Exossomos derivados de tronco mesenquimal/célula estromal Parte 2

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4.2.Regulação de Células T

MSC-exossomos também modulam as funções ou atividades das células T (Tabela 3). BM-MSC-exossomos foram relatados para converter Th1 em Th2 e reduzir a diferenciação de Th17 em PBMCs [97]. Mais importante, BM-MSC-exossomos aumentaram o nível de Tregs em PBMCs. Esses efeitos podem ser mediados pela supressão de citocinas pró-inflamatórias, como TNF- e IL-1, e aumento da citocina anti-inflamatória TGF- [9]. Outro relatório também revelou que exossomos BM-MSC modulam reações imunes em PBMCs de pacientes asmáticos [98]. A capacidade de proliferação e imunossupressão de Tregs foi promovida por BM-MSC-exossomos através da regulação positiva de IL-10 e TGF- 1 em PBMCs. Tregs também foram induzidas por exossomos derivados de TGF-/IFN- -estimulados por UC-MSCs 【99】.benefícios do cinomoriumO mecanismo proposto desta regulação de Treg é uma célula apresentadora de antígeno (APC), mas não uma via dependente de células T CD4 mais [97]. Um relatório anterior demonstrou que a diferenciação de Tregs é mediada por APCs ativadas, que é induzida por ESC-MSC-exossomos de uma maneira dependente de resposta primária de diferenciação mielóide 88 (MYD88) [100]. Também foi relatado que exossomos ASC de camundongos induzem o aumento da população de Tregs nas células mononucleares esplênicas de camundongos com diabetes mellitus tipo 1 autoimune induzida por estreptozotocina [100]. A regulação positiva de Tregs também foi relatada no modelo experimental de encefalomielite autoimune de camundongo com esclerose múltipla (MS) por exossomos BM-MSC humanos [101], e um modelo de lesão hepática de camundongo induzido por concanavalina A (Con A) por BM-MSC- exossomos [102]. A regulação negativa da proliferação de linfócitos T e B ativados por exossomos BM-MSC também foi relatada [103]. Vale ressaltar que estudos de Del Fattore et al. e Di Trapani et ai. mostraram que EVs de BM-MSC suprimem a proliferação de células T indiretamente pela indução da diferenciação de Tregs, ao contrário de MSCs, que suprimem diretamente a proliferação de células T [103,104]. Além disso, UC-MSC-EVs purificados por cromatografia de exclusão de tamanho mostraram apenas um efeito inibitório na proliferação de células T e não induziram resposta de citocinas e polarização de monócitos [105]. Mais estudos são necessários para elucidar o mecanismo molecular dessas regulações por MSC-exossomos.

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4.3. Inflamação na Pele

Foi relatado que os exossomos BM-MSC humanos reduzem o fotoenvelhecimento e a inflamação em camundongos, o que pode ser útil para prevenir e tratar o envelhecimento cutâneo [107]. Foi relatado que exossomos ASC humanos aumentam a neovascularização e a sobrevivência do retalho de pele em uma lesão IR de rato do modelo de transplante de retalho, reduzindo a inflamação e a apoptose [108]. Neste cenário experimental, ASC-exossomos derivados de H, O2-ASCs pré-condicionados tiveram melhores resultados em comparação com os de ASCs não condicionados. A regulação da inflamação também é importante para tratar a dermatite atópica (DA), uma doença inflamatória da pele representativa. Foi demonstrado que exossomos ASC humanos podem melhorar a DA em dois modelos distintos de camundongos através da redução de sintomas patológicos e expressão de várias citocinas, como IL-4, IL-5, IL-13, IL -17, IL-23, IL-31, TNF-, IFNy e linfopoietina estromal tímica (TSLP)[20,109]. As citocinas Th2, como IL-4, IL-5, I-13 e IL-31, produzidas principalmente por células Th2 ativadas, são fatores cruciais que contribuem para o desenvolvimento de reações alérgicas inflamação na pele [158,159].jacinto do desertoNotavelmente, citocinas Th2 incluindo IL-4, IL-13 e I-31 são alvos terapêuticos para AD[160]. Além disso, os exossomos ASC também reduziram a infiltração de células dendríticas epidérmicas inflamatórias (IDECs, CD86 plus e CD206 plus), o que levou à liberação de citocinas pró-inflamatórias na pele lesional da DA[20]. Tomados em conjunto, os exossomos MSC são atores-chave na regeneração da pele, promovendo a polarização M2 dos macrófagos com propriedades anti-inflamatórias e reduzindo as células liberadoras de citocinas pró-inflamatórias, como macrófagos M1 e IDECs.

