Interação de células imunes e residentes do rim na formação de estruturas linfóides terciárias na nefrite lúpica

para mais informações:ali.ma@wecistanche.com

Simin Jamaly et al.

ABSTRATO

RimO envolvimento confere morbidade e mortalidade significativas em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES). A patogênese da nefrite lúpica (NL) envolve diversos mecanismos instigados por elementos da resposta autoimune que alteram a biologia dorimcélulas residentes. Os processos nos glomérulos e no interstício podem prosseguir independentemente, embora a comunicação cruzada entre os dois seja inevitável. Podócitos, células mesangiais, células epiteliais tubulares,rimmacrófagos residentes e células do estroma com entrada de citocinas e autoanticorpos presentes na circulação alteram a expressão de enzimas, produzem citocinas e quimiocinas que levam à sua lesão e dano dorim. Várias dessas moléculas podem ser direcionadas independentemente para prevenir e reverter a insuficiência renal. Estruturas linfóides terciárias com verdadeiros centros germinativos estão presentes nos rins de pacientes com nefrite lúpica e têm sido cada vez mais reconhecidas como associadas comrenalresultados. Células estromais, células epiteliais tubulares, vasos endoteliais altos e células da vênula linfática produzem quimiocinas que permitem a formação de estruturas compostas por uma zona rica em células T com células dendríticas maduras próximas a um folículo de células B com características de um centro germinativo cercado por plasmócitos. Após uma visão geral sobre a interação das células imunes com as células residentes nos rins, discutimos os eventos celulares e moleculares que levam à formação de estruturas linfóides terciárias no interstício dorinsde camundongos e pacientes com nefrite lúpica. Em paralelo, são apresentadas moléculas e processos que podem ser direcionados terapeuticamente.

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Introdução

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune com impressionante heterogeneidade clínica que apresenta manifestações de múltiplos órgãos. Uma infinidade de vias patogênicas foi identificada originando-se de fatores genéticos, epigenéticos, hormonais, ambientais e imunorreguladores e todos convergem para causar inflamação de tecidos e danos a órgãos [1,2]. Todos os aspectos da resposta imune inata e adaptativa estão envolvidos em pacientes com LES e contribuem para a expressão da doença em diferentes subgrupos de pacientes. A presença de uma infinidade de autoanticorpos tipifica a doença, enquanto a produção daqueles direcionados contra antígenos nucleares, pequenas ribonucleoproteínas nucleares, DNA de fita dupla (dsDNA) e nucleossomos representam a marca da doença [1,3]. Autoanticorpos de imunocomplexos solúveis (IC) com autoantígenos (como nucleossomos) liberados em abundância na circulação de pacientes com LES, podem se depositar nas membranas basais de vários órgãos, incluindo orim, e iniciar a inflamação. Autoanticorpos podem se ligar diretamente arinsantígenos e formam IC in situ como é tipificado por anticorpos catiônicos anti-dsDNA que se ligam à membrana basal glomerular [4-6]. Paralelamente, a produção excessiva de citocinas, incluindo interferon tipo I (IFN), interleucina (IL)-17 e IL-23 promovem ainda mais anormalidades nas células imunes ou atuam diretamente sobrerimcélulas residentes para causar danos [7]. Por último, mas não menos importante, as células T autorreativas infiltram-se norimonde podem formar estrutura linfóide terciária (TLS) e causar danos aos órgãos.

Deposição de autoanticorpos ou IC dentro dorim, juntamente com a ação de citocinas e a infiltração de células imunes contribuem para o desenvolvimento da inflamação renal em pacientes com LES que se manifesta como nefrite lúpica (NL) com significativa morbidade e mortalidade [8,9]. Após uma atualização sobre a interação de células renais residentes e imunes, discutiremos em detalhes a formação de TLS norenalinterstitium e seu efeito na função renal.

