Permeabilidade intestinal e depressão em pacientes com doença inflamatória intestinalⅢ

4. Discussão

O presente estudo junta-se à literatura que mostra que a depressão é uma comorbidade frequente da DII e que mecanismos fisiopatológicos comuns podem coexistir [32]. Os dados analisados ​​mostraram que mais da metade dos participantes apresentava depressão com graus variados de gravidade. Em seu estudo recente, Santosa e Galindo também mostraram um aumento na prevalência de ansiedade e depressão em pacientes com doença inflamatória intestinal [33]. Dentre os mecanismos fisiopatológicos envolvidos, a forma como a microbiota afeta a sinalização do eixo intestino-cérebro ainda está em pesquisa. Alam mostrou que o modelo recentemente introduzido do "eixo microbiota-intestino-cérebro" abriu uma nova janela para a compreensão da patogênese das síndromes neuropsiquiátricas, especialmente da depressão [33].

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A hipótese apoiada por Ait-Belgnaoui sugere que a microbiota está associada à função microglial, comportamento, efeito, motivação e funções cognitivas em animais, bem como em indivíduos com ou sem doenças psiquiátricas [34]. Moulton acreditava que a inflamação fornece uma origem comum promissora. tanto para sintomas depressivos quanto para a má evolução da DII [35]. A Zonulina recebeu considerável atenção por seu potencial envolvimento na patogênese de doenças gastrointestinais e pela possibilidade de ser um biomarcador de disfunção da barreira intestinal [22]. Sturgeon propôs, como passo essencial no início do processo inflamatório, a perda da função da barreira intestinal pelo aumento da zonulina [15], mas nossos resultados não mostram uma correlação significativa entre os níveis de zonulina e a depressão.

Da mesma forma, Maget et al. não encontraram diferença significativa entre os níveis séricos de indivíduos eutímicos com zonulinina e aqueles com depressão unipolar ou depressão no transtorno bipolar. Além disso, não houve correlação significativa entre a gravidade dos sintomas depressivos e os níveis séricos de zonulina [36,37]. Por outro lado, Kılıç descobriu que as zonulinas aumentaram em pacientes com transtorno bipolar e que esse achado poderia contribuir para o papel da permeabilidade intestinal ou da barreira hematoencefálica na patogênese do transtorno bipolar [38].

Outros estudos mostraram uma correlação entre a zonulina e outros transtornos mentais, por exemplo, os níveis médios de zonulina parecem ser mais elevados em crianças diagnosticadas com transtornos mentais em comparação com os grupos de controle [39]. Wang [40] mostrou que um aumento na zonulina é um fator significativo. na redução da pontuação do Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) na deficiência cognitiva leve e na doença de Alzheimer. Além disso, Ohlsson descobriu que a zonulina e o IFAB 2 estavam alterados em pacientes com uma tentativa recente de suicídio e que a "hipótese do intestino permeável" poderia ajudar a explicar parte da associação entre inflamação e comportamento suicida [28]. Investigações adicionais são necessárias [39]. Neste estudo, descobrimos que para a calprotectina, o valor mediano estava acima da faixa normal e que o valor se correlaciona positivamente com o escore PHQ 9.

Acreditamos que a hipótese do processo inflamatório na depressão possa ser confirmada. Da mesma forma, Li´skiewicz descobriu que existe uma correlação positiva com alterações na calprotectina fecal durante a hospitalização em pacientes com transtorno depressivo maior e que a integridade intestinal e os marcadores de inflamação foram associados à resposta ao tratamento e à gravidade dos sintomas [41]. A redução da quantidade de LPS ocorre através da disbiose da microbiota intestinal, estimula a lombalgia e causa uma resposta pró-inflamatória [42–44]. Köhler mostrou que os níveis de endotoxina no sangue podem ser um fator que contribui para a associação entre sintomas depressivos e respostas imunes alteradas [45].

Os sintomas depressivos estão frequentemente associados a uma resposta inflamatória e ao aumento da inflamação, embora estas associações nem sempre sejam consistentes. No grupo estudado, identificamos correlação positiva entre lombalgia e depressão. A faixa compacta de valores obtidos no caso da lombalgia mostra um nível homogêneo de estimulação por endotoxina (LPS) no soro do paciente. Nos homens, sintomas depressivos mais elevados têm sido associados ao aumento das respostas inflamatórias ex vivo aos lipopolissacarídeos (LPS), enquanto nas mulheres, sintomas depressivos acentuados foram associados a uma resposta inflamatória atenuada [46]. No grupo estudado IFABP/FABP2, o valor mediano situou-se entre a faixa normal, mas os valores máximos excederam o limiar. No entanto, a correlação com a depressão era inexistente.

