A presença de microalbuminúria é um marcador relevante de doença renal?

Richard J. Glassock

AbstratoNíveis de excreção urinária de albumina que estão abaixo do limite usual de detecção por testes qualitativos, mas estão acima dos níveis normais (microalbuminúria; MA), podem ser prontamente identificados por medidas simples, como a razão albumina urinária para creatinina em amostras de urina não cronometradas. Tais medidas, particularmente quando combinadas com a avaliação da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), têm utilidade como biomarcadores para aumento do risco de mortalidade por todas as causas, eventos cardiovasculares,crônicarimdoença, e fase finalrenaldoençaem indivíduos diabéticos e não diabéticos. No entanto, é controverso se a MA "isolada" (MA na ausência de uma redução clara na eGFR, anormalidades do sedimento urinário ou doença renal estrutural) deve ser considerada comorimdoença. Tal MA também pode ser considerada como uma manifestação de uma lesão endotelial difusa (microvascular) e, portanto, uma lesão renal colateral. Este artigo revisa as evidências atuais sobre a MA como marcador derimdoençaourimdano.

Palavras-chaveMicroalbuminúria.Crônica rimdoença. Eventos cardiovasculares. Estágio finalrimdoença. Albuminúria. Taxa de filtração glomerular estimada. Mortalidade por todas as causas

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Introdução

A microalbuminúria (MA) foi delineada há muitos anos para descrever o aparecimento de pequenas quantidades de albumina, muito pequenas para serem detectadas por métodos padrão de "varetas reagentes", em amostras de urina de indivíduos com diabetes [1, 2]. De acordo com diretrizes recentes, MA pode ser definida como a excreção urinária de 30-300 mg/d em uma coleta de urina cronometrada em adultos [3]. Quando amostras de urina spot são usadas, as definições recomendadas de MA são a excreção de 17–250 mg/g de creatinina em homens e 25–355 mg/g de creatinina em mulheres. Esta medida é conhecida como a razão albumina urinária para creatinina (UACR). As diferenças associadas ao gênero na definição resultam da variação na geração diária de creatinina – as mulheres têm menor geração de creatinina do que os homens [4]. Além disso, variações na quantificação da albuminúria para essas definições de AM podem precisar ser aplicadas a idosos (que têm geração de creatinina muito diminuída) ou a indivíduos excessivamente musculosos (que têm alta geração de creatinina) [3]. A concentração de albumina urinária em coleções urinárias não cronometradas também pode ser usada para definir MA – valores de 3–30 mg/dL geralmente são considerados como preenchendo a definição. A albumina na urina é mais frequentemente medida por imunoturbidimetria usando anticorpos reativos com albumina intacta. Alternativamente, a cromatografia líquida de alta pressão pode ser usada, mas este método também mede albumina e fragmentos de albumina não imunologicamente reativos, o que produz valores mais elevados do que a imunoturbidimetria [5]. Em geral, MA corresponde a uma leitura de "traço" no teste de urina com tira reagente, mas os resultados dependem do grau de concentração da urina. Tiras impregnadas com corantes que têm sensibilidade aumentada para albumina também estão disponíveis [6]. Instrumentos simples, portáteis, de "ponto de serviço" que medem pequenas quantidades de albumina tornam uma avaliação da AM prontamente disponível, confiável e barata [7].