4.4. Imunomodulação em outras doenças inflamatórias

A imunomodulação por exossomos MSC também foi relatada em vários modelos de doenças inflamatórias. Os exemplos são os seguintes: (1) Exossomos de BM-MSCs de rato pré-condicionados com melatonina reduziram a lesão renal em um modelo de lesão renal por IR de rato, diminuindo o estresse oxidativo e a apoptose, aumentando as proteínas antioxidantes e antiapoptóticas e aumentando a angiogênese [ 110]. Além disso, exossomos BM-MSC de camundongo reduziram a lesão renal de maneira CCR2-dependente [111]. UC-MSC-exossomos humanos também foram relatados para reduzir a lesão renal aguda induzida por cisplatina (LRA) em ratos de uma maneira autofagia-dependente [112]; (2) UC-MSC-exossomos humanos reduziram a uveíte autoimune experimental em ratos [ 113];(3)Exossomos de MSC (PL-MSC) derivadas de placenta humana reduziram a fibrose e a inflamação tecidual em um modelo de distrofia muscular de Duchenne (DMD) de camundongo parcialmente através da entrega de miR-29c[114]; (4) Os exossomos UC-MSC humanos melhoraram a patologia do pulmão, coração e cérebro em camundongos neonatos com DBP, reduzindo a inflamação pulmonar e o vazamento alvéolo-capilar potencialmente através da entrega de TSG-6 [115] ou macrófago Polarização M2 [86];(5) A entrega direcionada de exossomos BM-MSC de camundongo pelo peptídeo de glicoproteína viral da raiva (RVG) melhorou a função cognitiva de camundongos APP/PS1 transgênicos, reduzindo a deposição de placas, o nível de A, ativação de astrócitos e a expressão de citocinas pró-inflamatórias TNF-, IL- e IL-6, enquanto aumenta a l níveis de IL-10, IL4 e IL-13 [116];(6) BM-MSC-EVs humanos melhoraram o comprometimento neurológico e a neuroproteção a longo prazo em camundongos stoke, atenuando a imunossupressão pós-isquêmica e linfopenia, além de estimular a neurogênese e a angiogênese [117]; e (7) Exossomos BM-MSC de camundongo diminuíram o limiar para estímulos térmicos e mecânicos em um modelo de neuropatia periférica diabética de camundongo regulando múltiplos fatores envolvidos na polarização de macrófagos através da entrega de miRNAs visando a via de sinalização TLR4/NF-kB [118].método de extração de flavonóides pdfOutras doenças inflamatórias, que podem ser moduladas por MSC-exossomos ou MSC-EVs, incluem OA [119,120], degeneração do disco intervertebral (IVDD)[123], lesão da medula espinhal [124-126], infarto do miocárdio [127,128], lesão pulmonar aguda (LPA)[129-131], fibrose pulmonar idiopática (FPI)[132], lesão hepática IR [133], fibrose hepática [134], insuficiência hepática aguda [135], DII [92,136], necrosante enterocolite [137], aneurisma de aorta abdominal [1391.lesões cerebrais [139-143l, estenose uretral [144l, estado de mal epiléptico (SE)][145.146], lesões retinianas [147.148], sepse [150] e enxerto versus enxerto -doença do hospedeiro (GvHD)[150]. A imunomodulação de exossomos MSC foi destacada em sua primeira aplicação clínica em um ambiente alogênico para um paciente que sofre de GvHD refratária a esteróides[151]. Neste estudo, os exossomos MSC modularam o estado das células imunes do paciente. A diferenciação de Tregs pela ativação de APC mediada por MSC-exossomo pode contribuir para a supressão de GvHD [99].

