Manutenção da terapia de privação de andrógenos ou suplementação de testosterona no tratamento do câncer de próstata resistente à castração: eis a questão

O câncer de próstata é uma doença dependente de andrógenos e a terapia de privação de andrógenos (ADT) é a base do tratamento para pacientes recidivantes ou metastáticos. A biologia do câncer de próstata resistente à castração (CRPC) ainda depende da sinalização do receptor de andrógeno (AR) através da amplificação do gene AR, superexpressão e produção de variantes independentes de ligantes [1].

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Isso implica que os pacientes com CRPC frequentemente obtêm um benefício consistente com a administração de agentes hormonais de última geração (NGHAs), como enzalutamida, abiraterona, enzalutamida e darolutamida. Após a progressão para essas drogas, no entanto, a relevância terapêutica do direcionamento de AR no manejo adicional da doença parece ser evasiva, uma vez que dados clínicos retrospectivos [2] e prospectivos [3] mostram que os NGHAs nesse cenário são pouco eficazes, com uma estimativa taxa de resposta geral de 12 a 13 por cento.

Recentemente, com base nos resultados de vários ensaios clínicos randomizados prospectivos, que demonstraram uma eficácia notável dos NGHAs em pacientes com HSPC, o uso atual dessas drogas mudou de CRPC para HSPC. Portanto, o fenótipo CRPC mudou e os NGHAs não serão mais eficazes nesse contexto.

Considerando que as estratégias de tratamento mais recentes são focadas em alvos além do AR (ou seja, inibidores de PARP, radioligantes e imunoterapia), as diretrizes internacionais ainda recomendam a manutenção dos níveis castrados de testosterona em pacientes CRPC pré-tratados [4]. Essa recomendação, no entanto, é baseada em evidências questionáveis, derivadas de um único estudo retrospectivo mostrando uma vantagem modesta na sobrevida global para pacientes que mantêm ADT em associação com um regime quimioterápico desatualizado [5].

Digno de nota, esse benefício de sobrevida não foi confirmado em 4 estudos retrospectivos subsequentes [6-9]. Com base nessas considerações, ainda existe um papel para a castração em pacientes com CRPC recebendo tratamentos independentes de AR após a progressão para NGHAs? Uma metanálise de Claps et al. [10] mostraram que a correlação entre a testosterona sérica e o prognóstico do câncer de próstata varia em diferentes cenários clínicos ao longo da história natural da doença.

Os autores observaram uma relação inversa entre as concentrações séricas de testosterona e o prognóstico do paciente, seja em termos de sobrevida livre de progressão (PFS) ou OS, em pacientes com HSPC metastático após alguns meses de ADT. Por outro lado, em pacientes com CRPC, níveis mais altos de testosterona foram associados a PFS e OS mais longos, independentemente do tipo de tratamento recebido (NGHAs ou docetaxel).

O efeito prognóstico positivo observado dos níveis de testosterona em pacientes com CRPC pode questionar a adequação da manutenção da ADT nessa fase da doença, principalmente quando associada a tratamentos não hormonais como a quimioterapia. Esta questão foi abordada no estudo PON-PC, um ensaio clínico publicado recentemente em que pacientes com CRPC foram randomizados para receber docetaxel com ou sem manutenção de ADT [11].

The results showed no difference in efficacy outcomes (OS, radiological and biochemical PFS) between the two arms. Unfortunately, the generalization of the study results was hampered by 2 major limitations: (1) the study was early interrupted when 1/3 of planned patients were enrolled, (2) only 7% of patients randomized to ADT withdrawal achieved a serum testosterone level >0,5 ng/ml na fase off da terapia, em contraste com o tempo relatado para a normalização da testosterona de cerca de 3 meses em pacientes com HSPC na fase off dos esquemas intermitentes de ADT [12].