Células residentes nos rins

2.1. Podócitos

Os podócitos são células especializadas no lado visceral da cápsula de Bowman que circundam os capilares glomerulares. Fazem parte do maquinário de filtração glomerular e são fundamentais para manterrenalfunção [10]. Eles expressam proteínas únicas, incluindo sinaptopodina, nefrina [11], podocina [12] e proteína tumoral de Wilms [13], todas essenciais na manutenção de sua estrutura e função [14]. Defeitos genéticos ou adquiridos na expressão de moléculas-chave de podócitos levam invariavelmente ao seu destacamento e ao desenvolvimento derenalfalha [15]. A lesão de podócitos é notável em pessoas com NL e é responsável pelo desenvolvimento de proteinúria e dano glomerular [16,17].

Os podócitos são conhecidos por produzir e expressar componentes da via do complemento que, juntamente com a deposição e ativação do complemento da circulação, contribuem para a lesão dos podócitos. A inibição da via do complemento foi considerada em ensaios clínicos para tratar pessoas com NL [18]. Além disso, os podócitos expressam todos os receptores do tipo Toll (TLR) e a proteína receptora do tipo Nod-3 (NLRP3) e caspase 1 [19]. A homocisteína ativa inflamassomas NLRP3 nos podócitos de camundongos propensos ao lúpus e pacientes com NL [20] e sua supressão diminui a proteinúria, histológicarenallesões e apagamento do processo podócito [16], sugerindo que o NLRP3 pode ser direcionado terapeuticamente.

Podócitos de camundongos propensos ao lúpus e pessoas com NL expressam níveis aumentados de moléculas principais de histocompatibilidade juntamente com as moléculas coestimuladoras CD80 e CD86 que são consideradas marcadores de lesão celular, mas simultaneamente podem ativar linfócitos transeuntes e contribuir para seu acúmulo em arenalparênquima. Inversamente, rupturas na cápsula de Bowman, na glomerulonefrite humana crescente, podem permitir que as células T CD8+ atinjam o tufo glomerular e os podócitos e causem sua destruição [21].

Os podócitos expressam o receptor Fc neonatal (FcRn) que permite a transferência de IgG do capilar para o espaço urinário. A IgG de pacientes com LN entra nos podócitos usando FcRn e causa regulação positiva da proteína quinase IV dependente de cálcio/calmodulina (CaMK4) que fosforila 14–3-3 , a proteína andaime da sinaptopodina, que após sua liberação é degradada. A sinaptopodina é importante na manutenção da estrutura podocitária [22]. Em paralelo, CaMK4 ativa NFkB que suprime a expressão de nefrina, uma importante proteína do diafragma dividido, promovendo a função do repressor transcricional SNAIL [23]. A IgG de pacientes com LN ativa causa a regulação positiva de CaMK4 por ser subgalactosilada [23]. A deleção global de Camk4 em camundongos propensos ao lúpus MRLlpr suprime efetivamente o LN [24]. Mais importante, a entrega direcionada a podócitos de um inibidor de CaMK4 suprime todos os elementos de LN e evita a deposição de IC [22], sugerindo que a manutenção da estrutura e função dos podócitos pela supressão da atividade de CaMK4 IC não são depositados. Esta linha de informação evidencia a importância dos fatores locais no desenvolvimento de danos nos órgãos e o valor da entrega de drogas específicas para células/órgãos para limitar os danos aos órgãos na autoimunidade.

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2.2. Células mesangiais

As células mesangiais e a matriz mesangial formam orenalpolo vascular do corpúsculo e são importantes na remoção de proteínas agregadas e pequenos CI da membrana basal [19]. Eles estão envolvidos na patogênese do NL, pois a proliferação de células mesangiais e a matriz mesangial estão invariavelmente presentes no NL.rins[25]. As células mesangiais expressam receptores Toll-like (TLRs) [25,26], e quando estimuladas com um ligante TLR3 (dsRNA) produzem IFN tipo I [25] – uma citocina que se afirma ser importante na patogênese do LES [25 ,27].

Anticorpos para dsDNA ligam-se às células mesangiais e ativam vias inflamatórias e fibróticas, particularmente aquelas que envolvem as vias de sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK) e da proteína quinase C (PKC), levando à produção de citocinas pró-inflamatórias [27,28]. As células mesangiais secretam interleucina (IL)-6, que por si só pode levar ao desenvolvimento de glomerulonefrite [29]. CaMK4 é necessário para a proliferação de células mesangiais e a produção de citocinas. Especificamente, as células mesangiais dos camundongos MRLlpr propensos ao lúpus que carecem geneticamente de CaMK4, não proliferam em resposta a fatores de crescimento derivados de plaquetas e não produzem IL-6 [30].

