Mecanismo da cápsula Qizhi Tongqiao no tratamento da hiperplasia prostática benigna e disfunção erétil com base em farmacologia de rede e encaixe molecular ⅱ ⅱ

Figura 2 Diagrama de rede "ingrediente de drogas-alvo-do-alvo"

2.4 Construção de rede de PPI e análise de destino principal

De acordo com o método, o diagrama de rede PPI foi construído, como mostrado na Figura 3. Os 10 principais alvos do gene foram rastreados de acordo com o valor do grau, como mostra a Figura 4A; Além disso, 10 genes do cubo foram calculados pelo plug-in Cytohubba MCC, como mostrado na Figura 4b. Os alvos do gene central obtidos após o cruzamento são: Akt1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, Jun, BCL2, CASP3.

3 QTC trata diferentes doenças com os mesmos alvos potenciais de tratamento para a rede BPH e ED PPI

2.5 Função GO e análise de enriquecimento da via KEGG

Análise de enriquecimento GO identificou um total de2,103Termos do Processo Biológico (BP), incluindoResposta aos hormônios, regulação positiva da migração celular e regulação positiva dos processos de fosforilação. Um total de106Termos de componente celular (CC) foram identificados, incluindoComplexos de receptores, jangadas de membrana e aderências focais. Além disso,174Termos de função molecular (MF) foram identificados, incluindoAtividade da proteína quinase, ligação ao fator de transcrição e atividade de homodimerização de proteínas. O topo20Os termos de cada categoria são apresentados como exemplos emFigura 5.

Análise de enriquecimento de KEGG Identificada193Vias de sinalização, incluindoCaminhos relacionados ao câncer, vias relacionadas ao câncer de próstata, via de sinalização NF-Kappa B e via de sinalização de cálcio, com o topo20vias apresentadas como exemplos emFigura 6.

2.6 Resultados de encaixe molecular

Neste estudo,Quercetina, um composto ativo comum encontrado em múltiplos medicamentos chineses tradicionais no QTC, foi selecionado para análise de encaixe molecular. Os valores de energia de ligação entre a quercetina e as proteínas alvo do núcleo são mostradas emTabela 3. Exceto porAkt1 e TNF, os valores de energia de ligação para as proteínas restantes eram todasmenos de -5, indicando uma interação de encaixe relativamente estável. Os resultados de ancoragem com valores de energia de ligaçãomenos de -5são apresentados emVisualizações 3Dcomo exemplos emFigura 7.

5 GO FUNCIONAL ENRICIMENTAÇÃO BP, CC, MF GRÁFICO TRÊS EM ONE

3 discussão

AmbosHiperplasia prostática benigna (BPH)edisfunção erétil (ed)são condições urológicas comuns que afetam significativamente a qualidade de vida dos homens de meia idade e idosos. Os sintomas mais baixos do trato urinário (LUTs) causados ​​pelo BPH podem impactar consideravelmente a vida diária, enquanto o comórbido da ED prejudica ainda mais a saúde física e mental. Estudos mostraram que vários processos fisiopatológicos, incluindoSinalização reduzida de NO-CGMP, ativação da via de sinalização RhoA/rochosa, aumento da atividade do sistema nervoso simpático e aterosclerose, contribuir para a co-ocorrência de BPH e Ed[19].

Na medicina ocidental, os tratamentos para a comorbidade BPH e Ed envolvem principalmenteO uso de inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (como sildenafil e tadalafil) sozinho ou em combinação com bloqueadores de receptores (como tamsulosina) [20-21]]. No entanto, esses tratamentos geralmente têm como alvo uma única via de sinalização ou alvo molecular, enquanto o desenvolvimento dessas doenças envolveVários mecanismos, vários alvos e vias de sinalização complexas. Como resultado, os tratamentos médicos modernos têm certas limitações.

