Insulina intranasal para doença de Alzheimer, parte 2

3.2 Mecanismos do Efeito Melhorador da Cognição da Insulina

Estudos e experimentos in vitro em animais, mas também em humanos, permitiram insights sobre vários mecanismos possíveis por trás da melhoria do impacto cognitivo da insulina (intranasal).

À medida que as pessoas envelhecem, a sua memória diminui gradualmente e algumas pessoas até experimentam perda de memória, o que traz grandes problemas à vida e ao trabalho das pessoas. No entanto, pesquisas recentes mostram que a insulina está intimamente relacionada à memória e que a ingestão adequada de insulina pode ajudar a melhorar a memória.

A insulina é um hormônio chave no corpo, importante na promoção da absorção e utilização da glicose. Além disso, a insulina também pode exercer efeitos fisiológicos no sistema nervoso central através da barreira hematoencefálica. As pesquisas mais recentes mostram que a insulina pode fortalecer as conexões sinápticas no hipocampo e no córtex pré-frontal, promovendo a melhoria do aprendizado, da memória e das funções cognitivas do cérebro.

Além disso, alguns pesquisadores descobriram que a insulina pode promover a regeneração das células cerebrais e proteger as células nervosas contra danos. Portanto, uma quantidade adequada de ingestão de insulina pode ajudar a melhorar a memória das pessoas e promover a saúde mental.

Ressalta-se que o uso da insulina deve seguir os conselhos e orientações do seu médico. Níveis de insulina muito altos ou muito baixos podem ter efeitos negativos no corpo e até ameaçar a saúde física. Portanto, ao usar a insulina devemos ter cautela, seguir as orientações do médico e usá-la com moderação.

Em suma, existe uma forte relação entre a insulina e a memória, e o uso moderado de insulina pode ajudar as pessoas a melhorar a memória e a promover a saúde mental. Mas, ao mesmo tempo, você também precisa prestar atenção ao uso razoável e não ao abuso. Levemos a sério a nossa saúde física, mantenhamos uma atitude positiva e vivamos uma vida saudável e feliz! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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A insulina ativa seu receptor ligando-se às subunidades extracelulares e desencadeando a dimerização das subunidades intracelulares, induzindo assim a autofosforilação do receptor. As duas vias de sinalização mais relevantes ativadas pela insulina são a via do substrato do receptor de insulina-insulina (IRS) -Akt (recrutando IRS1 ou IRS2) e a via da proteína quinase ativada por mitógeno.

A via insulina-IRS-Akt medeia a ação glicorreguladora da insulina no tecido muscular, adiposo e hepático e processos posteriores em todos os tipos de células, enquanto a via da proteína quinase ativada por mitógeno regula fatores de transcrição como CREB e c-Fos (ver [{{4 }}] para detalhes).

Os receptores cerebrais de insulina são expressos em altas densidades no bulbo olfatório, hipotálamo e cerebelo e em regiões que permitem a formação de memória, como o hipocampo e estruturas cerebrais límbicas conectadas [87, 88]. Os receptores neuronais de insulina são expressos pré e pós-sinapticamente e a sinalização neuronalinsulina depende da insulina-IRS-Akt, bem como da via da proteína quinase ativada por mitógeno (89).

Foi demonstrado que as insulinas contribuem para uma ampla gama de mecanismos de sinalização neuronal, incluindo, entre outros, liberação e captação de catecolaminas, tráfego de canais iônicos e regulação de receptores para neurotransmissores, ou seja, ácido -aminobutírico, N-metil-d-aspartato (NMDA). e -amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônicoácido (AMPA) [90]. Também contribui para processos de plasticidade sináptica dependentes da atividade, ou seja, potenciação e depressão de longo prazo [91]. Mais detalhes sobre as vias de sinalização da insulina no cérebro podem ser encontrados em outro lugar [86, 92].

O estabelecimento de traços de memória no hipocampo depende tanto da depressão a longo prazo quanto da potencialização a longo prazo [93]. Apoiando a suposição de que a insulina melhora a memória ao modular esses processos plásticos, descobriu-se que a insulina induz a internalização do receptor glutamatérgico AMPA, levando à depressão a longo prazo [94] e para fosforilar os receptores AMPA, levando à superexpressão de PKMζ [95].

