Células-tronco mesenquimais e vesículas extracelulares na terapia contra doenças renais
Mar 06, 2023
Yuling Huang e Lina Yang*
Abstrato
As doenças renais representam uma ameaça à saúde humana devido à sua crescente incidência e taxa de mortalidade. Em estudos pré-clínicos e clínicos, foi reconhecido que as células-tronco mesenquimais (MSCs) são eficazes e seguras quando usadas para tratar doenças renais. As MSCs desempenham seu papel principalmente na secreção de fatores tróficos e na entrega de vesículas extracelulares (EVs). Os materiais genéticos e as proteínas contidas nas EVs derivadas de MSC (MSC-EVs), como um importante meio de comunicação celular, tornaram-se um foco de pesquisa para terapia direcionada de doenças renais. Atualmente, as MSC-EVs demonstraram efeitos terapêuticos evidentes na lesão renal aguda (LRA), doença renal crônica (DRC), nefropatia diabética (DN) e doença renovascular aterosclerótica (DAVD); no entanto, seus papéis no rim transplantado permanecem controversos. Esta revisão resume os mecanismos pelos quais MSC-EVs tratam essas doenças em modelos animais e propõe alguns problemas, esperando facilitar a correspondente prática clínica futura.
Palavras-chave: doenças renais, Células-tronco mesenquimais, Vesículas extracelulares
Introdução
As doenças renais tornaram-se um importante problema de saúde global à medida que sua incidência e taxa de mortalidade aumentam [1]. As doenças renais comuns incluem lesão renal aguda (LRA), doença renal crônica (DRC), nefropatia diabética (ND), nefrite lúpica e nefropatia hipertensiva, induzida por várias causas. Os principais métodos terapêuticos contra essas doenças renais incluem terapia medicamentosa, diálise e transplante renal [2, 3]; no entanto, novas terapias surgem devido às limitações da terapia medicamentosa, à inconveniência da diálise e à escassez de doadores para transplante renal [4]. Nos últimos anos, as células estaminais, como uma nova terapia regenerativa, têm sido utilizadas para tratar inúmeras doenças, incluindo doenças renais [5]. Portanto, as MSCs tornaram-se um novo meio de tratamento de doenças renais. Em comparação com MSCs, o tratamento de doenças renais com vesículas extracelulares derivadas de MSC (MSCEVs) é caracterizado por vantagens como menor imunogenicidade e tumorigenicidade [6]; no entanto, a via e o mecanismo de ação das MSC-EVs no tratamento de doenças renais não foram elucidados, e o uso clínico das MSC-EVs ainda está sendo explorado. Considerando isso, nesta revisão, resumimos o status da pesquisa envolvendo MSC-EVs no tratamento dedoenças renais.
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MSC-EVs
Características biológicas das MSCs
As células-tronco podem ser divididas em duas categorias: células-tronco embrionárias e adultas, de acordo com seu estágio de desenvolvimento. Células-tronco adultas referem-se às células indiferenciadas em tecidos diferenciados e estão presentes em vários tecidos e órgãos de um corpo. As MSCs, como um tipo de célula-tronco adulta multipotente autorrenovável, podem ser diferenciadas em diversos tipos de células. As MSCs podem ser isoladas de vários tecidos, como MSCs derivadas da medula óssea (BMMSCs) [7], MSCs derivadas de tecido adiposo (ADMSCs) [8], MSCs derivadas do cordão umbilical humano (huMSCs) [9], MSCs derivadas da placenta humana [10], e os da polpa dentária, pele, sangue e urina [5, 11]. Na pesquisa existente, BMMSCs, ADMSCs e huMSCs são usados principalmente. A pesquisa mostrou que as MSCs localizam áreas lesadas por meio de interação direta e efeito parácrino [12, 13] enquanto são menos dependentes da função de diferenciação [14]. Através da marcação, verifica-se que, após serem injetadas no corpo, as MSCs podem ser localizadas especificamente nas zonas lesadas do rim [15–17]. Os mecanismos moleculares de MSC homing são baseados em um modelo de várias etapas, incluindo amarração inicial por selectinas, ativação por citocinas, parada por integrinas, diapedese ou transmigração e migração para quimiocinas [18]. Deve-se notar que as quimiocinas e seus receptores são reconhecidos como importantes mediadores do homing das MSC; no entanto, baixos níveis de expressão de moléculas homing limitam a eficácia da terapia de MSC [19]. de Witte et ai. e Schrepfer et ai. descreveram que o principal problema após a administração das MSC é que elas não atingem o tecido-alvo, limitando seu efeito terapêutico [20, 21]. Em seguida, a administração de alvos, orientação magnética, modificação genética e engenharia de superfície celular, entre outros, são estudados para facilitar o direcionamento de MSC [18]. As MSCs são administradas aos tecidos-alvo principalmente por entrega sistêmica e entrega local, a primeira incluindo intra-arterial e intravenosa e a última incluindo injeção tópica, intramuscular, direta de tecido e implantação direta baseada em cateter. No entanto, não há consenso sobre o método ideal para infusão de MSC [12]. Além disso, as MSCs podem atuar nas células periféricas secretando fatores tróficos, como fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas, ou entregar estruturas subcelulares e até mesmo mitocôndrias, formando nanotubos de tunelamento, secretando vesículas extracelulares (EVs) e fundindo-se com células [22]. Nesse sentido, a síntese e liberação de EVs que contêm proteínas, ácido nucleico ribose mensageiro (mRNA) e ácido nucleico micro-ribose (miRNA) através de parácrino tornaram-se o foco da pesquisa atual. Resumindo, MSCs/MSC-EVs podem funcionar de maneiras diferentes, conforme mostrado na Fig. 1.
