Pesquisa renal: aloenxerto e sobrevivência do paciente após TCTH sequencial e transplante renal do mesmo doador - uma análise multicêntrica

Para mais informações:ali.ma@wecistanche.com

Abstrato:

Indução de tolerância através de células-tronco hematopoiéticas simultâneas erenalo transplante tem mostrado resultados promissores, mas é dificultado pela toxicidade das terapias de pré-condicionamento e doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Além disso,renalA função nunca foi comparada a pacientes transplantados convencionalmente, portanto, se a tolerância específica do doador resulta em melhores resultados permanece sem resposta. Coletamos dados de acompanhamento de casos publicados derenaltransplantes após transplante de células-tronco hematopoiéticas do mesmo doador e comparação paciente e transplantesobrevivência renalbem como funcionar com transplantes renais de doadores vivos pareados com paquímetro do registro austríaco de diálise e transplante. No geral, 22 pacientes tolerantes e 20 controles foram incluídos (período de observação mediano de 10 anos [intervalo de 11 meses a 26 anos]). No grupo tolerante, nãorenalperda de aloenxerto foi relatada, enquanto 3 foram perdidos no grupo controle. Os níveis médios de creatinina foram de 85 μmol/l (intervalo interquartil [IQR] 72-99) na coorte tolerante e 118 μmol/l (IQR 99-143) no grupo controle. O modelo linear misto mostrou níveis médios de creatinina cerca de 29% mais baixos ao longo do acompanhamento no grupo tolerante (P < 0,01).="" nossos="" dados="" mostram="" claramente="">renalfunção do enxerto sem imunossupressão a longo prazo por muitos anos, sugerindo tolerância específica do doador permanente. Assim, o transplante sequencial pode ser uma abordagem alternativa para estudos futuros visando a indução de tolerância emrenalreceptores de aloenxertos.

PALAVRAS-CHAVE medula óssea/transplante de células-tronco hematopoiéticas, pesquisa clínica/prática,rim(aloenxerto) função/disfunção,rimtransplante/nefrologia, tolerância: clínica

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1. INTRODUÇÃO

Renaltransplante (RT) é o tratamento de escolha para pacientes elegíveis comrenaldoença (DRT). Considerando que os resultados a curto e médio prazo darenalos aloenxertos foram melhorados devido a menos rejeições precoces e, eventualmente, através de melhores estratégias de tratamento imunossupressor padronizadas, evidência de que esses efeitos aumentaram significativamente o transplante a longo prazorimainda falta sobrevida.1,2 Portanto, a indução de tolerância é considerada o objetivo final no campo dos transplantes. Atualmente, a única maneira clinicamente bem-sucedida de induzir tolerância específica do doador é estabelecer quimerismo total ou misto por meio de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).3

Uma vez que o conceito de quimerismo que leva à tolerância seletiva específica do doador foi desenvolvido no século passado por Billingham, Medawar e colegas,4 progressos substanciais foram feitos em termos de pré-condicionamento e compreensão das vias relevantes aqui envolvidas.3 No entanto, apesar de resultados promissores em estudos murinos, seu uso generalizado tem sido dificultado pelo pré-condicionamento citotóxico, que atualmente é necessário para o transplante de medula óssea. Clinicamente, a primeira evidência de tolerância através do TCTH foi apresentada por Sayegh et al em 1991, que descreveram um homem de 30-anos, diagnosticado com leucemia mielomonocítica aguda e uma menina de 14-anos com doença não linfocítica aguda leucemia. Ambos receberam HSCTs de seus irmãos HLA idênticos. Após alguns anos e uma deterioração gradual da suafunção renal, os doadores de células-tronco originais concordaram em doar também umrim.Exceto para pequenas doses de manutenção de esteróides, nenhuma imunossupressão foi administrada no curso posterior e transplanterimfunção permaneceu estável.5 Com base nesse sucesso, mais relatos de casos seguiram, incluindo doadores incompatíveis com HLA, que doaram com sucessorenaltransplantes após TCTH.6–21

Devido ao quimerismo total do doador nesses pacientes, espera-se um estado robusto de tolerância para o órgão doado. No entanto, a maioria desses pacientes recebeu pelo menos imunossupressão de curto prazo após o transplante. Isso foi feito não só para evitarrenalrejeição do aloenxerto, mas também para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH), que teoricamente poderia ser desencadeada pelo transplante de órgãos sólidos. dados de acompanhamento a prazo de pacientes após transplante sequencial de células-tronco hematopoiéticas erenalaloenxertos do mesmo doador são em sua maioria monocêntricos e limitados pelo pequeno número de pacientes ou por um curto seguimento. tolerância realmente melhorarenalsobrevivência do aloenxerto.