A regulação negativa da função do receptor de insulina do hipocampo prejudica a potenciação a longo prazo e a memória espacial [96]. A insulina também potencializa a atividade do receptor NMDA por meio da entrega de receptores NMDA à superfície celular [97] e da fosforilação do receptor NMDA [98], processos que podem induzir alterações metaplásicas de longa duração.

Além dos efeitos na plasticidade sináptica [99], há algumas evidências de que a insulina beneficia a captação regional de glicose no cérebro, ativando o transportador neuronal de glicose tipo 4 e aumenta a captação de glicogênio em regiões como o prosencéfalo basal, o hipocampo, a amígdala e o córtex [100, 101] ( para revisões, consulte [102, 103]), em particular sob condições de alta demanda cognitiva [104, 105].

Em experimentos em humanos saudáveis, contando com medições de tomografia por emissão de pósitrons de 18F-fluorodesoxiglicose (FDG-PET) durante a infusão intravenosa de insulina, enquanto a produção de insulina endógena foi suprimida pela somatostatina, descobriu-se que a utilização de glicose em todo o cérebro era estimulada pela insulina [106], enquanto experimentos usando 1H- a espectroscopia de ressonância magnética não produziu efeito da infusão de insulina na glicose cerebral [14].

A captação neuronal de glicose é regulada principalmente pelo transportador de glicose tipo 3, que geralmente não depende da insulina [107, 108]; no entanto, experimentos in vitro recentes indicam que 4 dias de ativação do receptor de insulina regulam positivamente a expressão da membrana do transportador de glicose tipo 3 nos neurônios do hipocampo (109). A insulina também pode apoiar o fornecimento de energia cerebral através de efeitos nos astrócitos [110] e outras células gliais, incluindo oligodendrócitos (para uma revisão, consulte [86]).

Além disso, descobriu-se que a insulina IN melhora a vasorreatividade regional juntamente com a função da memória visuoespacial (111). Em nível sistêmico, observou-se que a administração de insulina IN aumenta as concentrações de compostos de fosfato de alta energia, ou seja, trifosfato de adenosina e fosfocreatina, no córtex motor, conforme avaliado por espectroscopia de ressonância magnética 31P, um efeito que foi positivamente relacionado à subsequente indução de insulina. supressão na ingestão de alimentos[112].

Além disso, a insulina intranasal pode desencadear melhorias na conectividade funcional entre as regiões pré-frontais e a formação do hipocampo que beneficiam a formação da memória [113]. Evidências recentes apontam para mecanismos relacionados ao sono e ao estresse como outros mediadores potenciais para melhorar os efeitos cognitivos da insulina IN. O impacto na atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) de 160 UI de insulina IN administrada antes de dormir foi avaliado em um estudo que incluiu homens e mulheres saudáveis, jovens e idosos [114].

Em comparação com os participantes jovens, os idosos mostraram sinais de aumento das concentrações de cortisol durante o sono precoce, quando a secreção do eixo HPA normalmente atinge o seu nadir circadiano. A insulina intranasal comparada ao placebo (diluente) reduziu os níveis de cortisol na primeira metade da noite nos idosos, mas não nos participantes jovens de maneira independente do sexo. Reduções na atividade do eixo HPA com insulina IN versus placebo (diluente) também foram observadas em homens jovens acordados expostos a um teste de estresse psicossocial [115], bem como condições de repouso após 8 semanas de administração diária [63,78].

Supõe-se que os efeitos atenuantes da insulina cerebral na atividade do eixo HPA sejam mediados pelo processamento aprimorado de feedback de corticosteróides no hipocampo (116). Em idosos saudáveis, descobriu-se que o cortisol reduz agudamente a utilização de glicose avaliada por FDG-PET no hipocampo [117], e aumentos na atividade do eixo HPA estão associados a um risco aumentado de deficiências metabólicas e cognitivas, incluindo DA [118–120].

É de particular interesse que a insulina possa co-regular a actividade do eixo HPA em associação com mecanismos circadianos e relacionados com o sono, porque a consolidação do conteúdo da memória beneficia fortemente do sono: os conjuntos neuronais que codificam a informação durante a vigília são reactivados durante o sono subsequente, fortalecendo assim as respectivas representações da memória. [121].