A medicina tradicional chinesa (TCM) oferece vantagens únicas à medida que exerce efeitos terapêuticos por meiomecanismos multi-alvo e multi-pathy. Observações e validações clínicas sugerem que a abordagem do TCM de"Tonificando o qi e promovendo a circulação sanguínea, nutrindo o rim e os meridianos desbloqueados"pode alcançar o"Tratamento de diferentes doenças com o mesmo método"Para alguns pacientes com comorbidade BPH e ED. Estudos relataram[22-23]Que as ervas TCM classificadas como "qi-tonificante e ativação do sangue" podem regular a expressão de proteínas pró-apoptóticas e anti-apoptóticas, promovendo assim a apoptose e inibindo a BPH. Além disso, essas ervas podem exercer efeitos terapêuticos, regulando oCaminho de sinalização TFF/Wnte regulando negativamente a expressão deTff2, wnt4 e wnt6.

Nossa equipe de pesquisa propôs anteriormente que"Qi e sangue harmonizados"é essencial para a função erétil normal, enquanto"Desarmonizados qi e sangue"é um mecanismo patológico -chave do DE. Consequentemente,tonificando qi e promoção de circulação sanguíneaé uma estratégia fundamental para tratar Ed[24]. Estudos clínicos mostraram que a combinação de ervas TCM comTadalafilPara o tratamento de um leve a moderado, pode efetivamenteReduza a dose necessária de tadalafil, diminua a incidência de efeitos adversos e aumente a eficácia terapêutica de longo prazo [25].

Atualmente, nossa equipe de pesquisa temClinicamente e experimentalmentedemonstrou issoQTCpode melhorar significativamentePontuação internacional de sintomas da próstata (IPSS), pontuação da qualidade de vida (QV) e taxa de fluxo urinário máximo (QMAX) em pacientes com HBP [12]. Além disso, o QTC inibe significativamenteHiperplasia prostática induzida por testosterona exógena em ratos, melhora as alterações histopatológicas da próstata e suprime o espessamento epitelial da próstata. Os mecanismos subjacentes podem envolver a inibição deBcl -2, pcna, hif -1 e expressão de proteína VEGF, bem como umAumento da proporção Bax/Bcl -2 [26].

Em resumo, evidências teóricas, clínicas e experimentais sugerem queO QTC tem o potencial de tratar BPH e ED simultaneamente. Neste estudo, empregamosMétodos de farmacologia de rede e encaixe molecularpara explorar preliminarmente oBase material e mecanismos potenciaisde"One Terapia para Diferentes Doenças" do QTC no BPH e Ed, com o objetivo de descobrir parte de sua lógica científica.

Ao aplicar critérios de seleção específicos, identificamoscompostos ativos do núcleo no QTC para tratamento BPH e ED, incluindoCrocin, álcool de lício, 3, 9- di-o-metil-nissolina, quercetina e kaempferol, entre os quaisQuercetinaé um componente comum em várias ervas TCM.Fu et al. [27]descobri issoQuercetinapodeinibir a BPH suprimindo o estresse oxidativo e ativando a via de sinalização NRF2. Adicionalmente,Olabiyi et al. [28]investigou o mecanismo pelo qualA quercetina melhora a função erétil em ratos modelo EDe encontrou issoA quercetina aumenta a função erétil aumentando os níveis de óxido nítrico (NO).

Análises de enriquecimento de vá e Kegg doalvos sobrepostos entre compostos ativos e doençasrevelou issoOs mecanismos terapêuticos do QTC para BPH e DE envolvem vários processos biológicos (BP) e vias de sinalização, indicando um processo regulatório complexo.

(1) via de sinalização NF-κB (via 16)

NF-κB é afator de transcrição pleiotrópicaIsso regula a atividade transcricional dos promotores associados a citocinas inflamatórias.Ko et al. [29]descobriram que a ativação de NF-κB está intimamente relacionada à progressão deBPH, com pacientes exibindo NF-κB ativado mostrando volumes estromais da próstata significativamente maiores do que aqueles sem ativação. De forma similar,Li et al. [30]descobriu issoPseudomonas aeruginosa lipopolissacarídeo (LPS)pode ativar a via NF-κB, levando aInflamação, proliferação e transição epitelial-mesenquimal (EMT)enquanto inibe a apoptose das células da próstata, promovendo assimProgressão BPH.