2.3. Células epiteliais tubulares renais

Renalcélulas epiteliais tubulares estão envolvidas na fisiopatologia da NL. Eles secretam citocinas patogênicas, incluindo IFN tipo I [31] e fator de ativação de células B (BAFF) [32], ambos com papéis significativos no desenvolvimento do LES (Fig. 1). Além disso,renalcélulas epiteliais tubulares de pacientes com NL expressam a molécula coestimuladora B7-H4, sugerindo que podem ativar células T. A adição de anticorpos anti-dsDNA às células epiteliais tubulares renais em cultura leva à suprarregulação sequencial do fator de necrose tumoral (TNF), IL-1 e IL-6 [33], o que sugere que as células contribuem aos processos inflamatórios no tubulointerstício em NL [34].Rimcélulas epiteliais tubulares expressam endonucleases apoptóticas [35] que aparentemente quando ativadas através de mecanismos ainda desconhecidos, podem causar morte celular [36]. Mais recentemente, foi demonstrado que células epiteliais tubulares podem produzir CXCL12 em resposta a IL-23 para promover a deleção intersticial e sua deleção genética apenas nessas células limitando a glomerulonefrite em camundongos propensos ao lúpus [7].

BAFF, é um fator de crescimento e diferenciação de células B bem estabelecido que ajuda as células B auto-reativas a sobreviver e escapar da tolerância periférica [37,38]. O bloqueio BAFF com um anticorpo (Benlysta) foi aprovado para tratar com LES [39] e LN [40]. O BAFF também é expresso por células epiteliais tubulares de pessoas com NL proliferativa e os níveis de expressão correlacionam-se com o índice de atividade definido pela histopatologia [32]. BAFF pode promover diferenciação adicional de células B que estão presentes no espaço intersticial derinsde pacientes com NL [41]. Além disso, BAFF foi reivindicado para promover a formação de TLS norimaumentando o número de células T posicionadas dentro dos glomérulos e aumentando a inflamação em camundongos [42], o que pode explicar o efeito terapêutico de Benlysta em pacientes com NL [40]. Benlysta tem como alvo a maturação e sinalização das células B, inibindo a sobrevivência das células B e reduzindo a diferenciação de células plasmáticas produtoras de Ig em pacientes com NL [43].

2.4. Célula-tronco mesenquimal

As células-tronco mesenquimais (MSCs) são células imunomoduladoras progenitoras multipotentes presentes em todos os tecidos [44]. Eles parecem ter um papel na supressão dendrítica e de células T [45]. Estudos anteriores mostraram que quando as concentrações de citocinas pró-inflamatórias são baixas, as MSCs podem ter potencial imunoestimulador [45,46]. MSCs são detectáveis ​​dentro da parede da pelve e TLS norinsde camundongos propensos ao lúpus [47]. A estimulação de MSCs com citocinas inflamatórias leva à expressão de TNF-, IL-1, CCL19 e ICAM [47]. Embora pouco claro, as MSCs parecem ter um papel semelhante ao das células organizadoras de tecido linfóide (LTo) e que as MSCs específicas de tecido residentes funcionam como células indutoras de tecido linfóide (LTi). Eles podem reprogramar e iniciar uma cascata inflamatória precoce interagindo com as células T [47]. A diferenciação de MSC e o acúmulo de células imunes causam uma expansão dos vasos linfáticos e, portanto, a formação de TLS [48].

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2.5. Macrófagos

Macrófagos residentes norimnormalmente são vistos no interstício ao redor dos glomérulos [49]. Monócitos periféricos após a entradarimtecido e diferenciação em macrófagos atuam como principais atores na inflamação, lesão e fibrose em doenças renais agudas e crônicas [50]. Macrófagos CD16 plus ou CD14 plus são recrutados pararinsna presença de citocinas e quimiocinas [50]. Vários subtipos de macrófagos (M1, M2a-c) [51] foram registrados presentes em tecidos LN com origem e função desconhecidas [49,50,52]. Em geral, parece que se os macrófagos residentes são expostos a ligantes de TLR endossomais e moléculas de padrão molecular associado a danos (DAMPs) [53], eles transitam de uma fase de resolução para uma fase inflamatória. Durante a fase de inflamação, os macrófagos mudam seu fenótipo para M1 e expressam Ly6C/Gr1 e secretam citocinas pró-inflamatórias [54,55]. Em contraste, durante a fase de reparo ou resolução, eles se polarizam no fenótipo M2 [56,57]. Portanto, parece que os macrófagos têm dupla funcionalidade e apresentam alta plasticidade durante o curso da doença renal.

