A neuroproteção finalmente é uma realidade? Magnésio e hidrogênio na hemorragia subaracnóidea

A hemorragia subaracnóidea aneurismática continua sendo uma doença letal, com 12 por cento dos pacientes morrendo no ictus.1 Os sobreviventes, que apresentam notas baixas, também podem ter uma deficiência grave como resultado de lesão cerebral precoce (EBI) de alta pressão intracraniana e cerebral global hipoperfusão. No entanto, o EBI não é o único problema, pois uma grande porcentagem também desenvolve isquemia cerebral tardia, provavelmente devido principalmente ao vasoespasmo cerebral.2 Muitas pesquisas foram concluídas sobre o último e menos sobre o primeiro.

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O magnésio, com efeitos vasodilatadores e neuroprotetores (principalmente por meio da inibição da excitotoxicidade do glutamato), parece ser um bom candidato para resolver os dois problemas, mas um grande estudo randomizado controlado por placebo de fase 3, o MASH-2 (Magnesium for Aneurysmal Subarachnoid Hemorragia), não encontrou nenhum impacto benéfico da infusão intravenosa de sulfato de magnésio começando nos primeiros 4 dias e continuando por até 20 dias após a admissão.3 Uma das principais preocupações decorrentes deste estudo foi que, como o magnésio não atravessa a barreira hematoencefálica bem, não está disponível no site onde poderia fazer mais diferença.

Doses mais altas podem ter alcançado esse objetivo, mas sérios efeitos colaterais sistêmicos impedem a obtenção de altas concentrações séricas e, portanto, no líquido cefalorraquidiano (LCR). Uma abordagem alternativa, mas muito menos estudada, é a intervenção precoce no estresse oxidativo, que desempenha um papel importante no EBI. O hidrogênio demonstrou propriedades antioxidantes em estudos experimentais (através da redução de espécies de oxigênio altamente tóxicas e, portanto, da apoptose neuronal) e é altamente difusível, atingindo não apenas o cérebro, mas também os compartimentos subcelulares.4

Nenhum estudo, até onde sabemos, abordou os dois problemas ao mesmo tempo nessa população de pacientes. Nesta edição do Journal, Takeuchi et al5 apresentam os resultados de um pequeno estudo randomizado controlado por placebo testando a segurança e a eficácia do sulfato de magnésio infundido durante os dias 1 a 14 nas cisternas basais em uma dose mínima necessária para atingir os níveis desejados de magnésio em o CSF.

Em um braço separado, outros pacientes receberam uma infusão de uma solução de eletrólito e glicose enriquecida com hidrogênio por via intravenosa, além do magnésio intraesternal. Um terceiro braço incluiu controles, que receberam lactato de Ringer intraesternal e solução eletrolítica de glicose não hidrogenada por via intravenosa.

Todos os grupos tiveram um dreno espinhal ventricular e lombar para permitir o monitoramento rigoroso da pressão intracraniana, para drenar o líquido hidrocefálico conforme necessário e para permitir que a infusão intra-esternal seja drenada após circular ao longo do neuroeixo. Para serem incluídos e, eventualmente, randomizados nos 3 braços em uma alocação 1:1:1, os pacientes deveriam ter escores de Hunt e Kosnik de 4 a 5, mas não poderiam ser grau 4 de Fisher devido a hemorragia intracerebral ou edema cerebral grave por neuroimagem.

Devido a preocupações com os efeitos sistêmicos das soluções, pacientes com disfunção cardíaca ou insuficiência renal também foram excluídos. Os pacientes tiveram que ser tratados por clipagem ou enrolamento dentro de 72 horas após a hemorragia.

Os grupos foram bem pareados em relação às comorbidades e potenciais fatores de risco para os desfechos piores, como tabagismo e localização do aneurisma. Este estudo, no entanto, é fortemente direcionado para a segurança do aneurisma por cirurgia, já que apenas um dos 37 pacientes incluídos foi submetido a enrolamento e o restante teve uma intervenção cirúrgica; para fornecer infusão intraesternal de magnésio em um paciente que teve que enrolar, um cateter cisternal foi inserido por meio de uma mini craniotomia supraorbital.