Consequentemente, o sono prejudicado pode predispor ou acelerar deficiências cognitivas, incluindo DA [122]. Embora a administração de insulina IN antes do sono não afete a arquitetura do sono avaliada polissonograficamente ou a qualidade subjetiva do sono [114], a potência delta do eletroencefalograma durante os segundos 90 minutos de observação não rápida. Descobriu-se que o sono com movimento (NREM) é melhorado pela insulina em comparação com o placebo (diluente) em homens jovens saudáveis ​​[65].

A secreção noturna de insulina é arrastada nas fases do sono NREM (123). Em ratos, a administração periférica e intracerebroventricular de insulina aumenta o tempo gasto no sono NREM [124], enquanto o hormônio parece ter o efeito oposto no sono REM [124].

O aumento da potência delta do eletroencefalograma pela insulina IN coincidiu com um aumento pronunciado, mas estatisticamente não relacionado, induzido pela insulina nos níveis de hormônio do crescimento que era independente do sexo do participante [65]. Os participantes também codificaram conteúdos de memória declarativa e processual (pares de palavras e, respectivamente, sequências de toques de dedo) antes da administração de insulina à noite.

A insulina comparada ao placebo não alterou diretamente a recuperação dos conteúdos da memória adquiridos antes de dormir, mas geralmente prejudicou a aquisição dos conteúdos interferentes da memória no dia seguinte (embora, como descrito acima, as participantes do sexo feminino apresentassem uma tendência a melhorar o aprendizado de novos pares de palavras no grupo insulina versus placebo doença).

Estes resultados sugerem que a consolidação da memória associada ao sono pode não ser um mediador primário do efeito agudo de melhoria da memória da insulina em indivíduos saudáveis. Ainda assim, o fato de a insulina IN reduzir a influência interferente da codificação de novas informações no dia seguinte pode ser considerado um indicador de que os processos de esquecimento ativo durante o sono [125] são inibidos pela insulina.

Melhorias induzidas pela insulina na potência delta do eletroencefalograma do sono podem apoiar a eliminação de resíduos metabólicos que estão ligados à atividade de ondas lentas [126]; notavelmente, descobriu-se que a atividade de ondas lentas durante o sono NREM também está negativamente correlacionada com a patologia tau e a deposição de A no cérebro de humanos com envelhecimento cognitivamente saudável [127].

Um papel dos mecanismos relacionados ao sono nas melhorias cognitivas devido à insulina IN também estaria de acordo com observações em indivíduos saudáveis ​​do sexo masculino de que a administração diária IN de longo prazo de 160 UI de insulina versus placebo antes do sono noturno, mas não pela manhã, induz leve melhorias na memória declarativa, ou seja, recordação atrasada de palavras aprendidas 1 semana antes [128], o que também sugere que o tempo pode ser um determinante crítico dos efeitos da insulina IN.

Este efeito pareceu ser mais pronunciado após 5 semanas em comparação com o final do tratamento após 8 semanas, mas no geral permaneceu bastante modesto; curiosamente, análises post-hoc de divisão mediana sugeriram que os participantes com sensibilidade à insulina sistêmica relativamente alta em comparação com aqueles com sensibilidade sistêmica à insulina relativamente baixa (refletida pela avaliação do modelo homeostático de resistência à insulina) se beneficiaram em maior extensão [128].

Embora se presuma que os mecanismos descritos neste parágrafo medeiam o impacto funcional do aumento do sinal fisiológico de insulina no cérebro em adultos saudáveis, mecanismos adicionais provavelmente entram em ação em indivíduos que apresentam prejuízos no desempenho da memória, até porque se presume que tais prejuízos resultam da redução da sensibilidade à insulina no SNC.

4 Insulina intranasal e memória prejudicada

4.1 Efeitos da insulina intranasal em humanos com deficiência cognitiva leve e DA

O interesse no papel da sinalização cerebral da insulina no desenvolvimento da DA e em métodos para melhorar a ação da insulina no SNC para prevenir a progressão da doença intensificou-se nos últimos anos [por exemplo, 129-131]. Este interesse foi estimulado por estudos pioneiros conduzidos por Suzanne Craft e colegas indicando que os efeitos benéficos da insulina IN na memória declarativa descritos acima não se restringem a participantes saudáveis, mas também podem ser encontrados em pessoas com comprometimento cognitivo leve (MCI) ou DA (precoce) ( veja [132] para uma revisão sistemática cobrindo pesquisas relevantes até outubro de 2017).