Neste estudo, nosso objetivo foi analisar a evolução a longo prazo dos pacientes após TCTH sequencial e RT do mesmo doador, comparandorenalfunção do enxerto e sobrevida do paciente com uma coorte pareada de doadores vivos transplantados convencionalmenterimbeneficiários do Registro Austríaco de Diálise e Transplantes (OEDTR).

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2 MÉTODOS

2.1 Pesquisa sistemática da literatura

Para analisar o resultado a longo prazo dos pacientes após TCTH sequencial e RT do mesmo doador, realizamos uma busca sistemática da literatura no PubMed e no banco de dados Cochrane. Além disso, as referências de todos os artigos relevantes foram revisadas manualmente para relatórios adicionais. Estudos que descrevem TCTH e RT combinados não foram incluídos devido a diferentes condições clínicas (quimerismo misto vs quimerismo total, pacientes com DRT, mas sem comorbidade maligna preexistente) e diferentes desenhos de estudo.

2.2 Recuperação de dados

Primeiramente, os autores correspondentes dos artigos identificados na pesquisa bibliográfica foram contatados e solicitados para dados de acompanhamento. Os dados foram totalmente anonimizados, ou a anonimização foi realizada imediatamente após a recepção. Os pacientes foram incluídos na análise se o período de acompanhamento fosse maior do que o originalmente descrito no relato de caso ou se houvesse informações adicionais sobre a sobrevida do paciente ou do enxerto renal. Alguns autores relataram que, ainda, pacientes inéditos com TCTH prévio do mesmo doador foram transplantados. Esses pacientes também foram incluídos em nossa análise. A análise foi realizada seguindo as diretrizes de boas práticas clínicas e aprovada pelo comitê de ética da Medical University of Vienna.

2.3 Parâmetros solicitados

As características demográficas e clínicas básicas foram extraídas dos laudos: sexo, parentesco do doador, idade em cada transplante, indicação de TCTH, causa da DRT, incompatibilidade HLA, regime imunossupressor após RT, creatinina em cada seguimento (μmol/ l), episódios de DECH, incidência de rejeição do aloenxerto renal e data do último seguimento.

2.4 Grupo controle de receptores de doadores vivos transplantados convencionalmente

Para comparar o paciente de longo prazo e o transplanterimsobrevida sequencialmente com pacientes transplantados convencionalmente, os dados de receptores de transplantes renais foram extraídos do OEDTR.25 O OEDTR foi estabelecido pela Sociedade Austríaca de Nefrologia em 1970 e tem um seguimento quase completo. O registro compreende dados extraídos dos prontuários originais, que foram criados pelo médico responsável no momento da consulta de acompanhamento do paciente. Todos os pacientes com insuficiência renal terminal registrados que receberam seu primeirorimtransplante de doador vivo entre 1990 e 2012, foram elegíveis para este estudo e acompanhados até 2014 (N=724). Para obter uma análise mais equilibrada da função do aloenxerto renal a longo prazo, excluímos os pacientes que perderam o aloenxerto renal nos primeiros 3 meses (Figura 1). Como essa população geral de pacientes difere da população de pacientes tolerantes devido ao histórico médico, decidimos combinar os pacientes de cada grupo de acordo com as principais características imunológicas e clínicas (Tabela 1). Os critérios de correspondência de calibre foram escolhidos refletindo a influência descrita anteriormente desses parâmetros no transplante de longo prazorimsobrevida e a disponibilidade de informações do paciente comuns nos dados da literatura e no OEDTR.26-28 Nosso objetivo era uma correspondência 1:1 devido ao conjunto limitado de possíveis candidatos correspondentes do OEDTR uma vez que todos os critérios, especialmente a correspondência HLA ideal, e dados faltantes foram levados em consideração. Os pacientes foram selecionados do OEDTR sem reposição, de modo que cada paciente controle ocorreu apenas uma vez. Somente se para um determinado paciente sequencial nenhum outro parceiro adequado fosse encontrado nos dados do registro, permitimos que um único indivíduo do OEDTR atuasse como parceiro para mais de um paciente sequencial. A justificativa para isso foi a extração de um subgrupo do OEDTR que é o mais próximo possível do grupo de pacientes da literatura, mantendo uma variabilidade razoável dentro do subgrupo selecionado. As diferenças entre os grupos para várias características-chave são quantificadas como diferenças médias padronizadas (SMDs), que expressam a diferença das médias entre os grupos em unidades do desvio padrão agrupado.