A atrofia testicular, devido à exposição prolongada à ADT na maioria dos pacientes com PON-PC, pode ser uma explicação plausível para esse fenômeno [13-15]. Apesar dessas limitações, o estudo PON-PC constatou que os pacientes randomizados para a descontinuação da ADT, atingindo níveis de testosterona acima da faixa de castração, não tiveram um prognóstico pior do que seus colegas.

Por outro lado, um aumento de sobrevida não significativo de 4 meses foi observado neste subgrupo, pelos resultados da meta-análise de Claps et al. [10]. Os resultados do estudo PON-PC demonstram que a maioria dos pacientes com CRPC não passa por uma restauração completa da testosterona apenas com a retirada da ADT, sugerindo que a terapia de reposição de testosterona é necessária [16].

De fato, a eficácia e a segurança da suplementação de testosterona em ambientes CRPC foram investigadas em estudos explorando a chamada terapia androgênica bipolar (BAT). BAT é uma estratégia terapêutica baseada na administração periódica de testosterona injetável em combinação com ADT [17]. As concentrações hormonais suprafisiológicas e quase castradas alternativas resultantes exercem uma atividade antiproliferativa através da regulação prejudicada da expressão de AR em resposta a flutuações hormonais e subsequente interrupção do relicenciamento de DNA necessário para a divisão celular [18].

BAT, como terapia antineoplásica única, demonstrou uma atividade clinicamente significativa tanto em termos de resposta de PSA quanto de controle da doença em quatro estudos de fase I/II de braço único envolvendo pacientes com CRPC pré-tratados [19]. O primeiro ensaio clínico randomizado com BAT (TRANSFORMER), recentemente publicado por Denmeade et al., comparou BAT com enzalutamida em pacientes com CRPC progredindo em abiraterona e mostrou resultados de eficácia semelhantes para as duas estratégias terapêuticas opostas [20].

Digno de nota, a qualidade de vida relacionada à saúde (HRQoL) e os resultados relatados pelo paciente (PROs) favoreceram significativamente o BAT em comparação com a enzalutamida, sugerindo um benefício clínico potencial da restauração da testosterona em termos de fadiga, disfunção sexual e, eventualmente, outros problemas metabólicos relacionados ao hipogonadismo toxicidades [21-23]. Esses dados estão de acordo com os estudos de fase I/II citados anteriormente e mostram claramente que a testosterona pode ser administrada com segurança a pacientes com CRPC, com potencial para obter resposta à doença e uma melhora consistente na QVRS.

De volta ao estudo PON-PC, outro fenômeno relevante foi observado em pacientes com restauração hormonal: 4 indivíduos do estudo, cujas concentrações séricas de testosterona atingiram níveis normais após a retirada do agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRHa), foram descritos para alcançar o controle durável da doença com Retomada da ADT como o único agente ativo na nova linha de tratamento [24].

Em detalhes, três de quatro pacientes apresentaram uma diminuição de 50 por cento do PSA e em um caso foi relatada uma resposta radiológica. A duração do controle da doença até a reintrodução do LHRH-A nesta pequena série foi de 4, 9, 14 e 28 meses, respectivamente. Esta observação original, embora anedótica, sugere que a recuperação da testosterona poderia restaurar a sensibilidade às terapias anteriores direcionadas a AR.

Três dos estudos não randomizados mencionados acima relataram os resultados de eficácia da reintrodução de enzalutamida e abiraterona após a progressão para BAT e observaram uma resposta de PSA variando de 16 a 88% e uma PFS variando de 4 a 6 meses [19]. Além disso, no estudo TRANSFORMER, cerca de 40% dos pacientes randomizados para BAT versus enzalutamida passaram para o tratamento alternativo na progressão, permitindo uma comparação exploratória entre as duas sequências diferentes.