Cistanche pode anti-envelhecimento

Em resumo, MSC-exossomos ou MSC-EVs suprimem as respostas inflamatórias em diversas configurações de doenças, induzindo a polarização e diferenciação de macrófagos M2 e Tregs. Embora as composições exatas de carga e MoA de exossomos precisem ser mais estudadas, evidências crescentes sugerem que os exossomos MSC têm propriedades anti-inflamatórias e imunomoduladoras semelhantes às MSCs, o que pode ser benéfico para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes, bem como para a pele regeneração. No entanto, os exossomos MSC também podem possuir mecanismos imunomoduladores distintos daqueles das MSCs, o que precisa ser melhor elucidado para facilitar a aplicação em ambientes clínicos.

5. Efeitos antienvelhecimento de MSC-Exossomos

O envelhecimento, definido como a deterioração irreversível dos processos fisiológicos dos organismos ao longo do tempo, é caracterizado por nove características: senescência celular, disfunção mitocondrial, detecção de nutrientes desregulada, alterações epigenéticas, atrito dos telômeros, instabilidade genômica, comunicação intercelular alterada e exaustão de células-tronco. ]. Entre estes, a senescência celular foi recentemente focada como um dos fatores-chave no complexo processo de envelhecimento, uma vez que está interligada com outras características [163]. As células senescentes são acumuladas nos tecidos dos vertebrados com a idade.flavonóidesCuriosamente, a remoção de células senescentes em animais resulta no atraso no início de doenças associadas à idade [164-168]. A senescência é caracterizada por uma parada estável do ciclo celular na fase Gl e uma resposta inflamatória chamada fenótipo secretor associado à senescência (SASP), que modifica o microambiente ao redor das células senescentes [161]. A senescência é induzida por estresses intracelulares e extracelulares, incluindo estresse replicativo, dano ao DNA, ativação de oncogenes, dano ou encurtamento dos telômeros, inflamação, disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e insultos a drogas, para eliminar células danificadas e prevenir potencial transformação maligna de células [161,169] . Os componentes do SASP incluem fatores de crescimento, citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e enzimas de remodelação da matriz extracelular [170-172]. SASP contribui para inflamar, termo cunhado por Franceschi et al. em 2000, que descreve inflamação de baixo grau, controlada, assintomática, crônica e sistêmica associada aos processos de envelhecimento [173]. De fato, muitas evidências apontam que a inflamação pode levar a doenças relacionadas à idade [174-176]. Assim, as intervenções que suprimem a SASP e os processos inflamatórios podem ter o potencial de aliviar várias doenças crônicas [177]. Além disso, as células senescentes exibem a expressão de -galactosidase associada à senescência (SA- -gal), aumentos de mRNAs/proteínas, incluindo p53, p21, p16 e -H2AX, e uma diminuição na proliferação celular 【161】.

5.1. EVs na senescência

EVs ou exossomos têm um papel tanto na transferência do fenótipo de senescência quanto no alívio ou mesmo no rejuvenescimento das células da senescência, dependendo de suas células de origem. Estudos sugerem que EVs ou exossomos atuam como novos componentes do SASP e marcadores de doenças relacionadas à idade [169-171]. Alterações relacionadas à idade em EVs ou exossomos foram relatadas como resultando no seguinte: (1) um aumento no número de EVs ou exossomos liberados durante a senescência de fibroblastos, células epiteliais e células cancerígenas [178,179]; (2) uma diminuição nos níveis de EVs circulantes com a idade, pelo menos dos 30 aos 60 anos em humanos, assim como em camundongos e ratos [180-182]; e (3) alterações de EV ou composição de exossomos (miRNAs, proteínas ou lipídios) associadas ao envelhecimento ou senescência [171,183-189]. De fato, EVs ou exossomos mediam a senescência parácrina, transmitindo a senescência de células senescentes ou doentes para células normais, tanto em condições normais quanto em condições de doença [169,190-195]. Esta senescência parácrina está positivamente correlacionada com a captação de exossomos pelas células alvo e é prevenida pela inibição da geração de exossomos [169].