3. Estruturas linfóides terciárias

O termo 'linfóide terciário' foi introduzido por Picker e Butcher [58] para explicar os locais extra-linfóides em tecidos não linfóides. TLS tem sido referido de várias maneiras, incluindo órgãos linfóides terciários, tecidos linfóides terciários e estruturas linfóides ectópicas. O acúmulo de linfócitos em tecidos periféricos não linfoides e o grau em que eles se organizam varia de acordo com o tipo e a duração do estímulo inflamatório antigênico [59]. Como resultado, os agregados linfoides variam de coleções soltas, compreendendo algumas células T ou B, até tecidos organizados exibindo as características do TLS [60-63].

A TLS é composta por uma zona rica em células T com DCs maduras próximas a um folículo de células B com características de um centro germinativo circundado por plasmócitos. Os atributos mínimos necessários para formar TLS funcional não são conhecidos, mas TLS é definido como um agregado linfóide com componentes estromais organizados consistindo de células dendríticas foliculares (FDCs) e células reticulares fibroblásticas (FRCs), e caracteristicamente, com vênulas endoteliais altas (HEVs). e vasos linfáticos (LVs) [64,65]. Uma definição baseada nesses critérios excluirá agregados de células B ou T em resposta à inflamação sem compartimentos estromais diferenciados (Quadro 1).

TLS se desenvolvem em váriosrinspatologias, incluindo nefropatia por IgA [66], nefrite tubulointersticial relacionada a IgG4- em estágio inicial [67], agudarimlesão [68,69], câncer [70], pielonefrite [71], transplante e NL [41,72,73]. Em camundongos propensos ao lúpus, os TLS são encontrados perto da parede pélvica, próximo a grandes artérias e veias [74]. Em doenças autoimunes, como artrite reumatóide, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, diabetes, tireoidite de Hashimoto, colangite esclerosante primária e cirrose biliar primária e miastenia gravis, o TLS pode permitir a geração in situ de células T e B autorreativas e a produção de autoanticorpos que perpetuar o processo patogênico [63,70,75,76].

3.1. Crosstalk de células imunes do rim com estruturas linfóides terciárias

As células T mantêm a homeostase imunológica sob condições fisiológicas e promovem tolerância contra autoantígenos. Em autoimunerimO mau funcionamento da tolerância das células T aos autoantígenos pode levar à geração de autoanticorpos, inflamação, infiltração de células imunes e desenvolvimento de diferentes tipos de nefrite [77,78].

As células T podem infiltrar-se norimtecido porque foram ativados na periferia e expressam moléculas de adesão ou podem ser virgens e se tornarem ativados após entrarem no tecido.rimparênquima por podócitos ou células epiteliais tubulares como discutido acima. As células ativadas expressam moléculas de adesão como o CD44 que, quando associado a ESRIN/redesign/moesina fosforilada [79], se liga ao seu ligante ácido hialurônico, cuja síntese é aumentada nos rins de camundongos com lúpus [80]. Como a esrina/redesign/moesina é fosforilada pela Rho-quinase, a inibição de sua atividade limita a entrada de células T norim[81]. Da mesma forma, a inibição da síntese de ácido hialurônico diminui a entrada de células T nos rins de camundongos propensos ao lúpus [80] Curiosamente, o número de células CD3 mais CD44 mais no sangue periférico de pessoas com LES correlaciona-se com a atividade da doença renal [82] .