Em um estudo com 23 homens e mulheres com DA e 14 controles saudáveis ​​da mesma idade, todos não diabéticos, a insulina intravenosa em comparação com o placebo melhorou a lembrança de histórias, uma medida da função de memória declarativa e atenção seletiva avaliada com o teste de interferência de Stroop. 133]. Ensaios subsequentes fizeram uso do paradigma IN. Em uma comparação de 13 homens e mulheres adultos com DA precoce e 13 homens e mulheres com DCL, pareados com 35 controles, o efeito agudo da insulina IN foi investigado em três condições (placebo [solução salina], 20 UI e 40 UI de insulina administrada 15 min antes das avaliações cognitivas) [134].

A bateria de testes cognitivos avaliou a memória declarativa verbal (evocação de histórias e evocação de lista de palavras), memória de trabalho visual (tarefa de apontar autoordenada), atenção seletiva (teste de Stroop) e busca visual. A insulina intranasal em comparação com o placebo melhorou ambas as medidas de recordação apenas em participantes negativos para apoE ε4-com comprometimento de memória, enquanto controles saudáveis ​​não se beneficiaram, e portadores de apoE ε4 com comprometimento de memória até mostraram sinais de deterioração da recordação de listas de palavras induzida pela insulina. Estudos de acompanhamento encontraram padrões comparáveis: participantes apoEε4-negativos com deficiências de memória se beneficiaram da administração aguda de insulina IN versus placebo (solução salina) em termos de melhora da memória, enquanto portadores de apoE ε4 demonstraram um declínio relativo [135].

Adultos com DCL, incluindo sintomas amnésticos (por exemplo, devido à DA), que foram tratados com insulina IN por 3 semanas (2 × 20 UI/dia, n=13) mostraram um aumento significativo na recordação de histórias em comparação com participantes tratados com placebo (solução salina; n=12) [136].A observação de diferenças dependentes de apoE ε4-no impacto da insulina IN levanta a possibilidade de que a sinalização cerebral de insulina só possa ser prejudicada e, portanto, um alvo particularmente valioso de intervenções, em pacientes sem apoE Alelo ε4 [137], que recebeu suporte adicional em ensaios subsequentes [41, 70] (para dados conflitantes, ver, por exemplo, 138).

Num ensaio clínico piloto com duração de 4 meses [139], mulheres e homens com diagnóstico de DCL ou DA ligeira a moderada receberam 40 UI de insulina regular, placebo (solução salina) ou 40 UI de insulina detemir (cada n=12), um análogo da insulina de ação prolongada com lipofilicidade relativamente alta que supostamente exerce efeitos mais fortes nas funções cerebrais do que a insulina regular [138, 140]. Os testes cognitivos incluíram a recordação tardia de histórias, a subescala cognitiva da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer12 (ADAS-Cog-12 [141]) e a Escala de Avaliação de Gravidade da Demência [142].

A administração intranasal de insulina regular em comparação com placebo melhorou os escores de memória após 2 e 4 meses de tratamento e foi associada a volumes cerebrais avaliados por ressonância magnética (RM) preservados no córtex parietal superior esquerdo, cíngulo médio direito, cuneus esquerdo e giro para-hipocampal direito. Surpreendentemente, a administração de insulina detemir permaneceu sem efeitos. Em um estudo relacionado de 4-mês [143], adultos do sexo masculino e feminino com MCI amnéstico ou DA leve a moderada receberam um placebo (solução salina; n=30) ou 20 UI (n=36) ou 40 UI (n=38) de insulina regular/dia.

Em comparações com o grupo placebo, a recordação da história após um atraso de 20 minutos foi melhorada no grupo 20-IU, mas não no grupo 40-IU, enquanto a funcionalidade avaliada pelo cuidador foi preservada em ambos os grupos tratados com insulina; além disso, a progressão do hipometabolismo avaliada via FDGPET foi atenuada em ambos os grupos de insulina. Descobertas como estas sugerem que pode haver um regime óptimo de administração de insulina IN entre doses demasiado baixas e, nomeadamente, demasiado elevadas, ou seja, uma função em forma de U invertido dos efeitos benéficos da insulina. Esta suposição recebeu apoio em experimentos agudos do grupo de Suzanne Craft [135] e pode implicar que acima de um certo limite (que ainda não foi identificado) a insulina pode prejudicar a função cognitiva, potencialmente induzindo efeitos inflamatórios (ver Seção 5) [144].