Também foi relatado que vários RNAs não codificantes longos (ncRNAs) são enriquecidos em exossomos de células senescentes e evidências acumuladas mostram que esses RNAs podem contribuir para a progressão de doenças relacionadas à idade, como aterosclerose, diabetes tipo 2, osteoporose, OA, doenças reumatoides artrite, doença de Parkinson e esclerose múltipla [196]. Também foi relatado que vários RNAs não codificantes longos (ncRNAs) são enriquecidos em exossomos de células senescentes, e evidências acumuladas mostram que esses RNAs podem contribuir para a progressão de doenças relacionadas à idade, como aterosclerose, diabetes tipo 2, osteoporose, OA, artrite reumatóide, doença de Parkinson e esclerose múltipla. Por exemplo, na aterosclerose, os monócitos expostos à lipoproteína de baixa densidade oxidada (oxLDL) conduzem a progressão da doença. Um estudo de Chen et al. mostrou que THP-1, uma linhagem de células de monócitos, tratada com oxLDL mostra uma regulação positiva significativa de lncRNA GAS5 exossomal, e esses exossomos causam apoptose de células endoteliais [197]. O papel do lncRNA exossomal também foi destacado por Ruan et al. Neste estudo, verificou-se que os teores de lncRNA-p3134 exossomal em pacientes diabéticos eram maiores do que aqueles em indivíduos não diabéticos [198]. As células senescentes também exercem efeitos ao transferir a carga proteica. Por exemplo, exossomos de células de mieloma múltiplo senescentes induzidas por drogas promovem a ativação e proliferação de células NK transferindo IL-15RA e IL-15 [199]. Tomados em conjunto, EVs de células senescentes podem servir como marcadores de doenças.

5.2. Efeitos antienvelhecimento

Tem sido ilusório que os mediadores circulantes sejam responsáveis ​​pelo rejuvenescimento de múltiplos tecidos de organismos antigos pela parabiose de organismos jovens [200]. Muito recentemente, foi demonstrado que EVs do plasma de camundongos jovens prolongam a vida útil de camundongos velhos, retardando o envelhecimento através da nicotinamida fosforibosiltransferase exossomal (em amp) [201]. Outro estudo também relatou que exossomos de camundongos jovens poderiam transferir miR-126b-5p para o tecido de camundongos velhos e reverter a expressão de moléculas associadas ao envelhecimento, como p16, mTOR, IGF{{6 }}R e genes relacionados à telomerase, incluindo Men1, Mre11a, Tep1, Terf2, Tert e Tnks, em camundongos idosos [202]. Outro relatório revelou que EVs derivados do soro de camundongos jovens atenuaram a inflamação em camundongos velhos, rejuvenescendo parcialmente a imunotolerância de células T envelhecidas [203]. A implantação de células-tronco/progenitoras hipotalâmicas, que foram geneticamente modificadas para sobreviver à inflamação hipotalâmica relacionada ao envelhecimento, foi relatada para induzir retardo do envelhecimento e extensão da vida útil em camundongos de meia-idade [204].