A maioria das células em TLS são células T CD3 mais [74] e incluem células T CD8 mais que expressam grânulos citotóxicos e células T CD4 mais que exibem um fenótipo de células TH1 e células Tregs CD4 mais [83–86 ]. Supõe-se que células dendríticas (DCs) maduras apresentem antígeno para células T CD4 mais células T na zona de células T de TLS [87], mas DC-LAMP mais DCs também foram detectadas nos centros germinativos, sugerindo que elas têm um papel na apresentação de antígeno para células B [88]. As células B se organizam em centros germinativos com células plasmáticas. As áreas de células B contêm CD21 mais FDCs, enquanto as áreas de células T contêm MIDC-8 mais DCs [74].

As células T duplamente negativas (DN) são definidas pela presença do receptor de células T (TCR) mais e pela ausência de moléculas CD4 e CD8. Eles são expandidos no sangue periférico de pacientes com LES, auxiliam as células B na produção de autoanticorpos [89] e produzem IL-17 [90]. Parece que eles derivam de células T CD8 mais [91,92] em resposta à estimulação com autoantígeno e a presença de IL-23 [93]. Mecanicamente, o locus CD8 é desligado através de modificações epigenéticas impostas pelo repressor modulador do elemento de resposta AMPc (CREM) [94]. Mais interessante, as células T DN estão presentes norinsde pacientes com NL e eles produzem IL-17 [90] apontando para sua contribuição direta parariminflamação.

O subconjunto TH17 da célula T é definido pela expressão do fator de transcrição determinante da linhagem ROR t. Eles promovem uma resposta autoimune em humanos e camundongos produzindo fator estimulador de colônia de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), IFN e IL-17, − 21 e − 22 [95,96]. As células TH17 expressam o receptor de quimiocina de motivo C-C tipo 6 (CCR6) e são recrutadas para orimpela quimiocina de motivo C–C 20 (CCL20), que é produzida por células mesangiais após estimulação por IL-17 (também produzida por neutrófilos ou células δT) [97] e por TEC exposta a IL-23 [ 7]. Células TH17 presentes norimsecreta IL-17 e promove inflamação gerando TLS [98], promovendo ativação de células B e perda de tolerância [99,100].

As células T auxiliares foliculares (TFH) são células T CD4 mais que expressam o fator de transcrição BCL6 e o ​​receptor de quimiocina de motivo CXC tipo 5 (CXCR5). Essas células migram para os centros germinativos em resposta à quimiocina 13 do motivo CXC (CXCL13). Eles também expressam três receptores de superfície, incluindo o coestimulador de células T induzíveis, CD40L, PD-1, e produzem IL-21 para promover a ativação de células B e diferenciação de células B em células B de memória e plasmablastos [ 101-103].

Os níveis de células TFH circulantes estão aumentados em pessoas com doenças autoimunes, incluindo LES, e estudos em camundongos propensos ao lúpus confirmaram seu papel patogênico [102]. Em pacientes com LES, a frequência de um subconjunto dessas células – células TH extrafoliculares – correlaciona-se com os níveis de anticorpo anti-dsDNA e a quantidade de células B do plasmablasto. As células TH extra foliculares definem um subconjunto CCR6 plus, que expressa CXCR5 mas não BCL6 e pode secretar IL-17 e facilitar a produção de imunoglobulinas pelas células B [103,104].

As células Treg são TCR mais Foxp3 mais CD4 mais células T que se desenvolvem no timo ou na periferia. Eles exibem atividade supressora e controlam a maioria das respostas imunes por meio de vários mecanismos [105]. Um de seus papéis mais conhecidos norimé a secreção da citocina anti-inflamatória IL-10 [106]. Alguns dos eventos moleculares que levam à disfunção das células Tregs foram elucidados. As moléculas envolvidas incluem proteína fosfatase 2A (PP2A), alvo mamífero do complexo rapamicina 1 (mTORC1), fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato 3- fosfatase, proteína fosfatase de dupla especificidade (PTEN) e cálcio /proteína quinase IV dependente de calmodulina (CaMK4). A segmentação destes pode resgatar ou suprimir a função das células Treg e modularriminflamação [107].

Análise de clonótipos de células T de vários tecidos de camundongos LN, bem como do sangue periférico ourinsde pacientes com LES, revelou expansão de um subconjunto restrito do repertório de TCR, indicando uma resposta ao número definido de autoantígenos [93]. Esse repertório permanece estável por meses ou anos [108,109]. Em pacientes com LES, os clones no sangue periférico são diferentes daqueles no rim [110], sugerindo que as células T virgens são ativadas independentemente na periferia e norim.