Características biológicas dos EVs
EVs, um tipo de vesículas em nanoescala encapsuladas por citomembranas, podem ser divididas em exossomos (Exos), microvesículas (MVs) e corpos apoptóticos (Fig. 1), cujos diâmetros são 30–150 nm, 200–1000 nm e 800– 5000 nm, respectivamente [23]. EVs, como um importante meio de comunicação intercelular, estão amplamente presentes nos fluidos corporais, incluindo sangue, urina e líquido amniótico. Os EVs entram nos endossomos para formar corpos multivesiculares (MVBs) por meio de brotamento, então os MVBs são combinados com citomembranas para liberar EVs [24]. Os EVs contêm DNA, RNA, proteínas e lipídios, e as substâncias contidas nos EVs são determinadas especificamente por metrócitos [25]. Isso estabelece as bases para o uso de EVs como um marcador de diagnóstico da doença. Como um marcador diagnóstico não invasivo, os EVs têm atraído muita atenção.
Fig. 1 A função dos MSCs/MSC-EVs. As MSCs podem ser localizadas especificamente nas zonas lesadas do rim. Em seguida, as MSCs atuam nas células periféricas secretando fatores tróficos, como fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas, ou entregam estruturas subcelulares e até mesmo mitocôndrias, formando nanotubos de tunelamento, secretando EVs e fundindo-se com células. EVs entram endossomos para formar MVBs por meio de brotamento, então MVBs são combinados com citomembranas para liberar EVs. Os EVs podem ser divididos em exossomos, MVs e corpos apoptóticos. EVs, especialmente Exos, contêm DNA, RNA, proteínas e lipídios. MSCs, células-tronco mesenquimais; EVs, vesículas extracelulares; MVBs, corpos multivesiculares; MVs, microvesículas
Por exemplo, miRNAs de Exos urinários refletem de forma confiável a progressão da LRA [26]. As EVs são utilizadas para caracterizar a rejeição em transplante cardíaco alogênico [27]. MSC-EVs podem retardar a progressão de doenças renais através de mecanismos de anti-apoptose, anti-inflamação, anti-fibrose, antioxidação, etc. Outras pesquisas também descobriram que EVs derivados de outras fontes também podem melhorar a função renal, incluindo células tubulares renais [ 28, 29], MSCs glomerulares [30], MSCs isoladas de testículos [31] e até urina [32]. Esses EVs inauguraram uma nova maneira de tratar doenças renais.