Mais importante, evidências crescentes sugerem que a senescência celular pode ser aliviada ou revertida por EVs ou exossomos derivados de células-tronco (Tabela 4) [205-214]. Os exossomos ASC humanos reduziram a senescência prematura induzida por glicose alta de células progenitoras endoteliais (EPCs) e melhoraram a cicatrização de feridas em ratos diabéticos [205]. No mesmo estudo, a superexpressão do fator nuclear eritróide 2-relacionado ao fator 2 (NRF2) em exossomos ASC humanos reduziu ainda mais a senescência prematura de EPCs e promoveu a cicatrização de feridas em ratos diabéticos modulando a expressão de várias proteínas [205]. Uma vez que a glicose elevada em pacientes diabéticos induz espécies reativas de oxigênio (ROS) e inflamação, que promove a senescência e prejudica a função das CPEs, a redução da senescência das CPEs por exossomos ASC pode ser benéfica para o tratamento de úlceras do pé diabético [205]. Também foi relatado que exossomos ASC humanos contêm lncRNA MALAT1 e recuperam a função do comportamento motor com uma redução da lesão cerebral cortical em um modelo de lesão cerebral traumática em ratos [142]. Em relação a isso, um estudo revelou que a expressão de MALATl é reduzida em camundongos envelhecidos e que o tratamento de exossomos UC-MSC humanos contendo MALAT1 previne o envelhecimento em camundongos tratados com D-galactose (gal) e a senescência em cardiomiócitos H9C2 tratados com H, O [ 206]. MALATl é um dos candidatos a efeitos antienvelhecimento em exossomos derivados de células-tronco, uma vez que MALAT1-knockdown em UC-MSCs aboliu esses efeitos de UM-MSC-exossomos. Da mesma forma, exossomal miR-146a era conhecido por regular negativamente a senescência de MSCs, visando a sinalização NF-B [191]. Recentemente, miR-146a em AF-MSC-exossomos foi relatado para reduzir a inflamação induzida por LPS nas células trofoblásticas humanas [215]. O miR-146a também é conhecido por ser enriquecido em exossomos UC-MSC humanos pelo pré-condicionamento de TNF- -e mediar efeitos anti-inflamatórios em um modelo de estenose uretral de rato [145]. As enzimas antioxidantes peroxirredoxinas (PRDXs) foram relatadas como sendo altamente enriquecidas em iPSC-EVs e BM-MSC-EVs [208]. A transferência de PRDXs por esses EVs resultou no alívio dos fenótipos de envelhecimento celular, como aumentos de SA- -gal, p21, p53, IL-1 , IL-6 e -H2AX em ambos replicativos e MSCs senescentes geneticamente induzidas 【209】.hesperidina usaCuriosamente, a análise proteômica revelou que os exossomos ASC também contêm PRDXs, como PRDX1, PRDX4 e PRDX6 [109]. Também foi relatado que exossomos ASC humanos reduzem a senescência induzida por IL-1 -em osteoblastos de pacientes com OA 【209】. Neste estudo, exossomos ASC reduziram não apenas os níveis de SA- -gal, -H2AX, e proteína IL-6, mas também os níveis de prostaglandina E2, estresse oxidativo e potencial de membrana mitocondrial. Foi relatado que miR-214 em exossomos previne a senescência de células endoteliais, reprimindo a expressão da proteína mutada de ataxia telangiectasia (ATM) visando a região 3' não traduzida (UTR) de seu mRNA [216]. Curiosamente, a análise de sequenciamento de próxima geração (NGS) revelou que os exossomos ASC também contêm miR-214 (Ha et al. observação não publicada).

O miR-29la-3p de camundongo foi identificado como alvo do receptor de TGF- 2 e como uma carga de exossomos ESC de camundongo [211]. O tratamento de exossomos ESC de camundongo reduziu a expressão de SA- -gal e promoveu a proliferação celular e migração de HDFs senescentes induzidas por adriamicina ou replicativas [211]. Foi relatado que os exossomos ESC humanos inibiram a senescência induzida por D-gal de células endoteliais vasculares humanas (HUVECs) [212]. O tratamento de ESC-exossomos resultou em uma diminuição na atividade de SA{14}}gal, níveis de proteína p16 e p21 e ROS em HUVECs, e um aumento na proliferação celular, migração e formação de tubos de HUVECs. O miR-200a em exossomos ESC reduziu o nível de proteína 1 associada a ECH semelhante a Kelch (KEAP1) ao direcionar o 3'-UTR do mRNA de KEAP1. Como resultado, o nível de NRF2, um regulador mestre de respostas antioxidantes [217], foi aumentada para induzir a expressão de seus alvos a jusante, como heme oxigenase 1 (HO1), superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) [213]. ESC-exossomos promoveram a cicatrização de úlceras de pressão em camundongos envelhecidos induzidos por D-gal, reduzindo a senescência endotelial e aumentando a angiogênese [212]. Exossomos iPSC humanos foram relatados para proteger HDFs de danos UVB, reduzir a expressão de MMP -1/3 associada à senescência e induzir a síntese de colágeno tipo I em HDFs danificados por UVB e senescentes [214]. Também foi relatado que exossomos iPSC humanos reduzem SA- -gal e aumentam a viabilidade celular e a formação de tubos de HUVECs com alto teor de glicose com mecanismos desconhecidos [214]. Exossomos de várias células também são úteis como veículo de entrega de biomoléculas para suprimir a senescência. O miR-675 foi descoberto como um marcador candidato para envelhecimento [207]. A entrega de miR-675 através de UC-MSC-exossomos reduziu a expressão de SA- -gal e os níveis de proteínas p21 e TGF- 1 em H2O2-induzidas em células H9C2 senescentes por downregulation direcionado de TGF- 1. Além disso, miR-675-UC-MCS-exossomos promoveu a perfusão no membro posterior isquêmico inibindo a expressão de mRNAs e proteínas de p21 e TGF- 1[207]. Outro estudo relatou que os exossomos derivados de células epiteliais do timo de camundongo (TECs) superexpressam Wnt{65}} inibiram os fenótipos de envelhecimento induzidos por dexametasona em TECs [218].