Adicionalmente,Akintunde et al. [31]estudadoExtrato de ovo de Mantisem um inflamatórioModelo de rato ede descobri que issoNF-κB desregulado, função endotelial aprimorada e função erétil restaurada. Sun et al. [32]diabético tratadoRatos edcomPaeonol, mostrando que pode melhorarEdinibindo oCaminho HMGB1/RAGE/NF-κBe regulandoinflamação, disfunção endotelial, fibrose e apoptose. Essas descobertas indicam que oA via de sinalização de NF-κB desempenha um papel crucial na patogênese de BPH e ED.

Quercetina, um doscompostos ativos do núcleo no QTC, é amplamente encontrado em vários medicamentos tradicionais chineses. Estudos mostraram queA quercetina pode regular a via NOX2/ROS/NF-κB em células epiteliais pulmonares, deste modoinibir o estresse oxidativo induzido por LPS e respostas inflamatórias [33]. Considerando estudos anteriores sobre os efeitos deQuercetina em BPH e Ed, nós levantamos issoA sinalização de NF-κB desempenha um papel fundamental no mecanismo terapêutico do QTCPara essas condições.

(2) vias relacionadas ao diabetes (vias 2, 13 e 20)

Várias vias de sinalização identificadas na análise estão relacionadas adiabetes, destacando oImportância de vias relacionadas ao diabetes na patogênese de BPH e ED. Diabetes mellitus (DM)é aTranstorno metabólico caracterizado por hiperglicemia, e com a duração do envelhecimento e doenças prolongadas, isso pode levar a umsérie de complicações.

Ed é uma das complicações mais comuns do diabetes, com umPrevalência global de 65,8% em pacientes diabéticos, afetando significativamente o seubem-estar físico e mental [34]. A patogênese dediabético edé complexo, envolvendoEstresse oxidativo, aterosclerose, apoptose, corpus cavernosum fibrose e fatores psicológicos [35].

A Meta-análisedescobri issoPacientes com BPH com diabetes apresentaram valores significativamente mais altos de pontuação de sintomas da próstata (IPSS) e volumes de próstatacomparado àqueles sem diabetes, sugerindo queO diabetes pode exacerbar as Luts causadas por BPH [36]. Adicionalmente,Wei et al. [37]descobri issoOs altos níveis de glicose promovem a BPH, regulando a expressão da piruvato desidrogenase quinase 4 (PDK4). A estreita relação entreBPH, Ed e Diabetessugere que o desenvolvimento dessas condições pode estar ligado ao próprio diabetes e suas complicações associadas.

Dhanya et al. [38]descobri issoA quercetina pode atuar em vários alvos relacionados ao diabetes, regular as principais vias de sinalização e melhorar os sintomas e complicações do diabetes tipo 2. Portanto,O QTC e seus compostos ativos podem exercer seus efeitos terapêuticos no BPH e ED através de vias relacionadas ao diabetes, apoiando o conceito de"Uma terapia para diferentes doenças".

(3) via de sinalização de Ca²⁺ (via 5)

OCA²⁺ Caminho de sinalizaçãoé aComponente crítico da transdução sistêmica de sinal [39]. Os processos deereção e detecção penianatambém são regulados porCA²⁺ Vias de sinalização. Duranteestimulação sexual, neurônios e células endoteliais vasculares no corpus cavernosum libera óxido nítrico (NO), que ativaGuanilato ciclase em células musculares lisas, convertendotrifosfato de guanosina (GTP) em monofosfato de guanosina cíclica (cGMP). CGMP então ativaProteína quinase G (PKG), reduzindo os níveis intracelulares de Ca²⁺, levando aRelaxamento de músculo liso no corpus cavernosum, aumentoufluxo sanguíneo, eereção. Por outro lado,A fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) degrada o cGMP em GMP inativo, aumentandoNíveis intracelulares de Ca²⁺, causandoContração do músculo lisoe pênisDetecumência [40].