O órgão preciso da albumina urinária permanece um tanto controverso. A visão dominante é que a albumina é normalmente filtrada pelos glomérulos em quantidades pequenas, mas significativas, cerca de 1 a 2 mg/min (~ 2 g/d), mas a grande maioria (99%) da albumina filtrada é reabsorvida e degradada pela túbulo proximal, deixando menos de cerca de 5 ug/min (7 mg/d) para ser excretado [8]. Uma opinião minoritária é que quantidades maiores de albumina são filtradas, até 200 g/d, mas uma via de recuperação no túbulo proximal recupera a albumina filtrada intacta e a entrega à circulação, exceto por pequenas quantidades de albumina intacta e parcial ou totalmente. albumina degradada [9]. Em estados patológicos, os glomérulos podem se tornar cada vez mais permeáveis ​​à albumina circulante em virtude de distúrbios na função das células endoteliais, anormalidades da membrana basal ou distúrbios podócitos (células epiteliais viscerais). Atualmente, o foco está nos distúrbios da função endotelial ou podocitária como causas da permeabilidade glomerular excessiva da albumina, em vez de distúrbios da fisiologia da membrana basal [8]. A albumina é carregada negativamente em pH fisiológico e pode ser impedida na passagem trans glomerular pelos resíduos aniônicos nas células endoteliais, membranas basais glomerulares ou podócitos [8]. No entanto, a existência de uma barreira de permeabilidade seletiva de carga tem sido contestada [10]. Uma redução na recuperação do túbulo proximal ou reabsorção de albumina filtrada também pode causar albuminúria [9]. Finalmente, alterações físico-químicas na molécula de albumina circulante podem afetar sua permeação através da parede capilar glomerular, alterando a forma ou possivelmente a carga elétrica [11]. Assim, os mecanismos subjacentes ao aumento da excreção urinária de albumina são complexos e muitas vezes é difícil atribuir a MA em pacientes específicos a um processo fisiopatológico único; no entanto, a disfunção das células endoteliais, uma podocitopatia ou ambas parecem estar subjacentes à maioria dos casos. No entanto, ainda é possível que alterações na função tubular proximal possam contribuir para a albuminúria em algumas circunstâncias, como durante a glicemia mal controlada no diabetes mellitus. Essas considerações são importantes quando se tenta relacionar as taxas de excreção de albumina com a definição derimdoença, porque a albuminúria decorrente de lesão difusa das células endoteliais (p. Alternativamente, a albuminúria decorrente de uma disfunção podocitária pode ser legitimamente considerada como uma manifestação de uma doença renal. Independentemente dos mecanismos subjacentes e da interpretação do significado fisiopatológico da albuminúria, existem associações importantes entre as quantidades de albumina excretadas na urina e eventos progressivos de doença renal crônica (DRC) e cardiovascular (CV).

Microalbuminúria: Associação com

Eventos CKD e CV "genéricos"

A microalbuminúria, como definida acima, tem sido consistentemente associada a uma maior probabilidade de progressão da DRC genérica para estágios mais avançados ou mesmo para doença renal terminal (ESRD) em grandes estudos epidemiológicos [12••, 13•, 14••, 15]. Essas observações foram usadas para justificar a inclusão da MA na definição de DRC genérica no esquema de classificação original da Kidney Disease Outcome Quality Initiative (KDOQI) da National Kidney Foundation (NKF) em 2002 [3]. De fato, a presença de MA (definida como UACR de 30-299 mg/g de creatinina sem ajustes de sexo ou idade) como a única razão para o diagnóstico de DRC genérica foi responsável por 90% das pessoas com DRC estágio 1 e 87% daqueles com estágio 2 CKD no US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) realizado de 1999 a 2004 [16]. Nesta coorte (N=13.233), 6,8% tinham diabetes autorreferido e 27% tinham hipertensão diagnosticada. Assim, a grande maioria dos indivíduos designados como tendo estágio 1 ou 2 de DRC em NHANES tinha MA isolado (MA sem uma clara redução na taxa de filtração glomerular estimada [eGFR], alterações no sedimento urinário ou doença renal estrutural) como a anormalidade definidora. É natural perguntar se tal AM isolado é motivo suficiente para designar uma pessoa como portadora de DRC genérica.

Conforme mostrado por uma meta-análise colaborativa recente, muito grande (Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium; N= 105.872 indivíduos), a taxa de risco (HR) para mortalidade por todas as causas e mortalidade cardiovascular (ajustada para os efeitos idade, ascendência, história de doença CV, pressão arterial sistólica, diabetes, tabagismo e concentração de colesterol total) aumenta progressivamente acima de uma UACR de cerca de 10 mg/g [17••]. Em indivíduos com função renal normal (eGFR=90– 104 mL/min/1,73 m2), o HR para mortalidade CV é de 1,63 em um UACR de 10–29 mg/g, 1,82 em 30–299 mg/g, e 4,77 a mais de 300 mg/g. Uma diminuição na eGFR amplia o efeito de um aumento da UACR na mortalidade por todas as causas e CV, especialmente em uma eGFR de 45 mL/min/1,73 m2 ou inferior. Assim, há pouca ou nenhuma dúvida de que o aumento do esforço de albumina, mesmo abaixo da faixa MA convencional, está associado a uma maior probabilidade de mortalidade, tanto por todas as causas quanto por CV. A direção causal para essa associação não pode ser determinada a partir desses dados epidemiológicos. A excreção elevada de albumina é um marcador biológico de doença sistêmica subjacente (por exemplo, câncer, aterosclerose) ou está de alguma forma envolvida na via causal de eventos fatais, incluindo doença CV?