Os resultados do primeiro ensaio clínico multi-site de fase II/III de insulina IN para DCL e DA, realizado em 27 locais do Instituto de Pesquisa Terapêutica de Alzheimer e incluindo 289 participantes (155 deles homens) entre 55 e 85 anos de idade com diagnóstico de amnéstia MCI ou AD, foram publicados recentemente [145]. O dispositivo ViaNase (KurveTechnology), que foi efetivamente utilizado em estudos anteriores sobre insulina IN [138, 139, 143], mostrou-se não confiável nos primeiros 49 participantes devido a problemas com um cronômetro eletrônico recém-adicionado.

Portanto, os 240 participantes restantes (designados como a população com intenção primária de tratar) receberam uma dose diária de 40 UI de insulina ou placebo (diluente) com o dispositivo I109 Precision Olfactory Delivery (ImpelNeuroPharma) por 12 meses seguido por um {{6 }}fase de extensão aberta de um mês. A alteração média da pontuação no ADASCog-12 [141], avaliada em intervalos de 3-mês, foi a medida de resultado primário.

Em contraste com os efeitos promissores discutidos acima, não foram observadas diferenças entre a insulina e o placebo na medida primária ou outros parâmetros clínicos (por exemplo, Alzheimer Disease Cooperative Study Activity of Daily Living Scale for MCI, ADLMCI [146]) ou parâmetros do LCR (por exemplo, A 42 e A 40, proteína tau total, tau p-181, CSF concentrações de insulina).

Reduções muito pequenas no volume do hipocampo e do córtex entorrinal foram identificadas pela ressonância magnética nos participantes tratados com insulina, em comparação com os participantes tratados com placebo. Curiosamente, em análises secundárias dos participantes que usaram o dispositivo ViaNase, foram observados sinais de melhora nas pontuações ADAS-Cog-12. observado na insulina (n=23) em comparação com o grupo placebo (n=22) durante a fase de extensão cega e aberta, juntamente com aumento das proporções de A 42–A 40 e A 42 para tau total bem como uma diminuição induzida pela insulina no volume do córtex entorrinal. Considerando que os participantes foram autorizados a receber terapia de base, como inibidores da colinesterase ou memantina, essas melhorias foram consideradas clinicamente relevantes [25].

4.2 Resistência cerebral à insulina na DA e deficiências de memória relacionadas

Dado que a administração de insulina no SNC (através da via IN), um factor importante no controlo da homeostase periférica da glicose, melhora a função cognitiva em pacientes amnésticos, não é surpreendente que as deficiências na sensibilidade à insulina sistémica e cerebral estejam inter-relacionadas e que possam contribuir conjuntamente para a patogênese e progressão da DA.

A "resistência cerebral à insulina", definida como a falha das células cerebrais em responder à insulina [24, 86], em um nível funcional implica que o sinal de insulina do SNC não suporta efetivamente os processos cognitivos (ou o controle do metabolismo) e pode envolver regulação negativa ou falha dos receptores de insulina, bem como deficiências na sinalização a jusante. A resistência cerebral à insulina pode ser uma ocorrência concomitante ou, potencialmente, uma consequência da resistência periférica à insulina, o que está, por exemplo, de acordo com a hipótese cumulativa de Fernanda de Felice de que o impacto aditivo de estilos de vida pouco saudáveis ​​(por exemplo, baixa actividade física, nutrição inadequada) eventualmente resulta em defeitos do metabolismo cerebral e da sinalização da insulina cerebral que desencadeiam o declínio cognitivo [92].

Notavelmente, foram sugeridas deficiências na sinalização periférica da insulina em indivíduos com DA há mais de 25 anos [147]. Frazier e colegas apresentaram recentemente um relato inspirador de pesquisas sobre a resistência cerebral à insulina, apresentando a ideia de que, embora a sinalização cerebral da insulina possa ser prejudicada na DA, no diabetes tipo 2 e no envelhecimento, a sensibilidade à insulina por si só pode ser preservada nessas condições [103 ].