Os pacientes que receberam a infusão de magnésio apresentaram níveis significativamente mais altos de magnésio no LCR (mas não no soro) e foram significativamente menos propensos a ter vasoespasmo cerebral ou isquemia cerebral retardada. Além disso, os pacientes que receberam a terapia combinada com infusões de magnésio e hidrogênio apresentaram níveis mais baixos de malondialdeído sérico, um marcador de estresse oxidativo, em comparação com os controles, e aqueles em infusão apenas de magnésio apresentaram enolase específica de neurônio mais baixa, um marcador de dano neuronal. lesão, em comparação com os controles tanto no soro quanto no LCR.

Nenhuma complicação sistêmica ocorreu com o magnésio intraesternal ou a combinação com hidrogênio; as complicações do sistema nervoso central (incluindo meningite, hidrocefalia ou re-ruptura) não foram diferentes entre os 3 grupos. Além disso, em 1-ano de acompanhamento, uma porcentagem maior de pacientes nos 2 grupos de tratamento alcançou resultados funcionais bons a excelentes, conforme determinado pela Escala de Rankin modificada, e maior independência, conforme avaliado pelo índice de Barthel. Certamente, este único estudo de centro de baixo volume (151 pacientes com hemorragia subaracnóidea aneurismática tratados durante 4 anos) com um número muito pequeno de pacientes em cada braço levanta preocupações quanto à validade externa.

Diferenças continentais no manejo da hemorragia subaracnóidea aneurismática também podem afetar os resultados: o padrão de tratamento para o manejo de pacientes com hemorragia subaracnóidea no Japão e na China é usar fasudil, um inibidor RhoA/Rho-quinase que leva à diminuição da vasoconstrição, em vez de nimodipina como é o caso da Europa e da América do Norte. Além disso, a modalidade de tratamento usada no estudo difere da prática atual no mundo ocidental de tratamento endovascular em uma grande porcentagem de pacientes. Com exceção de um único paciente tratado com enrolamento, todos os outros 36 pacientes foram tratados cirurgicamente.

Durante o procedimento, um cateter cisternal foi colocado para infundir o magnésio e isso pode ter afetado a escolha do tratamento para proteger o aneurisma a priori, embora o enrolamento não tenha sido uma exclusão. A colocação de um cateter cisternal em pacientes com enrolamento foi realizada inserindo um cateter por meio de um procedimento raramente realizado no resto do mundo. O protocolo realizado no estudo também é complicado, incluindo infusão e drenagem espinhal lombar e ventricular ou cisternal contemporânea (que por si só pode afetar os resultados pela remoção de sangue subaracnóideo6), mas deve estar dentro da capacidade de uma unidade de terapia neurointensiva padrão.

Há também várias perguntas não respondidas com base no projeto deste estudo. Qual é a taxa de infusão ideal e a menor concentração de magnésio no LCR para ter os mesmos efeitos positivos? Quanto tempo deve durar a infusão? É possível diminuí-lo para permitir a remoção mais precoce desses cateteres e potencialmente diminuir o risco de meningite, que ocorreu em 11% dos pacientes? O hidrogênio poderia ser inalado em vez de infundido, por exemplo, imediatamente após a admissão ou mesmo intubação, para ter um efeito mais precoce sobre o EBI? Devemos ter um estudo randomizado incluindo apenas um braço de hidrogênio? Quais são as interações, se houver, entre o magnésio e o hidrogênio? Os efeitos positivos do magnésio intraesternal poderiam ser estendidos a pacientes com hemorragia subaracnoidea aneurismática de melhor grau, que podem não sofrer EBI com a gravidade de graus ruins? Se houver hidrocefalia não obstrutiva e drenagem ventricular externa for colocada, poderíamos instilar magnésio intraventricular e prender o dreno por um tempo para permitir que os níveis cisternais se acumulem em pacientes enrolados com ou sem drenagem lombar?