Da mesma forma, o risco de desenvolver uma forma progressiva de DRC está ligado de alguma forma à presença de esforço elevado de albumina. Um grande estudo baseado na comunidade de Alberta, Canadá, (N=920.875) mostrou que indivíduos com função renal normal ou quase normal (TFGe maior ou igual a 60 mL/min/ 1,73 m2, idade média de 46 anos) e MA tiveram taxas de eventos de DRT de 1,5 e duplicação da creatinina sérica de 2,8 vezes aquelas de indivíduos com excreção de albumina "normal" (<30 mg/g="" uacr)="" [14••].="" absolute="" events="" rates="" were="" low:="" 0.06="" per="" 1000="" person-years="" of="" follow-up="" for="" esrd="" in="" the="" normoalbuminuric="" group="" versus="" 0.09="" per="" 1000="" patient-years="" for="" the="" ma="" group.="" a="" lowered="" egfr="" magnified="" the="" effect="" of="" ma="" on="" the="" occurrence="" of="" esrd="" and="" doubling="" of="" the="" serum="" creatinine,="" especially="" at="" levels="" below="" 45="" ml/min/="" 1.73="" m2.="" in="" another="" community-based="" study="" (n="65,589" adults;="" 3.3%="" diabetic;="" average="" age,="" 50.1="" years),="" researchers="" noted="" that="" the="" likelihood="" of="" developing="" (and="" surviving="" long="" enough)="" to="" receive="" treatment="" for="" esrd="" among="" subjects="" with="" ma="" and="" egfr≥60="" ml/min/1.73="" m2="" was="" 27="" times="" that="" of="" subjects="" with="" normoalbuminuria="" and="" similar="" egfr="" levels="" [13•].="" a="" reduced="" egfr="" greatly="" magnified="" the="" effect="" of="" ma="" on="" risk="" for="" esrd.="" subjects="" with="" an="" egfr="" less="" than="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" and="" ma="" had="" a="" 5.4-fold="" to="" 81-fold="" increased="" risk="" of="" esrd="" compared="" to="" those="" with="" an="" egfr≥60="" ml/min/1.73="" m2,="" depending="" on="" the="" degree="" of="" decrease="" in="" egfr.="" thus,="" the="" addition="" of="" ma="" to="" egfr="" greatly="" enhances="" the="" ability="" to="" detect="" and="" quantify="" the="" risk="" of="" progressive="" ckd,="" particularly="" when="" egfr="" is="" less="" than="" 60="" ml/min/1.73="" m2.="" these="" observations="" call="" for="" a="" revision="" of="" the="" 2002="" version="" of="" the="" kdoqi-nkf="" classification="" schema="" for="" ckd="" that="" does="" not="" include="" albuminuria="" for="" diagnosis="" of="" stage="" 3="" or="" above="" ckd="">

Taken together, these findings from epidemiologic studies using large databases strongly support the view that MA needs to be considered as a "biomarker" of adverse outcomes, even among those subjects with normal or nearly normal renal function. However, the strength of this association between MA and outcomes may vary by subject age and underlying disease (eg, diabetic or nondiabetic) or by concomitant illness known to influence albumin excretion rates (eg, obesi- ty). For example, in the aforementioned meta-analysis conducted by the Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium [17••], the pooled estimates of fully adjusted HR for CV mortality tended to be higher in those younger than 65 years of age compared to those older than 65 years with apparently equivalent degrees of MA. An analysis of the impact of MA on outcomes in the old-old (>75 anos) não foi realizado; no entanto, como dito acima, a UACR tende a aumentar com o envelhecimento normal, predominantemente devido aos efeitos da sarcopenia na geração de creatinina, não necessariamente devido a um aumento absoluto na excreção de albumina com o envelhecimento. Além disso, a associação de MA com resultados adversos em indivíduos com função renal normal ou quase normal (TFGe maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m2), após ajuste para os efeitos do envelhecimento, pode simplesmente refletir a carga geral de doenças vasculares ateroscleróticas. doença neste grupo de sujeitos. Como recentemente apontado por Kalaitzidis e Bakris [18], desvendar as influências de distúrbios metabólicos e hipertensão em indivíduos diabéticos e não diabéticos com AM concomitante pode ser problemático. Ainda é incerto se a MA é parte integrante das vias fisiopatológicas da doença CV ou simplesmente um espectador.