FIGURA 1 Fluxograma que ilustra a recuperação de dados e seleção adicional de pacientes para o procedimento de correspondência

TABELA 1 Características dos pacientes comparadas entre os grupos sequencial e convencional

2.5 Análise estatística

As variáveis ​​métricas são expressas como média e desvio padrão ou mediana e intervalo (interquartil ou absoluto). As variáveis ​​categóricas são expressas como frequências absolutas e relativas. Transplanterime a sobrevida do paciente são representadas usando gráficos de Kaplan-Meier. Devido ao baixo número de eventos em geral, bem como cruzar as curvas de Kaplan Meier, usamos o índice Uno c para comparar os grupos tolerantes e convencionais pareados.29 Pode ser interpretado como uma probabilidade condicional de que para qualquer par de pacientes tolerantes e convencionais , o risco de um evento (perda do enxerto ou morte) é maior para o paciente controle. As medidas longitudinais dos níveis de creatinina sérica foram investigadas usando um modelo linear misto no qual o status do grupo é inserido como a principal variável de interesse. Usamos um intercepto aleatório e inclinação aleatória para acomodar as trajetórias específicas do paciente dos níveis de creatinina. Termos de interação com tempo de acompanhamento, efeitos não lineares de tempo usando splines naturais e diferentes estruturas de efeitos aleatórios foram avaliados usando o critério de informação de Akaike (AIC) para melhorar o ajuste do modelo. A normalidade dos resíduos foi verificada para garantir a validade do modelo. Outras variáveis, como idade do receptor na RT, incompatibilidade de HLA (definida como 0 para pacientes de TCTH), correspondência de sexo entre doador e receptor e idade do doador foram incluídas no modelo para avaliar se as diferenças nas características do paciente entre os pacientes tolerantes e grupo convencional foram adequadamente controlados pelo procedimento de pareamento. Todos os testes realizados foram bilaterais e um P < 0,05="" foi="" considerado="" estatisticamente="" significativo.="" o="" gerenciamento="" e="" a="" análise="" dos="" dados="" foram="" realizados="" pelo="" software="" sas="" (sas="" institute="" inc.,="" cary,="" eua)="" e="" pelo="" software="" estatístico="" r="" (r="" core="" team,="" viena,="">

TABELA 2 Descobertas detalhadas de pacientes demográficos, clínicos e associados ao transplante

2.6 Recuperação de dados e características do paciente no grupo sequencial

After examination of all search results, 18 relevant reports (published 1991-2017) were found, describing 29 patients with sequential renal and hematopoietic stem cell transplantation (Figure 1).5–21,24 Authors of 15 reports sent follow-up data for a total of 18 patients. Despite intensive efforts, data from the other reports were not available because patients were lost to follow-up soon after the transplantation or publication. Four patients (N7, N8, N19, N21), not described in the literature before was included. Patient N19 was transplanted and followed up at our clinic. The median observation period was 10 years (range 11 months to 26 years). Demographic, clinical, and transplant-associated parameters are summarized and compared to the conventional group in Table 1. A more detailed description of all tolerant patients is shown in Tables 2 and 3. Except for one patient, all indications for HSCT were of hematologic origin. Two patients received their renal transplants from unrelated but fully HLA-matched donors. Compared to the conventional group, the tolerant patients did not receive any immunosuppressive treatment during >90% de todo o período de acompanhamento.

TABELA 3 Paciente clínico detalhado e achados de acompanhamento

FIGURA 2 Gráfico de Kaplan-Meier de sobrevivência renal de transplante; as áreas sombreadas e as linhas tracejadas representam intervalos de confiança de 95 por cento. Nenhum rim transplantado foi perdido no grupo de pacientes transplantados sequencialmente. RT, transplante renal

2.7 Correspondência do grupo de controle OEDTR

Todos os 22 pacientes puderam ser incluídos na comparação pareada. Identificamos 707 pacientes do OEDTR que preencheram nossos critérios de inclusão. Vinte pacientes foram selecionados como parceiros para o grupo tolerante (Tabela 1). As causas de DRT nesses pacientes foram nefropatia vascular (N=1), glomerulonefrite (N=5), e 14 pacientes foram rotulados como "outras" causas de DRT. Quatro pacientes tinham diabetes tipo 2 e 2 deles desenvolveram diabetes após o transplante. O procedimento de correspondência reduziu quase todos os SMDs em intervalos aceitáveis. O SMD nos mismatches HLA permaneceu alto mesmo após o emparelhamento, o que se deve à falta de mismatches no grupo de pacientes transplantados sequencialmente.