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Além disso, os EVs podem desempenhar um espectro mais amplo de papéis sob o projeto e controle da bioengenharia. Os EVs podem transportar muitos tipos de drogas por meio de modificação pré e pós-liberação [33] e desempenhar seu papel terapêutico carregando substâncias neles e direcionamento subsequente [34], como micromoléculas, proteínas e ácidos nucleicos [35]. Os VEs tornaram-se um foco de pesquisa como portadores de drogas para várias doenças, como o transporte de drogas antineoplásicas [36] e anti-inflamatórias [37]. A especificidade da captação de EVs é altamente dependente da superfície de EVs e células aceptoras, incluindo integrinas, proteoglicanos, lectinas, glicolipídeos e outros, que podem auxiliar no direcionamento [38]. No entanto, a baixa retenção e baixa estabilidade das EVs pós-transplante limitam sua aplicação na prática clínica. Para aumentar o efeito terapêutico das MSC-EVs para doenças renais, as EVs são encapsuladas em uma matriz de colágeno [39], hidrogel de peptídeo de automontagem sensível à metaloproteinase da matriz [40] e hidrogel de arginina-glicinaspartato (RGD) [41] para prolongar sua retenção e, portanto, induzir a liberação sustentada. Demonstradamente, hidrogéis RGD interagem com EVs mediando por subunidades de integrina v, 3 e 8 [41]. Além de retardar o processo de eliminação de EVs, o encapsulamento pode ajudar o rim de EVs a atenuar a lesão renal pela redução do dano patológico, promoção da proliferação celular, inibição da apoptose das células renais, amplificação da ativação autofágica e aumento da angiogênese, bem como melhora da fibrose [39– 41]. Verificou-se também que a superexpressão de Oct-4 pode melhorar o efeito terapêutico das MSC-EVs [42], e a hipóxia estimula as MSCs a secretar mais EVs [43]. MSC-EVs processadas com eritropoietina podem aumentar o conteúdo de miRNA em EVs e, portanto, podem ajudar a aumentar o efeito protetor no rim [44].
MSC-EVs e doenças renais
MSC-EVs e AKI
AKI é prevalente em pacientes gravemente enfermos, mesmo a mortalidade daqueles pacientes AKI fora das unidades de terapia intensiva é tão alta quanto 10-20 por cento [45]. Ainda faltam terapias específicas e eficazes para IRA, enquanto o transplante de células-tronco é promissor. Numerosos experimentos confirmaram os benefícios das MSCs no tratamento de LRA, e muitos métodos para aumentar o efeito das MSCs surgiram nos últimos anos. Por exemplo, IL-17A é capaz de aumentar a porcentagem de Treg através da via COX-2/PGE2 e simular a função de imunossupressão de MSCs [46]; ao revestir MSCs com anticorpos direcionados contra a molécula de lesão renal-1, a retenção de MSCs no rim isquêmico é prolongada [47]; no modelo de camundongo de IRA induzida por cisplatina, as MSCs são injetadas diretamente na aorta usando uma técnica minimamente invasiva, o que melhora a taxa efetiva de utilização das MSCs [48]. À medida que a pesquisa avança, as evidências mostram que os MSCEVs desempenham um papel importante no tratamento de IRA. MSC-EVs podem aliviar AKI inibindo a oxidação, apoptose e inflamação e regulando a angiogênese, ciclo celular, regeneração, autofagia e proliferação [49-54] (Fig. 2). No entanto, para AKIs com diferentes patogêneses, as substâncias sinalizadoras transferidas de MSC-EVs para as células-alvo exibem suas características únicas. As principais patogêneses da LRA incluem toxicidade renal de drogas, lesão de isquemia-reperfusão (IRI) causada por transplante e sepse. Correspondentemente, os modelos experimentais de LRA são induzidos principalmente por cisplatina, gentamicina, paraquat, isquemia-reperfusão (I/R) por oclusão das artérias renais uni ou bilateral e sepse causada por ligadura e punção cecal (CLP). Os mecanismos de MSC-EVs em diferentes modelos de AKI nesta revisão estão resumidos na Tabela 1.
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(Cistanche deserticola é uma medicina tradicional chinesa comumente usada na prática clínica, que tem os efeitos de aquecer e tonificar o yang do rim, umedecer os intestinos e defecar e tonificar a essência do sangue. Este medicamento tem um forte efeito de aquecer e tonificar o yang do rim. Pode ser usado para tratar a dor causada pelo frio na cintura e nos joelhos causada por deficiência de yang do rim, micção adversa, micção frequente, impotência, ejaculação precoce, espermatorréia e outras doenças.）
Lesão renal induzida por I/R
A I/R é uma patogênese comum da LRA. Em testes com animais, os modelos de I/R são geralmente estabelecidos pela oclusão das artérias e veias renais unilaterais ou bilaterais e, em seguida, fornecendo um suprimento de oxigênio. Pesquisas anteriores indicaram que huMSC-EVs podem aliviar IRI renal em ratos, independentemente do efeito da promoção da angiogênese induzida pelo fator induzível por hipóxia-1 [49]. MSC-EVs também podem inibir macrófagos no modelo I/R através de várias vias para aliviar AKI. Nos experimentos realizados por Zou et al., MVs derivadas de MSCs de geleia de Wharton humanas (hWJMSCs) suprimem a expressão da quimiocina renal CX3CL1 por miR-15a/15b/16 e reduzem o número de macrófagos CD68 plus [55 ]. Shen e outros. descobriram que o receptor de quimiocina CC -2 expresso em BMMSC-Exos inibe o recrutamento e a ativação de CCL2 para macrófagos, agindo como uma isca para ligar o ligante CCL2 [56].
