Resíduos metabólicos que não podem ser removidos por diálise - um relato detalhado das toxinas urêmicas derivadas do intestino

Toxinas urêmicas referem-se a substâncias que não podem ser eliminadas pela urina e permanecem no corpo com efeitos tóxicos na doença renal terminal (ESRD). As características físicas e químicas das toxinas urêmicas podem ser divididas em [1]:

Toxinas de moléculas pequenas solúveis em água: massa molecular relativa<500, such as creatinine, urea nitrogen, 1-methyl guanidine, trimethylamine oxide (TMAO), homocysteine and oxalate, etc.

Toxinas moleculares médias: peso molecular relativo 500 ~ 10000, como hormônio da paratireoide (PTH), cistatina C, fator de necrose tumoral, etc.

Toxinas de ligação a proteínas (PBUTs): massa molecular relativa > 10 000, incluindo p-cresil sulfato (PCS), indil sulfato (IS), ácido indol-3-acético (IAA), ácido fenilacético, ácido hipúrico , etc

Clinicamente, as toxinas urêmicas podem ser divididas em três categorias de acordo com a fonte de sua produção [2]:

Metabólitos endógenos: os metabólitos do corpo, como creatinina, ácido úrico, etc.

Metabólitos microbianos: os precursores da maioria dos metabólitos microbianos são sintetizados pela flora intestinal no intestino, ou seja, toxinas urêmicas derivadas do intestino, como indóis, fenóis, etc.

Substâncias de ingestão exógena: como oxalato, etc.

Clique para cistanche herba para doença renal

Vale a pena notar que a maioria dos PBUTs são toxinas derivadas do intestino, que são difíceis de serem removidas por diálise devido ao seu peso molecular relativamente grande devido à ligação às proteínas, o que representa um desafio significativo para o tratamento da DRT.

De onde vem a toxina urêmica derivada do intestino?

Está relacionado com a disbiose da microbiota intestinal

Existe uma associação bidirecional complexa entre a DRC e o microbioma intestinal:

Em pacientes com DRC, devido ao comprometimento da função renal, algumas toxinas no corpo não podem ser excretadas a tempo, o tempo de trânsito intestinal é retardado, a assimilação de proteínas é prejudicada, a ingestão de fibras alimentares é reduzida, suplementos de ferro e uso frequente de antibióticos, etc. A composição e o metabolismo da flora intestinal mudam e levam à destruição da barreira epitelial intestinal. Fatores como uso de drogas e mudança na dieta causam ainda mais distúrbios na microecologia intestinal.

Depois que a flora intestinal muda, sua função de manter a barreira da mucosa intestinal é enfraquecida. O desequilíbrio ácido-base intestinal e a ocorrência de edema da parede intestinal também prejudicam a função da barreira intestinal. Toxinas produzidas por translocação bacteriana ou metabolismo bacteriano entram na circulação sanguínea e toxinas urêmicas derivadas do intestino, como IS, pCS e TMAO, acumulam-se no corpo. Ao mesmo tempo, a exposição à endotoxina e as reações inflamatórias agravam ainda mais a progressão da doença renal. Um círculo vicioso é formado.

Lesão no corpo causada pelo acúmulo de toxina ureica intestinal

Em pacientes urêmicos, os locais de ligação da albumina sérica aos solutos-alvo são altamente saturados, a expressão de transportadores de ânions orgânicos (OATs) nas células epiteliais tubulares renais é significativamente reduzida e a capacidade de eliminar toxinas ligadas a proteínas é prejudicada, resultando em tal as toxinas são cada vez mais acumuladas no corpo. A albumina sérica é incapaz de se ligar a altas concentrações de toxinas ligadas a proteínas no corpo, resultando em concentrações crescentes de toxinas livres, ou seja, não ligadas no corpo [4]. Os níveis séricos de ácido hipúrico livre, IS, pCS e outras toxinas em pacientes com estágios de DRC 3-5 aumentaram significativamente e aumentaram com o declínio da função renal, e a taxa de ligação às proteínas diminuiu de acordo.

A toxina urêmica derivada do intestino livre pode acelerar a fibrose renal e danificar a função endotelial cardiovascular e o sistema nervoso central, mediando o estresse oxidativo, ativando a resposta inflamatória, inibindo a expressão de genes antienvelhecimento e promovendo a hipermetilação do gene Klotho. no corpo e afetam o metabolismo de drogas no corpo.

Estratégias para reduzir as toxinas urêmicas derivadas do intestino

01 ajuste dietético

As proteínas são a fonte de substratos metabólicos para as enterotoxinas. A alta ingestão de proteína na dieta está associada à piora da função renal e está relacionada às fontes de proteína: o aumento da ingestão de carne vermelha aumenta o risco de insuficiência renal terminal, enquanto feijão e laticínios com baixo teor de gordura podem reduzir o risco correspondente. Uma dieta rica em fibras alimentares também ajuda a regular a estrutura da flora, o que pode reduzir significativamente os níveis de IS e PCS no plasma de pacientes em hemodiálise de manutenção [5].

02 Modulador microecológico intestinal

Os moduladores microecológicos intestinais [5] incluem:

①Probióticos: preparações contendo bactérias ou componentes bacterianos, como Bifidobacterium, Lactobacillus, etc.;

② Prebióticos: Alguns componentes alimentares não digeríveis, como fatores bífidos e vários oligossacarídeos, podem promover o crescimento de probióticos.

