efeito atenuante de MJ no nível de A significa seu efeito semelhante à gênese antiamilóide. Também é imperativo observar que o MJ é geralmente seguro para uso em humanos, pois forma um componente importante de nossas dietas, como frutas e vegetais, tornando-o um agente terapêutico promissor para a DA [5].
Doença de Parkinsonfacilidade
A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais popular e acredita-se que afeta principalmente os neurônios dopaminérgicos da substância negra [101,102]. Acredita-se frequentemente que a progressão patológica da DP seja um processo simples que inclui degeneração seletiva da via nigroestriatal e uma depleção concomitante da dopamina estriatal [103]. Este modelo tem direcionado o desenvolvimento das atuais terapias para a DP e as investigações de novas. A maioria deles se concentra em aliviar os sintomas motores em vez de modificar a doença [103]. O reconhecimento de vários sintomas não motores da DP relacionados à degeneração de sistemas transmissores não dopaminérgicos [104] tornou essas terapias menos eficientes.
Esses sintomas não motores incluem disfunção olfativa, anormalidades do sono, disfunção gastrointestinal, ansiedade, depressão e dor [105]. Isso, juntamente com o fato de medicamentos como a levodopa perderem eficiência e causarem discinesias e anomalias comportamentais em muitos pacientes, exige o desenvolvimento de uma terapia eficiente que tenha como alvo as vias motoras e não motoras. Embora existam numerosos estudos sobre o potencial de melhora do MJ em vários sintomas não motores associados à DP, não é certo se estes significam um efeito terapêutico do MJ contra a doença de Parkinson. MJ atenuou o efeito semelhante à ansiedade do UCMS em camundongos [22]. Isso é consistente com o resultado observado em um estudo de [18] onde o MJ (5-20 mg/kg, ip) melhorou as atividades musculares espontâneas que foram inicialmente diminuídas pelo UCMS em camundongos.
MJ reduziu o período de imobilidade em FST e TST [37]. O efeito do MJ nos sintomas motores foi estudado por Alabi et al. [89]. Ele reverteu os déficits induzidos pela rotenona na atividade locomotora e no comportamento de criação em ratos. Inibiu significativamente a redução de dopamina induzida por rotenona no estriado, mesencéfalo e córtex pré-frontal e aumentou a expressão de tirosina hidroxilase e dopamina no estriado e na substância negra de ratos induzidos por rotenona [89]. Com a perda de neurônios dopaminérgicos, o suprimento local de dopamina tem sido associado a déficits motores [106]. MJ também melhora a histomorfologia prevenindo e revertendo danos neuronais no SN e corpo estriado de ratos induzidos por rotenona. Ele preservou a rede dendrítica na substância negra e estriado de ratos induzidos por rotenona [89].
CONCLUINDOOBSERVAÇÕES
A patogênese de muitos distúrbios neurológicos e doenças neurodegenerativas tem associações causais com estresse oxidativo, inflamação e dishomeostase de neurotransmissores. Esses distúrbios apresentam sintomas como ansiedade, depressão, agressão, psicose e comprometimento da memória. Evidências recentes destacando o potencial terapêutico da MJ no manejo desses sintomas e, por extensão, desordens neurológicas são revisadas. Relatórios de diferentes estudos relataram que o MJ possui a capacidade de atuar como um agente antioxidante, anti-inflamatório, anti-neurogenerativo e regulador de neurotransmissores. Suas propriedades neuroprotetoras e antineurodegenerativas nos cérebros dos roedores também foram implicadas na doença de Alzheimer e Parkinson. Embora vários estudos estejam destacando a propriedade neuroprotetora do MJ, nenhum examinou o mecanismo exato do MJ. Portanto, uma compreensão mais aprofundada do mecanismo de atuação do MJ dará uma melhor visão sobre a modelagem do MJ como uma terapia direcionada para o gerenciamento de doenças do cérebro.
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Oritoke Modupe Aluko1,2,3, Joy Dubem Iroegbu2 , Omamuyovwi Meashack Ijomone2,4, Solomon Umukoro3
1 Departamento de Fisiologia,
2 The Neuro-Lab, Escola de Saúde e Tecnologia da Saúde, Universidade Federal de Tecnologia, Akure,
3 Departamento de Farmacologia e Terapêutica, Universidade de Ibadan, Ibadan,
4 Departamento de Anatomia Humana, Escola de Saúde e Tecnologia da Saúde, Universidade Federal de Tecnologia, Akure, Nigéria