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2.8 Imunossupressão de manutenção

Retirada da imunossupressão no grupo tolerante: Sete pacientes não receberam nenhuma imunossupressão após o transplante renal. Todos os outros pacientes receberam pelo menos imunossupressão de curto prazo inicialmente após RT (ver Tabela 2), que foi retirada com sucesso no último curso. No momento do último acompanhamento, 20 dos 21 pacientes (registros não disponíveis em um paciente) estavam livres de imunossupressão. O paciente N2 retirou com sucesso o IS após RT, mas desenvolveu fibrose pulmonar induzida por radiação no curso posterior e o IS incluindo esteróides e azatioprina teve que ser reiniciado. Em 2011, o transplante pulmonar foi realizado com sucesso e o tacrolimus foi adicionado. O EI de manutenção no grupo controle foi administrado de acordo com os padrões do centro local, ou seja, um inibidor de calcineurina (CNI), micofenolato de mofetil (MMF) e esteróides em todos os pacientes visando tacrolimus (TAC) entre 4 e 8 ng/ml após os primeiros anos.

3. RESULTADOS

3.1 Sobrevida global do aloenxerto renal e função do enxerto em pacientes transplantados sequencialmente em comparação com pacientes transplantados convencionais

Nenhuma perda de enxerto foi relatada no grupo tolerante, enquanto 3 (15 por cento) foram perdidos no grupo controle (análise de Kaplan-Meier representada na Figura 2). O índice Uno c correspondente comparando os 2 grupos foi 0.81, sugerindo uma melhora na sobrevida do enxerto renal no grupo tolerante no período do estudo. O intervalo de confiança de 95 por cento (0.{{10}}},96) excluiu a paridade (0,5), fornecendo evidência contra a hipótese de que as probabilidades de sobrevivência do aloenxerto renal são iguais em ambos os grupos (P <>

Os níveis de creatinina sérica ao longo de todo o período de estudo são descritos na Figura 3, os níveis medianos de creatinina sérica foram de 85 μmol/l (primeiro quartil 72, terceiro quartil 99) e 118 μmol/l (IQR 99-143) para os tolerantes e convencionais grupo, respectivamente. Em uma comparação bruta ignorando a natureza longitudinal dos dados, o nível mediano no grupo convencional foi significativamente maior do que no grupo tolerante (teste U de Mann-Whitney P <>

A Figura 4 mostra os resultados da análise de modelo misto dos níveis de creatinina sérica transformados log2-, levando em consideração o desenho do estudo. Não foi encontrada diferença relevante na mudança dos níveis de creatinina ao longo do tempo entre os 2 grupos (a interação com o tempo de seguimento não foi incluída nos modelos, seja pela verificação de significância ou pela AIC). O efeito do tempo mostrou-se não linear (um modelo incluindo termos de tempo spline usando 3 nós mostrou melhora da AIC), com diminuição dos níveis de creatinina logo após o transplante. O status do grupo foi significativo no modelo (P=0,006), fornecendo evidências de que os níveis de creatinina sérica no grupo tolerante são, em média, 29% mais baixos do que no grupo convencional. Os efeitos estimados do status do grupo permaneceram estáveis, independentemente da modelagem do tempo. Após a inclusão de outras características-chave relevantes, o status do grupo permaneceu significativo (P=.045), enquanto nenhuma das outras variáveis ​​do modelo teve resultados significativos. Em uma análise incomparável, comparando todos os pacientes do OEDTR com as medidas de creatinina disponíveis (N=273) e o grupo de estudo, os pacientes do OEDTR exibiram uma tendência de valores de creatinina mais altos ao longo do tempo (Figura S1).