Tomados em conjunto, os exossomos MSC conferem efeitos anti-senescência por meio de seu conteúdo exclusivo de miRNA, lncRNA e enzimas. Ao induzir a proliferação e reduzir o SASP em células senescentes, eles possuem grande potencial para reduzir as células senescentes nos tecidos. Uma vez que a remoção de células senescentes dos tecidos foi relatada para criar um ambiente pró-regenerativo [168] e homeostase tecidual [166], a aplicação de exossomos MSC para remover as células senescentes pode ser uma abordagem preferível para induzir a regeneração ou rejuvenescimento dos tecidos .

6. Cicatrização de Feridas Cutâneas por MSC-Exossomos

Uma ferida é um tipo de lesão na pele. Uma ferida aberta é causada por um rasgo, corte ou punção, e uma ferida fechada é causada por trauma contuso [219]. As feridas cutâneas podem ser classificadas em feridas agudas e crónicas [220]. As feridas agudas são altamente prevalentes devido à perda de derme e epiderme causada por lesões mecânicas, químicas, biológicas ou térmicas. As feridas crônicas, por outro lado, são comorbidades comuns de doenças complexas como obesidade, diabetes e distúrbios vasculares. Quatro categorias de feridas crônicas incluem úlceras de pressão, úlceras diabéticas, úlceras venosas e úlceras de insuficiência arterial de acordo com a Wound Healing Society [221]. Como as feridas crônicas não cicatrizam em três meses, elas são consideradas feridas que não cicatrizam [222,223]. Outra questão médica importante é a cicatrização patológica de feridas e a formação de cicatrizes, que causam desafios fisiológicos e psicológicos [224]. O custo anual do Medicare para o tratamento de feridas agudas e crônicas foi estimado de US$ 28,1 a US$ 96,8 bilhões [225]. Além disso, estima-se que o mercado anual de produtos para tratamento de feridas atinja US$ 15 a US$ 22 bilhões até 2024[225].