Microalbuminúria: Associação com Progressão

de CKD "específico"

A condição sine qua non das formas "específicas" de DRC nas quais a MA está presente é a do diabetes mellitus. De fato, o conceito de MA surgiu de estudos da história natural da nefropatia diabética durante o período de 1981 a 1982 [1, 2]. Logo após sua descrição inicial no diabetes tipo 1, acreditava-se que a MA era um prenúncio de nefropatia diabética evidente e DRC progressiva. Agora reconhecemos que a MA no diabetes tipo 1 é um processo dinâmico com regressão espontânea frequente para normoalbuminúria [19, 20]. Também reconhecemos a ampla gama de fatores extra-renais que podem influenciar a excreção de albumina, como obesidade, idade, sexo, inflamação à distância e certos medicamentos (por exemplo, rosuvastatina) [21•, 22, 23]. Além disso, estudos feitos na Clínica Joslin ao longo de muitos anos indicam que estágios mais avançados de DRC não estão uniformemente associados à progressão da MA para microalbuminúria evidente [19, 24]. Anormalidades patológicas indicativas de nefropatia diabética (por exemplo, volume fracionado mesangial aumentado) precedem o desenvolvimento de MA, e o declínio funcional renal muito claramente pode ocorrer na ausência de MA, pelo menos no diabetes tipo 1 [25]. Diabetes tipo 2 pode ser outra história porque a relação de

MA e declínio funcional renal não são tão bem estudados ou compreendidos como no diabetes tipo 1, e essa relação é confundida pela doença macrovascular aterosclerótica acelerada concomitante. No entanto, vários estudos mostraram que a progressão do diabetes tipo 2 pode ocorrer na ausência de MA [21•, 22–26]. As intervenções projetadas especificamente para reduzir a MA não mostraram consistentemente uma redução da progressão posterior para DRC avançada ou DRT. Alguns ensaios intervencionistas recentes (por exemplo, o ensaio Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension [ACCOMPLISH]) envolvendo indivíduos diabéticos tipo 2 mostraram que a alteração nas taxas de excreção de albumina pode ser dissociada do risco de progressão para DRT sob a influência do bloqueio combinado do sistema renina-angiotensina e antagonismo dos canais de cálcio [21, 27•]. Em conjunto, essas observações no diabetes tipo 1 e tipo 2 sugerem, mas não provam, que a MA pode não ser um marcador confiável de doença renal ou sua progressão.