Curiosamente, os pacientes que receberam a sequência de tratamento de BAT seguido de enzalutamida tiveram PFS cumulativa significativamente mais longa do que a sequência oposta (28,2 vs 19,6 meses). Uma lista abrangente de dados publicados relatando a eficácia da reintrodução de ADT/NGHA após a restauração da testosterona é apresentada na Tabela 1. Estudos em andamento estão testando a associação entre BAT e quimioterapia (carboplatina, NCT03522064), imunoterapia (nivolumab, NCT03554317) e inibidores de PARP (olaparibe, NCT03516812).

A lógica biológica das terapias combinadas é baseada no reconhecimento de que os níveis de testosterona rapidamente flutuantes podem causar quebras de DNA e instabilidade genômica, uma condição que pode ser explorada por tratamentos direcionados ao DNA ou neoantígenos [25]. Os resultados preliminares dos ensaios de fase II de BAT mais nivolumab/olaparib foram apresentados recentemente, com uma taxa de PSA50 encorajadora de 40-47 por cento em populações semelhantes de doentes pré-tratados com CRPC [26, 27].

Digno de nota, na combinação de olaparibe, a resposta do PSA, bem como uma resposta objetiva, foram independentes do estado mutacional do gene de reparo de dano ao DNA, sugerindo uma atividade sinérgica de BAT com inibição de PARP. Esses dados merecem ser validados em estudos randomizados de fase III com o objetivo de encontrar o cenário ideal (primeira linha de tratamento vs outras linhas), cronograma (intermitente x contínuo) e possível medicamento associado para administração de testosterona em pacientes com CRPC.

Em conclusão, as evidências sugerem que a testosterona sérica tem um papel prognóstico positivo no CRPC, portanto, a manutenção da ADT em pacientes com CRPC recebendo terapias independentes de AR concomitante é questionável. De fato, a observação de uma reintrodução bem-sucedida com agentes hormonais após uma restauração transitória dos níveis de testosterona aponta para a possibilidade de expandir a eficácia das terapias direcionadas a AR no cenário CRPC, com implicações relevantes para a prática clínica, uma vez que esses agentes estão sendo usados ​​atualmente no tratamento precoce de doenças sensíveis a hormônios.

Para obter uma rápida recuperação da testosterona em pacientes com CRPC, a descontinuação da ADT por si só não é suficiente e a reposição hormonal é necessária. A testosterona pode influenciar positivamente a qualidade de vida do paciente, que é um ponto final clínico chave no CRPC tardio. Se a suplementação de testosterona, em associação com terapias antineoplásicas ativas para pacientes com CRPC, deve ser administrada continuamente para atingir níveis estáveis ​​de testosterona dentro dos limites normais ou seguir o cronograma BAT é uma questão para pesquisas futuras.

O mecanismo de Cistanche potencializa o efeito da testosterona

Descobriu-se que Cistanche aumenta os níveis de testosterona de várias maneiras. Em primeiro lugar, contém compostos conhecidos como echinacoside e acteoside, que demonstraram aumentar a produção do hormônio luteinizante (LH) na glândula pituitária. O LH estimula as células de Leydig nos testículos a produzir testosterona. Cistanche também contém polissacarídeos e glicosídeos feniletanóides, que demonstraram ter propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias. Isso pode ajudar a reduzir o estresse oxidativo e a inflamação nos testículos, o que pode prejudicar a produção de testosterona. Além disso, descobriu-se que Cistanche aumenta a expressão de genes envolvidos na síntese de testosterona e reduz a atividade de enzimas que quebram a testosterona, como {{1} }alfa-redutase. No geral, acredita-se que a combinação desses mecanismos contribua para os efeitos de aumento de testosterona de Cistanche.