Este achado está em contradição com os resultados de Li´skiewicz, que descobriu que existe uma correlação negativa entre IFABP/FABP2 no plasma e depressão maior [41]. No presente estudo, as correlações entre zonulina e IFAB 2 e depressão são estatisticamente insuficientes. Por outro lado, identificamos duas correlações positivas, ou seja, entre os níveis de depressão avaliados pelo questionário PHQ 9 e a calprotectina e o LPS. Stevens et al. [47] descobriram que a zonulina e o FABP2 estavam significativamente elevados nos grupos de controle com depressão versus não depressivos. Os transtornos de ansiedade e depressão têm sido associados à disbiose intestinal e ao crescimento de moléculas da integridade epitelial intestinal no sangue de indivíduos assintomáticos com sofrimento físico gastrointestinal.

Esses achados destacam o fato de que o intestino pode ser considerado um novo alvo para o manejo da depressão, especialmente em pessoas fisicamente assintomáticas e com distúrbios gastrointestinais. Além disso, no grupo estudado, foi identificada uma correlação negativa entre depressão e qualidade de vida, o que confirma nosso objetivo secundário. O presente estudo apresenta algumas limitações que devem ser abordadas: foi um estudo observacional; o tamanho da amostra foi pequeno, limitando a generalização desses resultados para uma população maior; os pacientes com depressão grave ou outros transtornos mentais graves foram encaminhados a um serviço psiquiátrico especializado para tratamentoproteção; incluímos um marcador inflamatório de atividade da doença, a calprotectina, mas não utilizamos a endoscopia para atividade da doença como marcador objetivo, o que dificultaria a inclusão de alguns pacientes no estudo; e incluímos pacientes com graus variados de atividade da doença. As variáveis ​​relacionadas analisadas foram tabagismo, consumo de álcool e tipo de tratamento realizado.

A inconsistência dos resultados quanto à relação entre biomarcadores intestinais e depressão também pode estar relacionada ao fato de os métodos de análise serem diferentes entre os vários estudos. O tipo de amostras coletadas pode ser diferente, ou seja, soro ou fezes. Além disso, o tipo de análise pode variar: alguns testes analisam interações dos anticorpos zonulina-antígeno zonulina (imunoabsorvente) e um sistema colorimétrico de detecção de HRP para detectar o antígeno zonulina nas amostras utilizadas no presente estudo ou para identificar níveis séricos de zonulina/preHP2. Para estes, são necessários mais estudos para estabelecer as proteínas alvo primárias na família das proteínas zonulínicas [48] ou proteínas estruturalmente semelhantes detectadas pelo ELISA disponível [49]. Métodos e ensaios de detecção novos e específicos para zonulina/preHP2 são urgentemente necessários para abordar a utilidade da zonulina como biomarcador para a permeabilidade intestinal [50].

5. Conclusões

Este é o primeiro estudo na Romênia, Europa Oriental, a incluir o conjunto de biomarcadores de permeabilidade intestinal, ou seja, calprotectina, zonulina, LBP e IFABP/FABP2, no estudo de depressão em pacientes com DII para analisar se a síndrome de permeabilidade intestinal está correlacionada com depressão. Nossos resultados destacaram uma correlação entre depressão e calprotectina e lombalgia, o que contribui com mais um passo para a rápida identificação de biomarcadores e pode indicar a existência de depressão. A identificação de transtornos mentais pode se beneficiar do modelo do "eixo microbiota-intestino-cérebro". A inflamação fornece um caminho comum com potencial para depressão, bem como para DII. A depressão e a qualidade de vida em pacientes com DII estão correlacionadas, o que acelera urgentemente a necessidade de acesso a tratamentos apropriados. O envolvimento da calprotectina, zonulina, LBP e IFABP/FABP2 no estudo dos transtornos mentais permanece um assunto em aberto, visto que se sabe que processos inflamatórios estão envolvidos na etiologia dos transtornos afetivos.

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