Wu et al. [41]estudou oFisiopatologia do BPHe encontrou issoA regulação intracelular de Ca²⁺ está envolvida na progressão da BPH. Essas descobertas indicam que oCA²⁺ O caminho de sinalização desempenha um papel vital no BPH e no ED.

Atualmente, nenhum estudo relatou queO QTC ou seus compostos ativos exercem efeitos terapêuticos modulando a via de sinalização da CA²⁺, mas isso merece uma investigação mais aprofundada.

Insights adicionais: HIF -1 na abordagem "One Terapia para Diferentes doenças" da QTC

Baseado emAnálise de rede de PPI e identificação de destino central, descobrimos quefator induzível por hipóxia 1- alpha (hif -1) pode desempenhar um papel crucial nos efeitos terapêuticos do QTC no BPH e Ed.

Estudos mostraram queA hipóxia pode ativar o HIF -1, induzindoSecreção do fator de crescimento em células estromais da próstata humana, que desencadeiacrescimento da próstatae contribui paraDesenvolvimento BPH [42]. Demonstrou -se que o QTC inibe a expressão HIF -1 nos tecidos da próstata de ratos BPH, deste modosuprimir a hiperplasia prostática, melhorando as mudanças histopatológicas e prevenindo o espessamento epitelial [26].

A sinalização de hipóxia e HIF também desempenham um papel fundamental na patogênese da ED. Nossa equipe de pesquisa investigouTransformação do fenótipo do músculo liso corpus cavernosum em ratos EDe encontrou issoExpondo células musculares lisas do Corpus Cavernosum à hipóxia por 24 horas aumentou significativamente o HIF -1 expressão [43].

No entanto, é importante notar queAs análises de farmacologia de rede fornecem resultados preditivos e complexos, servindo apenas como umreferência. AvançarValidação experimentalé necessário elucidar os mecanismos precisos pelos quaisO QTC exerce seus efeitos "uma terapia para diferentes doenças" no BPH e Ed.

Além disso, este estudo utilizouTecnologia de acoplamento molecularPara verificar a capacidade de ligação deQuercetina, um dos compostos ativos do QTC, com as principais proteínas alvo. Os resultados de ancoragem mostraram queA quercetina exibiu boa afinidade de ligação com a maioria das proteínas -alvo, exceto a Akt1 e TNF. No entanto,Akt1 e TNF ainda podem interagir bem com outros compostos ativos. Portanto, oMecanismos farmacológicos e potencial terapêutico da quercetina na BPH e em DE justificam uma investigação e avaliação adicionais.

Conclusão e limitações de estudo

Em resumo, este estudo empregouTécnicas de farmacologia de rede e encaixe molecularparaPreveja os mecanismos pelos quais o QTC exerce sua "uma terapia para diferentes doenças" efeitos no BPH e em Ed. Os resultados destacamA complexidade e diversidade dos mecanismos do QTC, indicando que seus efeitos terapêuticos envolvemVários alvos e vários caminhos.

No entanto, enquanto as descobertas forneceminformações valiosas, o estudo tem certezalimitações:

Viés potencial na análise de resultados- A interpretação dos resultados da farmacologia da rede pode ser influenciada pelo pesquisadorAntecedentes acadêmicos, levando apossíveis viesesna análise de dados.

Informações desatualizadas de banco de dados- Como os dados deste estudo foram provenientes debancos de dados online, háum risco de informações desatualizadasDevido a atualizações atrasadas do banco de dados.

Portanto, enquantoFarmacologia de rede e encaixe molecular fornecem previsões úteis, avançarAnálises multidisciplinareseValidação experimentalsão necessários para elucidar abrangentes oMecanismos subjacentes aos efeitos terapêuticos do QTC em BPH e ED.