FIGURA 3 Comparação dos níveis de creatinina sérica (no eixo da escala log2) após RT entre os grupos; a média é indicada como uma forma de diamante nos boxplots

Em um subconjunto de pacientes, outros ensaios imunológicos foram realizados. Ambos os pacientes não apresentaram sinais de ativação imune humoral (medido como anticorpos específicos do doador e do receptor). Além disso, as biópsias de protocolo realizadas um e 12 meses após a RT não revelaram sinais de rejeição do aloenxerto. Notavelmente, as células T derivadas do receptor medidas antes da RT e 1 ano depois permaneceram praticamente inalteradas (Figura 5).

3.2 Sobrevida geral do paciente em pacientes transplantados sequencialmente em comparação com pacientes transplantados convencionalmente

De 22 pacientes, 4 mortes foram relatadas. O paciente N5 perdeu o seguimento 13 anos após a RT e faleceu neste último curso. A hora exata da morte não é registrada e, portanto, o paciente é tratado como censurado na última consulta de acompanhamento. O paciente N7 foi visto pela última vez 5 anos após o transplante no centro médico de tratamento e morreu 11 anos após o transplante renal. O paciente N9 foi visto pela última vez em 2012, 17 anos após o transplante renal. Naquela época, sua creatinina estava na faixa normal. Posteriormente, não foram registradas mais visitas ao ambulatório. Ela morreu em 2015. Todos os 3 pacientes morreram de causas desconhecidas. O paciente N10 faleceu em 2014, 12 anos após a RT. Sua suposta causa de morte foi de origem cardíaca. Notavelmente, o paciente morreu com um rim de transplante funcional.

Duas mortes foram registradas no subconjunto correspondente de pacientes transplantados convencionalmente do OEDTR. O índice Uno c para as curvas de sobrevida de Kaplan-Meier correspondentes comparando os 2 grupos foi de 0,39, sugerindo menor mortalidade no grupo convencional no período do estudo (Figura 6). No entanto, devido ao baixo número de eventos, o intervalo de confiança de 95 por cento foi amplo (0.08-0.71) e incluiu paridade (0.5), faltando evidências contra o hipótese de que as probabilidades de sobrevida global são iguais em ambos os grupos (P=.54).

3.3 Outros eventos notáveis ​​no curso posterior dos pacientes

Após o TCTH, o paciente N15 recebeu um aloenxerto renal de um doador falecido totalmente compatível. Oito anos depois, o aloenxerto foi perdido por infecção e foi realizado segundo transplante renal, no qual a doadora anterior do TCTH (mãe) doou um rim. A retirada de todas as drogas imunossupressoras foi bem sucedida 10 semanas depois. Quatro anos depois, a paciente deu à luz uma criança sem rejeição. O paciente desenvolveu anticorpos HLA, mas eles não foram direcionados contra o aloenxerto. Um reinício da terapia imunossupressora não foi necessário no curso posterior.

Dados de acompanhamento (superando o relatório publicado) sobre a função do enxerto ou sobrevida do paciente de um paciente descrito por Beitinjaneh et al não estavam disponíveis.20 No entanto, o centro de tratamento relatou mais 3 pacientes não descritos anteriormente, que receberam TCTH sequencial e RT. Os TCTHs foram realizados entre 1982 e 1986 (indicações: leucemia mieloide aguda [LMA], anemia aplástica, leucemia mieloide crônica [LMC]). Os aloenxertos renais foram transplantados 6 a 20 anos depois (mediana de 16 anos). Todos os três pacientes morreram (33, 14 e 26 anos após o TCTH). Devido à falta de dados adicionais do paciente (idade do doador, curso da creatinina, incompatibilidade de HLA, regimes imunossupressores), não incluímos esses pacientes em nossa análise.

FIGURA 4 Modelo misto para log2-transformado o tempo de modelagem dos níveis de creatinina sérica usando splines naturais com 3 nós. As estimativas foram transformadas para a escala original. As áreas sombreadas ao redor das estimativas do modelo constituem intervalos de confiança de 95%. A diferença geral entre os 2 grupos foi significativa. Nenhuma diferença relevante na mudança dos níveis de creatinina ao longo do tempo entre os 2 grupos foi encontrada. Quatro pacientes do grupo controle tiveram que ser excluídos devido à falta de medições longitudinais de creatinina sérica. Restringimos a análise aos primeiros 14 anos após a RT devido à falta de medições de creatinina sérica para a maioria dos pacientes com OEDTR posteriormente. RT, transplante renal