A apoptose está intimamente relacionada com a IRI. Gu et al. verificaram, por meio de experimentos in vivo e in vitro, que EVs derivadas de hWJMSCs (hWJMSC-EVs) diminuem a apoptose de células epiteliais tubulares renais (TECs) por inibir a fissão mitocondrial usando miR-30 [57]. Além disso, Li et al. afirmou que o MSC-Exo retardou a progressão da IRI inibindo a expressão de fatores inflamatórios (IL-6, TNF- , NF-kappa B e IFN- ) e fatores relacionados à apoptose (caspase-9, clivado caspase-3, Bax e Bcl-2) [50].
Fig. 2 Vias funcionais de MSC-EVs em diferentes modelos AKI. MSC-EVs podem aliviar AKI inibindo a oxidação, apoptose e inflamação e regulando a angiogênese, ciclo celular, regeneração, autofagia e proliferação. MSCs, células-tronco mesenquimais; EVs, vesículas extracelulares; LRA, lesão renal aguda; I/R, isquemia-reperfusão; CLP, ligadura cecal e punção
Antioxidação é uma medida eficaz para aliviar I/R. Zhang et ai. revelou que hWJMSC-EVs desempenham seu efeito antioxidante ativando o fator nuclear-eritroide 2-fator relacionado Nrf2/ARE [57]. Posteriormente, os experimentos de Cao et al. demonstraram que BMMSC-EVs ativam a via de sinalização Keap1-Nrf2 nos TECs transferindo miRNA-200a-3p, modulando assim a mitocôndria para desempenhar um papel antioxidante [51].
Modelo de LRA induzida por cisplatina
Modelos de LRA induzidos por drogas geralmente são estabelecidos por meio da indução de cisplatina. Usando o modelo de LRA induzida por cisplatina, Bruno et al. descobriram que as BMMSC-MVs protegem o rim induzindo a expressão de genes antiapoptóticos (Bcl-XL, Bcl2 e BIRC8) em TECs e inibindo a expressão de genes pró-apoptóticos (Casp1, Casp8 e LTA) [58]. Zhou et ai. concluiu que huMSC-Exos pode estimular a proliferação de nefrócitos in vivo e in vitro, induzindo a fosforilação e ativação da via 1/2 da quinase regulada extracelular (ERK) [52]. de Almeida e cols. destacou a função de ADMSC-MVs na regulação de células lesadas e da rede específica de miRNA-mRNA. Por exemplo, miR-141 tem como alvo Ulk2 para regular a autofagia e miR-377 tem como alvo Cul1 para modular o ciclo celular [53]. Wang et ai. descobriram que o pré-processamento huMSC-Exo pode prevenir a toxicidade renal induzida pela cisplatina in vivo e in vitro ativando a autofagia [59]. Jia et al. conduziram dois estudos e identificaram 14-3-3ζ como um novo mecanismo de autofagia ativado por huMSC-Exos:14-3-3ζ atua no ATG16L, que ativa a autofagia e, portanto, previne AKI induzida por cisplatina [60, 61]. Ullah et al. propuseram recentemente que os BMMSC-EVs e o ultrassom focalizado pulsado aliviam a lesão celular induzida pela cisplatina ao inibir inflamassomas NLRP3 mediados por hsp70-[62].
Modelo LRA por miólise induzida por glicerina
Nos últimos anos, o modelo de LRA por miólise induzida por glicerina também tem recebido muita atenção. Nesse modelo, Bruno et al. descobriram que BMMSC-EVs (principalmente Exos) são enriquecidos em mRNA específico (CCNB1, CDK8 e CDC6), que influenciam o início e a progressão dos ciclos celulares. Os miRNAs enriquecidos promovem a proliferação por fatores de crescimento (HGF e IGF-1) e, portanto, aliviam a LRA [63]. Por meio da bioengenharia, Tapparo et al. miRNAs específicos aumentados (has-miR-10a-5p, has-miR-29a- 3p, has-miR-127-3p e has-miR -486-5p) em BMMSCEVs para simular o efeito pró-regenerativo dos mesmos e aliviar a lesão renal induzida pela glicerina [54].