A cicatrização de feridas cutâneas é o complexo processo de restauração da pele lesada. Consiste em quatro fases: a homeostase, as fases inflamatória, proliferativa e de remodelação [226-228]. As respostas nestas fases são fortemente coordenadas para garantir as funções vitais da barreira da pele [224]. No entanto, o mecanismo de cicatrização de feridas cutâneas e as interações entre uma variedade de células durante o processo de cicatrização de feridas foram apenas parcialmente delineados [229]. Muitos tipos de células interagem entre si em uma sequência altamente sofisticada durante o processo de cicatrização de feridas cutâneas como segue [230]: (1) as plaquetas iniciam a formação dos coágulos sanguíneos, que consistem em plaquetas, glóbulos vermelhos e moléculas da matriz extracelular na primeira fase de homeostase;(2) neutrófilos, monócitos e macrófagos são os principais atores durante a fase inflamatória. Fatores quimiotáticos liberados por neutrófilos atraem monócitos e citocinas de macrófagos e estimulam a migração de fibroblastos para entrar no local lesionado a partir dos tecidos normais circundantes;(3) a angiogênese e a vascularização das células endoteliais fornecem suprimento de oxigênio para apoiar a proliferação de células migradas na ferida local durante a fase proliferativa. Os fibroblastos também se diferenciam em miofibroblastos para gerar uma resistência à tração na ferida. Além disso, os fibroblastos secretam fatores de crescimento, que ativam a migração e proliferação dos queratinócitos. A reepitelização é completada pela interrupção da migração de células por inibição de contato [230]; e (4) a remodelação por apoptose de fibroblastos, miofibroblastos e outras células e a degradação da matriz extracelular ocorrem durante a fase de remodelação da cicatriz da ferida, que se estende de meses a anos. Cicatrizes adversas, causadas por cicatrização aberrante de feridas, incluem feridas crônicas que não cicatrizam e cicatrizes patológicas, como cicatrizes hipertróficas e quelóides, e afeta milhões de pessoas em todo o mundo, pois atualmente nenhuma opção de tratamento eficaz está disponível [224]. A prevenção ou redução de cicatrizes é também uma questão importante a resolver na estética regenerativa [231].

MSC-EVs ou MSC-exossomos orquestram todas as fases da cicatrização de feridas cutâneas devido à sua capacidade de modular a inflamação, ativar a migração e proliferação de várias células, incluindo células imunes, fibroblastos e queratinócitos, e até mesmo melhorar a cicatrização (Tabela 5)[85,87 ,88.205.226,231-245]. Como exemplo, a reepitelização completa foi relatada em um modelo de cicatrização de feridas cutâneas de coelho por EVs de ASCs e BM-MSCs de coelho com um mecanismo desconhecido [232]. ASC-EVs humanos também foram relatados para melhorar a cicatrização de feridas cutâneas em ratos [233].

6.1. Fase de homeostase

Durante a fase de homeostase, a formação de coágulos sanguíneos pelas plaquetas protege o local lesado. Até agora, nenhuma evidência direta está disponível que mostra o envolvimento de MSC-exossomos na coagulação do sangue durante a cicatrização de feridas. Um resultado recente pode sugerir o benefício potencial dos exossomos MSC na coagulação do sangue no processo de cicatrização de feridas; UC-MSC-EVs humanos foram relatados para induzir a coagulação do sangue in vitro [244]. No entanto, mais estudos são necessários para analisar os efeitos de MSC-EVs ou MSC-exossomos na coagulação do sangue em condições saudáveis ​​e de doença.

6.2. Fase Inflamatória

A regulação da inflamação também é importante na regeneração da pele durante o processo de cicatrização de feridas. Embora a inflamação seja uma fase da cascata normal de reparação da pele, a inflamação prolongada é prejudicial e pode causar cicatrizes excessivas [245]. A inflamação prolongada ocorre principalmente em feridas crônicas ou queimaduras [226,246] e é importante transitar adequadamente das fases inflamatórias para proliferativas na cicatrização normal de feridas [247]. Os macrófagos são cruciais no processo de cicatrização de feridas, que devem fazer a transição adequada dos macrófagos M1 para M2 [248,249]. Os macrófagos M2 têm propriedades anti-inflamatórias, que são promovidas para reparar feridas nas últimas fases da cicatrização da pele [248,249]. Como mencionado anteriormente, os exossomos MSC promovem a polarização de macrófagos de M1 para M2 em modelos de cicatrização de feridas cutâneas (consulte 4. Anti-inflamação e imunomodulação por exossomos MSC):(1) BM-MSC-exossomos humanos e IM-MSC- exossomos promovem a cicatrização de feridas cutâneas em camundongos transferindo miR-223[85]; (2) UC-MSC-exossomos humanos promoveram a cicatrização de feridas cutâneas diabéticas em ratos pela liberação de let-7b [88]; e (3) UC-MSC-exossomos humanos aumentaram a cicatrização de feridas em ratos com queimaduras graves através da transferência de miR-181c [88].

Este artigo foi extraído de Cells 2020, 9, 1157; doi:10.3390/cells9051157 www.mdpi.com/journal/cells