③ Simbióticos: uma combinação de probióticos e prebióticos. Estudos demonstraram que o uso de reguladores microecológicos intestinais pode reduzir os níveis de pCS e IS no plasma de pacientes em hemodiálise.

03 Reduz o acúmulo de toxinas intestinais

Como as toxinas derivadas do intestino são produzidas principalmente pelo intestino, teoricamente, o uso de adsorventes intestinais para absorver toxinas derivadas do intestino e seus precursores, ou o uso de laxantes para promover a excreção de toxinas, pode reduzir o acúmulo de toxinas derivadas do intestino . AST-120 é um adsorvente de carbono inventado no Japão. Estudos descobriram que a AST-120 pode reduzir os níveis séricos de IS em pacientes com uremia, reduzir a permeabilidade da mucosa intestinal, inibir a translocação de endotoxinas derivadas do intestino e reduzir o estado microinflamatório[5].

Estudos domésticos descobriram que o ruibarbo, um medicamento tradicional chinês para dragar os intestinos, tem efeitos inibitórios sobre várias bactérias gram-positivas e nocivas no trato intestinal, como Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Bacteroides fragilis. A decocção de Chengqi pode reduzir o número de várias bactérias patogênicas no intestino, reduzir a secreção de metabólitos de ácidos graxos de cadeia curta da flora intestinal, inibir a produção de toxinas como o ácido propiônico e melhorar o dano patológico renal e o declínio da função renal [6] .

04 Purificação do sangue

Métodos de purificação do sangue incluem HD, hemodiafiltração (HDF), hemofiltração (HF), hemoperfusão, plasmaférese, imunoadsorção, etc. O uso de hemodiálise de alto fluxo (HFHD) e HD prolongada pode melhorar a depuração de PBUTs. Além disso, a tecnologia aprimorada do dialisador também pode ajudar. As membranas de triacetato de celulose de superfluxo (SF) de poros grandes têm maior depuração do que as membranas de triacetato de celulose de baixo fluxo (LF). O efeito de remoção da tecnologia de separação e adsorção do plasma no PCS é significativamente melhor do que o da diálise de alto fluxo, mas o custo da tecnologia de separação e adsorção do plasma é alto e não pode ser promovido clinicamente no momento [5].

Ibuprofeno, furosemida e triptofano têm os mesmos sítios de ligação à albumina plasmática que IS, IAA, etc. [5].

05 Inibidores de alfa-glucosidase

A acarbose é um inibidor da -glicosidase presente na borda em escova intestinal, que pode impedir a hidrólise de polissacarídeos e oligossacarídeos em monossacarídeos, como a glicose. Os carboidratos não digeridos favorecem o crescimento de bactérias sacarolíticas, enquanto as bactérias proteolíticas são significativamente reduzidas, levando a uma menor produção de pCS no cólon [2].

Resumo

Em pacientes com DRC, devido ao desequilíbrio da flora intestinal, o acúmulo de toxinas urêmicas leva à resposta inflamatória sistêmica e resposta ao estresse oxidativo, o que acelera o progresso da DRC e forma um círculo vicioso. As toxinas urêmicas derivadas do intestino são as principais toxinas ligadas a proteínas. Limitar alimentos ricos em proteínas, aumentar a fibra dietética, suplementar probióticos ou prebióticos e regular a flora intestinal pode ajudar a reduzir a produção excessiva de toxinas derivadas do intestino na raiz. Ao mesmo tempo, o uso de medicamentos chineses e ocidentais para promover a excreção de toxinas e aliviar o acúmulo de toxinas intestinais e a preservação da função renal residual, tanto quanto possível, pode ajudar a retardar a progressão da DRC e reduzir as complicações urêmicas e a mortalidade . Como reduzir a produção de toxinas urêmicas derivadas do intestino a partir da raiz e melhorar a depuração de toxinas ligadas a proteínas vale a pena - preocupações clínicas e de pesquisadores.

Referência

1. Zhang Wenting, Cai Meishun. Progresso da pesquisa sobre toxinas urêmicas derivadas do intestino [J]. China Blood Purification, 2022, 21(11):831-834.

2. Niu Jie, Zhu Lin, Wang Yuqing, e outros. Efeitos da alteração da microecologia intestinal na doença renal crônica [J]. Jornal Chinês de Medicina Integrativa e Nefrologia, 2023,24(4):375-376.

3. Wang Gehao, Yu Shengqiang. Interação entre doença renal crônica e microecologia intestinal [J]. Journal of Clinical Nephrology, 2019,19(9):700-705.

4. Xiangxuemei, Li Yihang, Mou Zengyi, et al. Com base no "eixo intestino-rim" para explorar o progresso da pesquisa de toxinas urêmicas derivadas do intestino na doença renal crônica [J]. Jornal Chinês de Fórmulas Experimentais, 2023, 29(7):274-282.

5. Cheng Yun, Cao Xuesen, Zou Jianzhou. Progresso da pesquisa sobre sulfato de p-cresol e sulfato de indoxil de toxinas urêmicas derivadas do intestino [J]. Medicina Clínica Chinesa, 2015(6):815-818.

6. Wang Huiling. Progressão e estratégias de intervenção de toxinas urêmicas erógenas e insuficiência renal crônica [J]. Jornal Chinês de Nefrologia Integrada da Medicina Tradicional Chinesa e Ocidental, 2020, 21(1):79-81.