CLP
O modelo de LRA preparado pelo CLP simula a LRA relacionada à sepse de pacientes críticos. Em camundongos com sepse, Zhang et al. revelou que huMSC-Exos inibem a atividade de NF-κB ao aumentar o nível de miR-146b enquanto regula negativamente a expressão de quinase associada ao receptor de interleucina-1 [64]. Da mesma forma, Gao et al. afirmou que o ADMSC-Exo pode regular o NF-κB através da via de sinalização SIRT1, inibindo assim a inflamação da LRA relacionada à sepse [65].
MSC-EVs e CKD
Há novas evidências comprovando que, em muitos casos, a LRA pode evoluir para DRC [66]. Depois de desenvolver LRA, os riscos adicionais de contrair doenças renais em estágio terminal e DRC foram estimados em 0,4 e 10 casos anualmente em cada 100 pacientes com LRA, respectivamente [67]. A DRC é caracterizada por fibrose progressiva e irreversível do parênquima renal. Muitas doenças podem evoluir para DRC, incluindo LRA, diabetes, aterosclerose e síndromes nefróticas. Numerosas evidências foram obtidas sobre o tratamento da DRC com MSCs em ensaios pré e pós-clínicos. Verificou-se em pesquisas recentes que o pré-condicionamento de melatonina aumenta a capacidade de tratamento de MSCs em transplante autólogo e alogênico [68, 69]. Em um ensaio clínico envolvendo um acompanhamento de 18-meses de sete pacientes elegíveis com DRC, as MSCs autólogas de dose única provaram ser seguras e toleráveis em pacientes com DRC [70]. Os pesquisadores então descobriram que o meio condicionado de huMSCs alivia a fibrose induzida pela obstrução ureteral unilateral (UUO) por pró-proliferação e antiapoptose [71]. Até o momento, muitos estudos pré-clínicos provaram que as MSC-EVs são eficazes no tratamento da DRC.
No modelo de camundongo de toxicidade renal crônica devido à ciclosporina, o meio condicionado depletado de EVs, MSC-EVs e EVs pode melhorar o prognóstico de doenças renais [72]. No modelo de nefropatia por ácido aristolóquico, as MSC-EVs reduzem significativamente as expressões de genes pró-fibrogênicos, como -SMA, TGF 1 e Col1a1 [73]. No modelo UUO, Wang et al. descobriram que BMMSC-Exos aliviam a fibrose intersticial renal ao inibir TGF- 1 com miRNA-let7c [74]. Recentemente, alguns pesquisadores descobriram (no modelo de camundongo) que huMSCExos aliviam a fibrose intersticial renal suprimindo a via P38MAPK/ERK mediada por ROS [75]. Chen et ai. propuseram que o ADMSC-Exos modificado pelo fator neurotrófico derivado da glia estimula os capilares perivasculares na fibrose tubulointersticial ativando a via SIRT1/eNOS [76]. Além disso, pesquisas anteriores também sugeriram que ADMSC-Exos regula positivamente a expressão do fator de transcrição Sox9 de TECs, e a prole de células Sox9 plus facilita a regeneração dos túbulos renais em vez da transformação fibrótica, retardando assim a transição AKI-CKD [17, 77].
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MSC-EVs e DN
A DN é a principal patogênese da DRT. Numerosas investigações estão evidenciando que o transplante de MSC pode retardar a progressão da ND. Um estudo randomizado controlado relatou que é seguro e viável usar as células mesenquimais precursoras em indivíduos com diabetes tipo 2 [78]; no entanto, existem problemas de rejeição imunológica no transplante alogênico e danos induzidos por hiperglicemia em MSCs autólogas. Para resolver esses problemas, Nagaishi et al. usou de forma inovadora o sobrenadante do extrato de geléia de Wharton para melhorar as morfologias, a capacidade de proliferação e a capacidade de mobilização celular de BMMSCs derivadas de diabetes, o que permite o transplante autólogo eficaz [79]. Recentemente, alguns pesquisadores também tentaram co-cultivar MSCs com macrófagos peritoneais [80] e modificar MSCs com enzima conversora de angiotensina 2 [81] para melhorar a capacidade de tratamento de MSCs para ND.