Indicadores de resistência cerebral à insulina também foram encontrados na relativa ausência de resistência sistêmica à insulina (veja abaixo). Como apontado recentemente [25], no entanto, não está claro se a resistência à insulina pode se desenvolver no cérebro independentemente da resistência sistêmica à insulina. Além disso, até agora, a resistência à insulina cerebral só foi determinada sobre os efeitos supostamente normais da insulina no cérebro, enquanto critérios funcionais, neurofisiológicos ou derivados de neuroimagem discretos não foram estabelecidos [25].

Vários domínios cognitivos foram consistentemente observados como afetados em indivíduos com diabetes tipo 2 (por exemplo, memória, velocidade psicomotora, função executiva, velocidade de processamento, fluência verbal e atenção [137]) e os respectivos déficits de órgãos incluem lesões na substância branca [148] como bem como deficiências isquêmicas, atrofia cerebral e hipometabolismo cortical[86]. Em experimentos com animais, demonstrou-se que a hiperinsulinemia crônica encontrada na obesidade e no diabetes diminui o número de receptores de insulina na BBB [35], atenuando assim a captação de insulina no cérebro. A agregação de produtos finais de glicação avançada devido à hiperglicemia também compromete a funcionalidade da BHE [149].

Tais deficiências podem contribuir para o aumento da incidência de DA em pacientes com deficiências metabólicas como diabetes, indicadas por achados epidemiológicos e experimentais [por exemplo, 150,151] (para revisões, ver [152, 153]), e que podem ter consequências terapêuticas desfavoráveis ​​quando trata da autogestão da diabetes [154]. Um ensaio clínico recentemente concluído (NCT02415556) investigou o impacto da administração de longo prazo (24 semanas e 24 semanas de acompanhamento) de insulina IN (40 UI/dia vs solução salina) em medidas de cognição (por exemplo, memória de trabalho espacial, aprendizagem associada pareada ), funcionalidade diária e velocidade de marcha em adultos com diabetes tipo 2 e controlos com idades compreendidas entre os 50 e os 85 anos [155]; espera-se que seus resultados identifiquem potencialmente fenótipos clínicos que predizem a resposta à insulina IN.

Usando alta resolução espacial, ressonância magnética com marcação de spin arterial em repouso e durante hipercapnia leve, Frosch e colegas [156] compararam controles magros e adultos obesos ou com sobrepeso com e sem resistência à insulina e encontraram uma redução na reatividade cerebrovascular à hipercapnia leve na obesidade em comparação com o peso normal. Nos indivíduos obesos, a resistência à insulina, a reatividade cerebrovascular e a sensibilidade à insulina, conforme refletido pelos valores QUICKI [157], foram significativamente relacionadas, sugerindo que deficiências na reatividade cerebrovascular podem preceder o diabetes completo e eventualmente resultar em um círculo vicioso de resistência à insulina central e periférica.

Notavelmente, indivíduos com resistência sistêmica à insulina também apresentam uma diminuição no volume do hipocampo [158] e atrofia do hipocampo, um marcador de neurodegeneração [159]. A tau hiperfosforilada no LCR e no parênquima cerebral [160, 161] e o aumento da deposição de A [162, 163] estão associados a sinais de resistência à insulina em alguns estudos. Embora esta e outras evidências relacionadas [164] apontem para uma associação entre resistência sistêmica à insulina ou diabetes tipo 2 e sintomas moleculares de doenças neurodegenerativas, muitos estudos não conseguiram estabelecer tal relação [por exemplo, [165] (para discussões aprofundadas sobre in vivo e estudos post-mortem, bem como fatores de risco genéticos, ver [25, 86]).

Investigações recentes que avaliaram o acúmulo de cérebro A por meio de exames de 11C-Pittsburgh composto B (PiB) -PET em 41 indivíduos com diabetes tipo 2 do Estudo Finlandês de Intervenção Geriátrica para Prevenir Deficiência Cognitiva e Incapacidade (FINGER) também revelaram apenas indicadores fracos de uma relação entre marcadores sanguíneos de resistência à insulina e deposição de A [166].

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