Referências

1 A. Berruti, A. Dalla Volta, Resistência à terapia hormonal no câncer de próstata. Handb. Exp. farm. 249, 181–194 (2018). https:// doi.org/10.1007/164_2017_21

2. O. Caffo, U. De Giorgi, L. Fratino, et al. Resultados clínicos de tratamentos de câncer de próstata resistente à castração administrados como terceira ou quarta linha após a falha do docetaxel e outro tratamento de segunda linha: resultados de um estudo multicêntrico italiano. EUR. urol. 68, 147–153 (2015). https://doi.org/10.1016/j.eururo.2014. 10.014

3. R. de Wit, J. de Bono, CN Sternberg et al. Cabazitaxel versus abiraterona ou enzalutamida no câncer de próstata metastático. N. Engl. J. Med 381(26), 2506–2518 (2019). https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1911206

4. P. Cornford, RCN van den Bergh, E. Briers et al. Diretrizes EAU-EANMESTRO-ESUR-SIOG sobre Câncer de Próstata. Parte II-2020 Atualização: Tratamento do câncer de próstata metastático e recidivante. EUR. urol. S0302-2838(20), 30773–30779 (2020)

5. CD Taylor, P. Elson, DL Trump, Importância da supressão testicular contínua no câncer de próstata refratário a hormônios. J. Clin. Oncol. 11, 2167–2172 (1993)

6. M. Hussain, M. Wolf, E. Marshall, et al. Efeitos da terapia contínua de privação de andrógenos e outros fatores prognósticos na resposta e sobrevida em ensaios de quimioterapia de fase II para câncer de próstata refratário a hormônios: um relatório do Southwest Oncology Group. J. Clin. Oncol. 12(9), 1868–1875 (1994).

7. JL Lee, J. Eun Kim, JH Ahn et al. Papel do tratamento de privação de andrógenos em pacientes com câncer de próstata resistente à castração, recebendo quimioterapia à base de docetaxel. Sou. J. Clin. Oncol. 34(2), 140–144 (2011).

8. Dong Hoon Lee, Jung Ho Kim, Won Ik Seo e outros. Resultados clínicos da adição contínua de terapia de privação de androgênio durante a quimioterapia com docetaxel para pacientes com câncer de próstata resistente à castração. J. Urol. Oncol. 15(2), 59–65 (2017)

9. K. Min, JW Chung, YS Ha et al. Eficácia da terapia de privação de androgênio em pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração recebendo quimioterapia à base de docetaxel. Mundo J. Homens. Curar. 38(2), 226–235 (2020)

10. M. Claps, F. Petrelli, O. Caffo, et al. Níveis de testosterona e prognóstico do câncer de próstata: revisão sistemática e metanálise. Clin. Genitourina. Câncer 16(3), 165–175.e2 (2018). https://doi. org/10.1016/j.clgc.2018.01.005

11. S. Bianchi, A. Mosca, A. Dalla Volta et al. Manutenção versus descontinuação da terapia de privação de androgênio durante a administração contínua ou intermitente de docetaxel em pacientes com câncer de próstata resistente à castração: um estudo multicêntrico randomizado de Fase III da Rede de Oncologia Piemonte. EUR. J. Câncer 155, 127–135 (2021). https://doi.org/10.1016/j.ejca. 2021.06.034

12. KF Kuo, R. Hunter-Merrill, R. Gulati, et al. As relações entre os tempos de testosterona e o aumento do antígeno específico da próstata durante o primeiro intervalo sem tratamento de privação intermitente de andrógenos são prognósticos para resistência à castração em homens com câncer de próstata não metastático. Clin. Genitourina. Câncer 13(1), 10–16 (2015). https://doi.org/10.1016/j.clgc. 2014.08.003

13. E. Giannetta, D. Gianfrilli, F. Barbagallo et al. Hipogonadismo masculino subclínico. Melhor. Praticar. Res Clin. Endocrinol. Metab. 26(4), 539–550 (2012). https://doi.org/10.1016/j.beem.2011. 12.005

14. G. Corona, C. Krausz, hipogonadismo de início tardio uma tarefa desafiadora para o campo da andrologia. Andrology 8(6), 1504–1505 (2020).https://doi.org/10.1111/andr.12917

15. B. Lunenfeld, G. Mskhalaya, M. Zitzmann et al. Recomendações sobre o diagnóstico, tratamento e monitoramento da deficiência de testosterona em homens. Envelhecimento Masculino 24(1), 119–138 (2021). https://doi. org/10.1080/13685538.2021.1962840