4. DISCUSSÃO

A indução de tolerância específica do doador continua sendo o santo graal no transplante. Atualmente, o único conceito clinicamente bem-sucedido para estabelecer a tolerância específica do doador a um enxerto renal é via TCTH do mesmo doador. No entanto, o uso generalizado é dificultado principalmente pelo pré-condicionamento citotóxico antes do transplante de medula óssea. Assim, poucos pacientes foram relatados na literatura que receberam TCTH e RT combinados do mesmo doador apenas para indução de tolerância. No entanto, vários pacientes foram relatados que receberam um TCTH para uma indicação convencional (por exemplo, uma malignidade hematológica) e, posteriormente, receberam um rim do mesmo doador. Nosso estudo teve como objetivo contribuir com dados de longo prazo de tais pacientes tolerantes e comparar esses achados com receptores de transplantes de doadores vivos pareados sob EI convencional.

Em comparação com estudos anteriores, nossa análise representa a maior e mais longa observação de acompanhamento dessa população específica de pacientes e inclui pacientes adicionais não descritos na literatura antes. Um de nossos principais achados é que, em um período total de observação de 250 pacientes-ano, nenhuma perda de aloenxerto foi registrada. Além disso, a função renal foi significativamente melhor em comparação com nosso grupo pareado de receptores de doadores convencionalmente vivos. Vários motivos podem ser atribuídos a esses resultados. Em primeiro lugar, além de receber o EI inicial imediatamente após a RT, a maioria dos pacientes tolerantes foi retirada com sucesso da imunossupressão, assim os efeitos colaterais adversos e a nefrotoxicidade causados ​​pelos regimes convencionais de EI foram amplamente evitados. terapia, a adesão, que é o principal fator de risco para a perda crônica do enxerto, não é preocupante, e a probabilidade de infecções pode ser menor.31,32 Além disso, deve ser abordado que este subgrupo altamente selecionado do OEDTR representa pacientes com parâmetros clínicos comparativamente promissores (idade jovem, baixa incompatibilidade de HLA) e, portanto, podem não ser representativos da população geral de receptores de transplante renal. Por outro lado, também deve ser ressaltado que 4 pacientes do grupo de estudo morreram no período de seguimento posterior. No entanto, a censura de morte foi aplicada em nossa análise, considerando que nosso objetivo principal era avaliar o impacto da tolerância na sobrevida do enxerto renal e levar em consideração as doenças hemato-oncológicas anteriores mais graves neste grupo especial de pacientes.

FIGURA 5 (A) Evolução clínica dos 2 pacientes tolerantes transplantados em nosso centro (pat. N18 e N19). Ambos os pacientes foram submetidos a transplante com apenas uma redução de corticóide curta para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão. Nenhuma imunossupressão adicional foi administrada. (B) A ativação imune humoral foi avaliada medindo anticorpos específicos do doador e do receptor. Não houve sinais de ativação imune humoral. (C) Quimerismo foi avaliado por PCR em tempo real em células T separadas antes e 1 ano após RT em ambos os pacientes. A proporção de células T derivadas do receptor foi baixa e praticamente não mudou ao longo do tempo. (D) As biópsias de protocolo realizadas 1 mês e 12 meses após a RT mostraram tecido renal estruturalmente regular, sem sinais de rejeição mediada por células ou anticorpos. Os dados do paciente N18 foram mostrados anteriormente (Schwarz 2016) com um acompanhamento mais curto19

Apesar dos níveis de creatinina sérica significativamente mais elevados no grupo controle e 3 perdas de enxerto renal no seguimento, não foi encontrada diferença relevante na mudança dos níveis de creatinina ao longo do tempo. A razão para isso também pode ser a seleção do grupo controle, representando pacientes com muito boa perspectiva após o transplante. Em uma análise não pareada, comparando todos os pacientes com OEDTR com os pacientes sequenciais, os pacientes com OEDTR apresentam uma tendência a valores mais altos de creatinina ao longo do tempo. Ao interpretar os declives de creatinina dos pacientes controle, pode-se concluir ainda que, de acordo com achados recentes de Gaston et al, essas perdas de enxerto podem estar associadas a disfunção do enxerto de início recente no curso posterior, ao invés de um processo lento de contínua piora da função do enxerto.33 Infelizmente, os dados clínicos do grupo controle eram limitados e informações mais detalhadas sobre a causa das perdas do enxerto renal não estavam disponíveis.