Microalbuminúria: uma síntese de sua relevância

para Doença Renal

Entre os pacientes com doença renal bem estabelecida (ou seja, eGFR<45–50 ml/min/1.73="" m2),="" the="" magnitude="" of="" albuminuria="" can="" be="" viewed="" as="" a="" marker="" of="" a="" more="" progressive="" course="" and="" a="" more="" rapid="" loss="" of="" renal="" function="" (a="" "risk="" marker"="" rather="" than="" a="" "risk="" factor")="" for="" both="" diabetic="" and="" nondiabetic="" renal="" disease="" [28,="" 29].="" this="" finding="" may="" well="" be="" a="" manifestation="" of="" "lead-time="" bias,"="" in="" that="" those="" with="" lower="" levels="" of="" albumin="" excretion="" have="" disease="" in="" its="" earlier="" stages="" and="" thus="" a="" greater="" reserve="" of="" functioning="" nephrons,="" whereas="" those="" with="" higher="" levels="" of="" albuminuria="" have="" no="" reserves="" and="" with="" each="" loss="" of="" nephrons,="" a="" corresponding="" decline="" in="" renal="" function="" becomes="" evident.="" in="" this="" sense,="" the="" level="" of="" albumin="" excretion="" is="" a="" relevant="" marker="" of="" kidney="" disease="" and="" the="" risk="" of="" its="" progression.="" a="" conundrum="" exists="" when="" renal="" function="" is="" entirely="" or="" nearly="" normal:="" no="" overt="" structural="" renal="" disease="" is="" evident,="" yet="" albumin="" excretion="" is="" elevated="" into="" the="" ma="" range.="" such="" patients="" might="" be="" described="" as="" having="" "isolated"="" ma.="" no="" doubt="" this="" circumstance="" somehow="" predisposes="" to,="" or="" is="" a="" marker="" of="" a="" predis-="" position="" to,="" cv="" disease.="" the="" exact="" pathophysiologic="" connection="" between="" isolated="" ma="" and="" cv="" disease="" is="" not="" fully="" clarified.="" for="" example,="" albuminuria="" correlates="" with="" parameters="" of="" aortic="" stiffness="" and="" carotid="" plaque="" forma-="" tion="" but="" not="" with="" carotid="" intima-media="" thickness="" as="" a="" surrogate="" for="" widespread="" atherosclerosis="" [30].="" on="" the="" other="" hand,="" ma="" does="" correlate="" with="" signs="" of="" altered="" endothelial="" function,="" such="" as="" endothelium-dependent="" vascular="" dilatation="" [31–33];="" however,="" it="" is="" often="" difficult="" to="" disentangle="" the="" effects="" of="" alterations="" in="" renal="" function="" and="" concomitant="" metabolic="" and="" dyslipidemia="" states="" in="" identifying="" direct="" relationships="" between="" ma="" and="" endothe-="" lial="" dysfunction.="" isolated="" ma="" may="" well="" be="" a="" biomarker="" of="" widespread="" vascular="" injury="" and="" atherosclerotic="" burden.="" in="" this="" sense,="" it="" is="" not="" measuring="" a="" "kidney="" disease"="" per="" se,="" but="" only="" a="" secondary="" and="" indirect="" effect="" of="" a="" distant="" disease="" process="" on="" kidney="" physiology.="" although="" this="" conclusion="" may="" appear="" to="" be="" semantic="" rather="" than="" reality-based,="" it="" has="" immediate="" relevance="" for="" the="" diagnosis="" of="" ckd="" using="" current="" classification="" schema="" (ie,="" kdoqi-="" ckd).="" stage="" 1="" and="" 2="" ckd="" in="" this="" schema="" cannot="" be="" reliably="" distinguished="" on="" the="" basis="" of="" egfr="" alone="" because="" current="" creatinine-based="" egfr="" formulas="" are="" imprecise.="" whether="" newer="" cystatin="" c–based="" formulas="" will="" correct="" this="" deficiency="" remains="" to="" be="" seen;="" preliminary="" findings="" are="" encouraging,="" but="" not="" uniformly="" so="" [34,="" 35].="" most="" cases="" of="" stage="" 1="" and="" 2="" ckd="" are="" currently="" defined="" on="" the="" basis="" of="" ma,="" typically="" in="" an="" isolated="" form.="" this="" definition="" is="" useful="" to="" stratify="" the="" eventual="" risk="" of="" cv="" events="" and="" all-cause="" mortality;="" however,="" does="" it="" have="" the="" same="" utility="" for="" defining="" the="" presence="" of="" and="" risk="" for="" progressive="" ckd="" and="" eventual="" esrd="" at="" all="" levels="" of="" egfr="" and="" in="" all="" ages?="" current="" evidence="" suggests="" that="" the="" utility="" of="" ma="" in="" predicting="" renal="" outcomes="" is="" most="" pronounced="" in="" those="" with="" well-established="" kidney="" disease="" (eg,="" egfr=""><45–50 ml/min/="" 1.73="" m2)="" and="" in="" younger="" subjects="" (eg,=""><65 years="" of="" age).="" in="" my="" opinion,="" whether="" it="" is="" appropriate="" to="" regard="" isolated="" ma="" as="" equivalent="" to="" kidney="" disease="" is="" still="" an="" open="" question.="" a="" compromise="" position="" would="" be="" to="" regard="" this="" laboratory="" finding="" as="" an="" indication="" of="" kidney="" "damage"="" rather="" than="" giving="" it="" the="" more="" ominous="" label="" of="">

Essa questão não é trivial – cerca de 30% dos diagnosticados como portadores de DRC em estudos epidemiológicos têm sua doença renal identificada pelo achado de MA e TFGe maior ou igual a 60 mL/min/1,73 m2 na ausência de um auto-relato diagnóstico de diabetes.

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Referências

Trabalhos de particular interesse, publicados recentemente, foram

destacado como:

• De importância

•• De grande importância

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