16. A. Fabbri, E. Giannetta, A. Lenzi et al. Tratamento com testosterona para imitar a fisiologia hormonal na terapia de reposição androgênica. Uma visão sobre o gel de testosterona e outras preparações está disponível. Opinião do Especialista. Biol. Lá. 7(7), 1093–1106 (2007). https://doi.org/10. 1517/14712598.7.7.1093

17. JT Isaacs, JM D'Antonio, S. Chen et al. A autorregulação adaptativa dos receptores androgênicos fornece uma lógica de mudança de paradigma para a terapia androgênica bipolar (BAT) para humanos resistentes à castração. Prostate Cancer Prostate 72(14), 1491–1505 (2012).https://doi.org/10.1002/pros.22504

18. S. Denmeade, JT Isaacs, terapia androgênica bipolar: a justificativa para o ciclo rápido de andrógeno/ablação suprafisiológica em homens resistentes à castração. Câncer de próstata Próstata 70(14), 1600–1607 (2010). https://doi.org/10.1002/pros.21196

19. X. Xiong, S. Qiu, X. Yi et al. Eficácia e segurança da terapia androgênica bipolar em mCRPC após progressão em abiraterona ou enzalutamida: uma revisão sistemática. urol. Oncol. 40(1), 4.e19–4.e28 (2022). https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2021.08. 014

20. SR Denmeade, H. Wang, N. Agarwal, et al. TRANSFORMER: Um estudo randomizado de fase ii comparando terapia androgênica bipolar versus enzalutamida em homens assintomáticos com câncer de próstata metastático resistente à castração. J. Clin. Oncol. 39(12), 1371–1382 (2021). https://doi.org/10.1200/JCO.20. 02759

21. AM Isidori, E. Giannetta, EA Greco et al. Efeitos da testosterona na composição corporal, metabolismo ósseo e perfil lipídico sérico em homens de meia-idade: uma meta-análise. Clin. Endocrinol. (Oxf.) 63(3), 280–293 (2005). https://doi.org/10.1111/j.1365- 2265.2005.02339.x

22. AM Isidori, E. Giannetta, D. Gianfrilli et al. Efeitos da testosterona na função sexual em homens: resultados de uma meta-análise. Clin.

Endocrinol. (Oxf.) 63(4), 381–394 (2005). https://doi.org/10. 1111/j.1365-2265.2005.02350.x

23. AM Isidori, E. Giannetta, C. Pozza et al. Andrógenos, doenças cardiovasculares e osteoporose. J. Endocrinol. Invest 28(10 Supl), 73–79 (2005) 24. F. Bedussi, F. Valcamonico, A. Mosca et al. Docetaxel mais a retirada da privação de andrógenos podem restaurar a sensibilidade à terapia com análogos do hormônio liberador do hormônio luteinizante em pacientes com câncer de próstata resistente à castração. Endócrino 54(3), 830–833 (2016). https://doi.org/10.1007/s12020-015-0827-z

25. JT Isaacs, WN Brennen, SR Denmeade, Fundamentação da terapia androgênica bipolar (BAT) para câncer de próstata metastático. Ciclo celular 16(18), 1639–1640 (2017). https://doi.org/10.1080/15384101. 2017.1360645

26. MC Markowski, M. Taplin, R. Aggarwal, et al. COMBATCRPC: administração concomitante de terapia androgênica bipolar (BAT) e nivolumab em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração. Pôster apresentado na reunião anual virtual da American Society of Clinical Oncology 2021, de 4 a 8 de junho de 2021

27. MT Schweizer, R. Gulati, T. Yezefski, et al. Terapia androgênica bipolar (BAT) mais olaparibe em homens com câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Pôster apresentado na reunião anual da European Society of Medical Oncology 2021, Paris, 16 a 21 de setembro de 2021