Até agora, 3 centros nos Estados Unidos relataram resultados de seus estudos prospectivos de TCTH e RT simultâneos, onde o EI foi retirado com sucesso em um número considerável de pacientes.34-37 No entanto, complicações como, em parte, graves infecções bacterianas, virais ou infecções fúngicas foram descritas.35,36 Devido a esses riscos, o uso de transplantes combinados apenas para indução de tolerância está sujeito a considerável controvérsia, especialmente em pacientes que podem se sair bem com a imunossupressão convencional. Nossos dados, por outro lado, indicam um benefício sustentado a longo prazo em relação às funções renais do transplante em pacientes após indução de tolerância via transplante de células-tronco hematopoiéticas do mesmo doador.

Cerca de dois terços dos pacientes em nossa análise receberam pelo menos terapia imunossupressora de curto prazo após RT, que foi, exceto por um paciente (N2, transplante de pulmão), retirado com sucesso no último curso. Notavelmente, nenhum dos pacientes tolerantes estava em tratamento prolongado com corticosteroides.

A maioria dos pacientes recebeu EI para a prevenção de um possível episódio de DECH. Manifestações de GVHD foram relatadas em 4 pacientes (N16, N17, N20, N22). Eles incluíram lesões cutâneas e musculoesqueléticas, aumento das enzimas hepáticas ou doença pulmonar restritiva leve. Assim, considerando o risco de EI pelo menos temporária, achamos que há evidências suficientes para apoiar a minimização de EI após transplante renal em pacientes livres de DECH e tolerantes. Notavelmente, uma redução de esteroides em torno da RT parece ser benéfica, principalmente para reduzir a lesão de isquemia-reperfusão, que é uma causa bem conhecida de disfunção renal inicial do transplante.38,39

Existem algumas limitações em nosso estudo que precisam ser abordadas ao interpretar os resultados. Primeiro, um viés de publicação não pode ser descartado. Pode ser que casos de insucesso não tenham sido relatados na literatura e, portanto, não incluídos neste estudo. No entanto, isso parece improvável, dada a novidade dessa questão hipotética, a raridade de um doador disponível para TCTH e RT quando necessário e o número limitado de centros com infraestrutura e experiência para realizar transplantes sequenciais.

Apesar das frequentes comunicações com os autores ou seus sucessores, não conseguimos reunir dados de resultados de todos os 29 pacientes publicados. Tentamos minimizar essa limitação incluindo outros pacientes que foram transplantados sequencialmente, mas não publicados na literatura. Além disso, devido ao desenho retrospectivo de nosso estudo e ao longo período entre a publicação dos primeiros casos e nossa análise, a quantidade de dados coletados é limitada e varia fortemente entre os diferentes pacientes. Portanto, focamos nossa análise em parâmetros básicos, como função do transplante renal e sobrevida do paciente. Infelizmente, isso também implica que faltam testes para anticorpos específicos do doador (DSAs) ou persistência de quimerismo. Por isso, adicionamos material suplementar descrevendo o

FIGURA 6 Gráfico de Kaplan-Meier da sobrevida global do paciente; as áreas sombreadas e as linhas tracejadas representam intervalos de confiança de 95 por cento. No geral, houve 4 mortes no grupo sequencial, mas uma foi tratada como censurada na última visita de acompanhamento, pois a hora exata da morte é desconhecida. RT, transplante renal

falta de DSAs, boa função renal do transplante, bem como uma proporção praticamente inalterada de células T derivadas do receptor nos 2 pacientes transplantados sequencialmente de nosso centro.

Além disso, mesmo que o viés de publicação seja ignorado, o poder estatístico deste estudo para estimar com precisão as diferenças entre pacientes tolerantes e pacientes transplantados convencionalmente é limitado devido ao número relativamente baixo de pacientes disponíveis.

Em conclusão, nossos dados com maior número e acompanhamento mais longo do que o disponível anteriormente indicam que pacientes tolerantes após TCTH mantêm uma função melhor do rim transplantado do que pacientes comparáveis ​​sob imunossupressão convencional. Além disso, a sobrevida global do enxerto renal e do paciente foi pelo menos comparável e permitindo limitações da análise, talvez superior a uma coorte de doadores vivos pareados. Esses dados dão suporte aos esforços atualmente em andamento para utilizar o co-transplante de células-tronco hematopoiéticas de doadores para melhorar os resultados em um número maior de pacientes com transplante renal.

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