O mecanismo das MSC-EVs, como uma nova forma de tratamento da ND, está em constante exploração. Galo et ai. descobriram que MSC/células-tronco hepáticas humanas (HLSC)-EVs podem proteger células mesangiais de danos induzidos por hiperglicemia por meio da transferência de miR-222 [82]. Além disso, a hiperglicemia pode induzir diretamente a lesão dos podócitos. As alterações patológicas dos podócitos estão intimamente relacionadas com a progressão da ND. MSC-EVs podem proteger os podócitos e outras células renais por diversos meios, incluindo efeitos anti-apoptose, anti-fibrose e pró-autofágicos, tratando assim a ND (Fig. 3). Duan et ai. revelou que o Exo isolado do meio condicionado de células-tronco derivadas da urina humana inibe a expressão de VEGFA e a apoptose de podócitos por miRNA-16-5p, aliviando assim a DN [83]. É comprovado por Duan et al. que o ADSCEV miRNA-26a-5p suprime a apoptose induzida por hiperglicemia de podócitos em camundongos, regulando negativamente as vias de sinalização TLR4 e NF-κB/VEGFA [84]. A antifibrose também é um importante mecanismo invocado no tratamento de ND com MSC-EVs. Zhong e outros. relataram que as MSC-MVs são capazes de suprimir os inibidores do ciclo celular P15 e P19 in vivo e in vitro via miRNA-451a, reiniciando o ciclo celular e, assim, revertendo o EMT e a fibrose intersticial [85]. Grange et ai. considerou que EVs de HLSCs e MSCs podem inibir e reverter a progressão da fibrose glomerular e túbulo-intersticial nos modelos de camundongos DN, regulando negativamente o gene relacionado à fibrose Serpia1a, o ligante FAS, CCL3, TIMP1, MMP3, colágeno tipo I e Snail [ 86]. Jin et ai. verificaram que o ADMS C-Exo enfraquece o EMT dos podócitos suprimindo a transcrição genética do ZEB2 pelo miRNA-215-5p [87]. A autofagia também foi recentemente considerada como um mecanismo para retardar a ND. Ebrahim et ai. confirmaram que MSC-Exos aumentam a autofagia e, em seguida, retardam a progressão da DN através da via de sinalização mTOR [88]. Jin et ai. mostraram ainda que o ADMSC-Exo pode inibir a via de sinalização Smad1/mTOR por miRNA-486, que promove a autofagia e inibe a apoptose em podócitos, melhorando assim os sintomas de ND [89]. Os detalhes dos ensaios acima mencionados estão resumidos na Tabela 2.
MSC-EVs e doenças renovasculares ateroscleróticas
Fig. 3 Vias funcionais de MSC-EVs em DN. MSC-EVs podem proteger podócitos e outras células por diversos meios, incluindo anti-apoptose, anti-fibrose e efeitos pró-autofágicos, tratando assim a ND. MSCs, células-tronco mesenquimais; EVs, vesículas extracelulares; DN, nefropatia diabética
A aterosclerose é a principal causa de estenose da artéria renal. A doença renovascular aterosclerótica (DAVD) pode induzir isquemia renal crônica e levar ainda mais à fibrose, que evolui para doença renal terminal. A angioplastia renal transluminal percutânea é uma cirurgia comum para o tratamento de DAVD; no entanto, é difícil restaurar as funções do rim atrófico. Experimentos em animais confirmaram que a combinação de MSCs com ARVD para tratar a estenose aterosclerótica da artéria renal ajuda a restaurar as funções do rim [90]. Posteriormente, vários ensaios clínicos demonstraram a segurança da infusão de ADMSCs autólogas no tratamento de ARVD [91-93]. Depois disso, os ADMSC-EVs também se tornaram o foco de pesquisas recentes. No modelo de doença renovascular unilateral complicando a síndrome metabólica (SM), Eirin et al. provou que as ADMSC-EVs autólogas melhoram o sistema microvascular renal em porcos com doenças vasculares renais metabólicas [94]. Além disso, Simeoni et al. identificou ainda mais o miRNA em MSC-EVs como um alvo importante para ARVD [95]. Além disso, MSC-EVs também foram encontrados para aumentar as vantagens de Treg por TGF e, portanto, melhorar as funções do rim com estenose da artéria renal no modelo MetS mais RAS [96]. ADMSC-EVs autólogos também podem levar à transformação de fenótipos de macrófagos de M1 para M2 via IL-10, de modo a aliviar a estenose da artéria renal [97].