Com todas essas preocupações em mente, ainda é animador ver dados que confirmam a segurança e demonstram uma possibilidade real de neuroproteção para infusão intraesternal de magnésio e com efeito adicional promissor de hidrogênio endovenoso. Os autores foram capazes de demonstrar um nível adequado de magnésio no LCR sem um aumento sistêmico equivalente. Não houve complicações sistêmicas de magnésio elevado, o que pode ter interferido em estudos anteriores na avaliação da eficácia de sua neuroproteção.

Esses dados indicam a necessidade de um estudo maior, multicêntrico e internacional, que será capaz de ajustar as diferenças de tratamento, como fasudil versus nimodipina, ou abordagens, como infusão intra-esternal versus intraventricular. Será importante verificar se há uma interação com a nimodipina e se esse protocolo invasivo é justificado em pacientes que estão recebendo cuidados endovasculares menos invasivos para seus aneurismas ou apresentam escore de Hunt e Kosnik mais baixo e desenvolvem vasoespasmo posteriormente.

Efeito de neuroproteção Cistanche

Cistanche é um extrato vegetal conhecido por suas propriedades neuroprotetoras, e acredita-se que seu mecanismo de ação envolva efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antiapoptóticos. Existem vários testes relevantes e casos de aplicação relacionados aos efeitos neuroprotetores do Cistanche, que incluem:

1. Estudos in vitro: Estudos in vitro demonstraram que o extrato de Cistanche protege os neurônios dos danos induzidos pelo estresse, reduzindo o estresse oxidativo e a inflamação.

2. Estudos em animais: Estudos em animais demonstraram que Cistanche pode proteger contra danos neuronais causados ​​por isquemia cerebral, lesão cerebral traumática e exposição a neurotoxinas.

3. Estudos em humanos: há evidências clínicas limitadas sobre os efeitos neuroprotetores de Cistanche em humanos, mas alguns estudos sugeriram que ele pode melhorar a função cognitiva e reduzir o declínio da memória relacionado à idade.

REFERÊNCIAS

1 Huang J, van Gelder JM. A probabilidade de morte súbita por ruptura de aneurismas intracranianos: uma metanálise. Neurocirurgia. 2002;51:1101– 1105. doi: 10.1097/00006123-200211000-00001

2. de Oliveira Manoel AL, Goffi A, Marotta TR, Schweizer TA, Abrahamson S, Macdonald RL. A gestão de cuidados intensivos de hemorragia subaracnóidea de baixo grau. Crit Care. 2016;20:21. doi: 10.1186/s13054-016-1193-9

3. Dorhout Mees SM, Algra A, Vandertop WP, van Kooten F, Kuijsten HA, Boiten J, van Oostenbrugge RJ, Al-Shahi Salman R, Lavados PM, Rinkel GJ, et al; MASH-2 Grupo de estudos. Magnésio para hemorragia subaracnóidea aneurismática (MASH-2): um estudo randomizado controlado por placebo. Lanceta. 2012;380:44–49. doi 10.1016/S0140-6736(12)60724-7

4. Dixon BJ, Tang J, Zhang JH. A evolução do hidrogênio molecular: uma terapia potencial notável com significado clínico. Med Gas Res. 2013;3:10. doi: 10.1186/2045-9912-3-10

5. Takeuchi S, Kumagai K, Toyooka T, Otani N, Wada K, Mori K. Hidrogenoterapia intravenosa com infusão intracisternal de sulfato de magnésio em hemorragia subaracnóidea aneurismática grave. AVC. 2020

6. Hänggi D, Liersch J, Turowski B, Yong M, Steiger HJ. O efeito da lavagem lomboventricular e da terapia simultânea de movimento da cabeça de baixa frequência após hemorragia subaracnóidea grave: resultados de um estudo prospectivo de fase II de centro único. J Neurocirurg. 2008;108:1192–1199. doi: 10.3171/JNS/2008/108/6/1192

Colum F. Amory, MD, MPH; Panayiotis N. Varelas , MD, PhD