Ao mesmo tempo, alguns pesquisadores propuseram que o MSC-Exos pode aliviar apenas parcialmente os rins envelhecidos induzidos pela estenose da artéria renal [98]. Os Mets são capazes de alterar a quantidade de carregamento de miRNA em EVs, regular positivamente o miRNA relacionado ao envelhecimento em EVs e até mesmo limitar o uso de EVs na terapia regenerativa exógena por meio de transcrição anormal [99-101]. Zhao et ai. descobriram que as ADMSCs autólogas podem preservar melhor a microcirculação por meio de estudos comparativos, enquanto as ADMSC-EVs têm melhor desempenho em reter a integridade dos nefrócitos e reduzir a necrose [102]. Em resumo, o valor da aplicação de MSC-EVs no tratamento de ARVD permanece em disputa, e mais pesquisas são necessárias para revelar sua eficácia.
MSC-EVs e transplante renal
O transplante renal é o método de tratamento preferido para pacientes com insuficiência renal terminal. A escassez de órgãos doadores e a meia-vida do transplante limitam a terapia [4]. Além disso, a LRA induzida por isquemia é amplamente observada no transplante renal devido ao tempo disponível para o desenvolvimento da isquemia devido ao atraso entre a adesão do rim do doador à reperfusão da isquemia renal nos receptores [103].
Esta é também uma das principais causas das funções atrasadas do transplante. Para resolver esses problemas, estão sendo estudados o armazenamento estático a frio, a máquina de perfusão hipotérmica (HMP) e vários novos candidatos a medicamentos direcionados à isquemia e reperfusão [104]. O trabalho de del Rio et al. verificaram que HMP e perfusão regional normotérmica são preferíveis ao armazenamento a frio estático [105]. Além disso, os pesquisadores se dedicam a encontrar outras formas eficazes de complementar as técnicas atuais.
Um estudo envolvendo 105 pacientes chineses submetidos a transplante renal que receberam MSCs autólogas na reperfusão do rim transplantado sugere que é viável e seguro usar MSCs em transplante renal [106]; no entanto, um estudo semelhante conduzido por outra equipe de pesquisa descobriu recentemente que as complicações pós-operatórias de transplante renal, complicações infecciosas, funções renais, frequência de rejeição e tempo de sobrevivência não mostram diferenças estatísticas com o controle no 1- ano de acompanhamento [107]. Portanto, o efeito protetor das MSC-EVs em rins transplantados permanece uma questão controversa. Gregorini et ai. provou que a adição de MSCs/EVs à solução de Belzer no período de HMP pode proteger o rim de lesão isquêmica, preservando o mecanismo enzimático essencial para a viabilidade celular [108]. Experimentos de Koch et al. indicaram que MSC-EVs regulam a imunorreação a transplantes renais alogênicos até certo ponto [109]. Significativamente diferente disso, ao estabelecer um modelo de transplante renal heterotópico em ratos, Jose Ramirez-Bajo et al. descobriram que MSCs autólogas prolongam o tempo de sobrevivência de transplantes e indivíduos no modelo de rejeição renal em ratos, enquanto EVs não [110]. Este tópico raramente é estudado, e mais pesquisas são necessárias antes que uma conclusão possa ser tirada.
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Problemas e perspectivas
Em pesquisas anteriores, descobriu-se que as MSCs desempenham papéis positivos no tratamento de várias doenças renais. Por exemplo, MSC-CM alivia a glomerulonefrite experimental anti-membrana basal glomerular em virtude da ação anti-inflamatória mediada por macrófagos M2 [111]. No lúpus eritematoso sistêmico (LES), o transplante alogênico de MSC atenua a lesão renal [112]. Ensaios clínicos também mostram que é seguro e viável tratar pacientes com LES com MSCs alogênicas de doadores saudáveis [113]. No modelo de síndrome nefrótica induzida por adriamicina, as MSCs desempenham principalmente seu papel no reparo renal regulando a inflamação [114]. Além disso, doadores saudáveis e pacientes com síndrome nefrótica idiopática (INS) não exibem diferenças óbvias nas funções e morfologias das MSCs, o que indica que as MSCs podem ser usadas para tratar INS com células autólogas [115]. O tratamento com MSC exerce efeitos benéficos sobre a IgAN pelo mecanismo parácrino que modula o equilíbrio da citocina Th1/Th2 [116]. No modelo de rato de glomerulonefrite induzida por anti-Thy1.1-, as MSCs hipóxicas pré-condicionadas diminuem a apoptose glomerular, a autofagia e a inflamação por meio da transdução de sinal de HIF1 /VEGF/Nrf2 [117]. As MSCs aliviam a hipertensão renal e melhoram a função renal no 2-rim, 1-modelo de clipe [118]. Nenhum evento adverso e eventos adversos graves foram observados clinicamente ao tratar anticorpos contra vasculite associada a anticorpos citoplasmáticos antineutrófilos [119] e doença renal policística autossômica dominante [120] com células estromais mesenquimais autólogas. A pesquisa existente também propõe que as MSCs possivelmente aliviam a glomeruloesclerose segmentar focal via IL-22 [121].
Em conclusão, tanto os modelos animais quanto os ensaios clínicos forneceram muitas evidências do potencial das MSCs no tratamento de doenças renais; no entanto, há poucas pesquisas sobre o tratamento das doenças mencionadas com MSC-EVs, que ainda precisam ser exploradas. Isso é possível porque a separação, purificação e produção em massa de EVs continua sendo um desafio; além disso, o mecanismo pelo qual MSC-EVs tratam doenças renais não foi elucidado. Além disso, considerando a fonte ideal, dosagem apropriada e via apropriada de administração de EVs, mais pesquisas precisam ser realizadas para avaliar a eficácia da aplicação de MSC-EVs no tratamento clínico de doenças renais.
Conclusão
Nesta revisão, resumimos os recentes avanços em efeitos complexos e críticos de MSC-EVs em doenças renais, incluindo LRA, DRC, DN, ARVD e transplante renal. Um grande número de artigos sustenta que a maioria das doenças renais pode se beneficiar das MSC-EVs; no entanto, os efeitos do transplante renal ainda são controversos. Embora MSC-EVs isoladas de diferentes fontes mostrem grande promessa como agentes terapêuticos para doenças renais em estudos com animais e ensaios pré-clínicos, mais estudos são necessários, pois apenas alguns trabalhos clínicos foram descritos até o momento.
Abreviaturas
MSCs: Células-tronco mesenquimais;
EVs: Vesículas extracelulares;
MSC-EVs: EVs derivados de MSC;
DRC: doença renal crônica;
ND: Nefropatia diabética;
DAVD: doença renovascular aterosclerótica;
LRA: Lesão renal aguda;
BMMSCs: MSCs derivadas da medula óssea;
ADMSCs: derivados de tecido adiposo
MSCs; huMSCs: MSCs derivadas do cordão umbilical humano;
mRNA: ácido nucleico ribose mensageiro;
miRNA: ácido nucleico micro-ribose;
VMs: Microvesículas;
Exos: Exossomos;
MVBs: corpos multivesiculares;
RGD: Arginina-glicina-aspartato;
IRI: Lesão isquêmica de reperfusão;
I/R: Isquemia-reperfusão;
CLP: ligadura e punção cecal;
hWJMSCs: MSCs de geleia de Wharton humana;
hWJMSCEVs: EVs derivados de hWJMSCs;
TECs: Células epiteliais tubulares;
ERK: quinase regulada extracelular;
UUO: Obstrução ureteral unilateral;
HLSC: Célula-tronco hepática humana;
DAVD: doença renovascular aterosclerótica;
SM: Síndrome metabólica; HMP:
Perfusão da máquina hipotérmica;
LES: Lúpus eritematoso sistêmico;
INS: Síndrome nefrótica idiopática
Agradecimentos
Agradecemos à National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) e à Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277).
Contribuições dos autores
Lina Yang contribuiu com o desenho do estudo. Yuling Huang e Lina Yang realizaram a coleta de dados, analisaram os dados e escreveram o artigo. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito final.
Financiamento
Esta pesquisa foi financiada pela National Natural Science Foundation of China (Grant No. 81970663) e pela Natural Science Foundation of Liaoning Province (Grant No. 2019-BS-277).
Disponibilidade de dados e materiais
Os conjuntos de dados usados e analisados na presente pesquisa estão disponíveis com o autor correspondente mediante solicitação razoável.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar
Não aplicável.
Consentimento para publicação
Não aplicável.
Interesses competitivos
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Recebido: 4 de janeiro de 2021 Aceito: 15 de março de 2021
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