A produção local de anticorpos é crítica na formação de TLS. Curiosamente, orimO perfil do gene TLS relacionado ao sistema imunológico em camundongos propensos ao lúpus é semelhante ao dos linfonodos durante os estágios ativos da NL [74]. TLS fornece os fatores de sobrevivência de células T e B IL-7 e BAFF que recrutam linfócitos e favorecem a interação entre células T e B em um ambiente confinado [111]. A ativação local de células B foi demonstrada em TLS pela expressão de Citidina Desaminase Induzida por Ativação (AICDA), uma enzima responsável pela recombinação de troca de classe e hipermutação somática [112] e proliferação ativa. A diferenciação local de células plasmáticas autorreativas também foi observada [113].

Em um modelo de LES murino induzido por pristano, as células B proliferam e mudam de classe dentro do TLS, e as células plasmáticas produtoras de anticorpos Sm/RNA e os plasmablastos produzem autoanticorpos localmente [114,115]. Além disso,rinsde pacientes com LN contêm estruturas semelhantes a centros germinativos contendo FDCs. Esses centros podem ter um papel nas respostas imunes específicas de tecidos locais ativas [41]. Identificar os eventos que iniciam a formação do TLS deve avançar nossa compreensão darimdanos em pacientes com NL. Os níveis de BAFF e de autoanticorpos séricos correlacionam-se com a formação de TLS norins[42]. A redução dos níveis de BAFF reduziu o número de células T nos glomérulos e preveniu LN e a formação ou manutenção de TLS [42].

Além disso, a presença de FDCs, ou a ligação de IgG-ICs a Fc RIIB, pode fornecer uma fonte de antígeno intacto [41.116.117] para expansão e ativação de células B e a produção de linfotoxina 1 2, que pode ainda promover o desenvolvimento de TLS [118,119]. Alternativamente, CD11b mais células mieloides secretam um alto nível de BAFF e aumentam a capacidade quimiotática das células B modulando a sinalização induzida por quimiocinas [120], levando assim à agregação celular e compartimentalização de TLS. Uma vez que níveis aumentados de BAFF amplificam a ativação local de células T [121], eles podem promover a atividade de TFH e prolongar as respostas do centro germinativo in situ derimTLS. Além disso, em pacientes com LN, apenas interações célula a célula entre células TFH e células B induzem altos níveis de Bcl-6 e IL-21 no interstício [122]. Isso pode representar o efeito de BAFF que promove a expressão de ICOSL em células B ativadas [123] e induz a formação de células TFH [124,125]. Desta forma,renalTLS pode se formar em LN devido à infiltração de células hematopoiéticas norim, mas altos níveis de BAFF são necessários para formar ou manter TLS corretamente compartimentado. Isso sugere que o alto nível ou produção prolongada de BAFF pode ser um evento chave na formação de TLS compartimentada.

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3.2. Sinais moleculares para a formação de estruturas linfóides terciárias

CXCL13 que é produzido por células estromais fibroblásticas é uma quimiocina crucial para células B e indutoras de tecido linfóide (LTi). Camundongos sem CXCL13 não formam linfonodos, exceto os faciais, cervicais e mesentéricos [126]. A indução da formação de TLS [127] em camundongos pode ser realizada pela superexpressão de CXCL13 impulsionada pelo promotor de insulina de rato (RIP), que é ativo no pâncreas e norim. Isso leva à formação de TLS que é caracterizada por zonas segregadas de células B e T, a presença de DCs convencionais e uma densa rede de células estromais e vasos sanguíneos do tipo Vênulas endoteliais altas (HEV). CXCL12 (ou fator 1 derivado de células estromais (SDF1)) é expresso por células estromais da medula óssea e é crítico na hematopoiese da medula óssea e no desenvolvimento de células B [129]. O CXCL12 é expresso por HEVs em órgãos linfoides secundários (SLO) e atua como uma quimiocina essencial de recrutamento de células B, enquanto as células T não respondem em sua maioria [130] (Tabela 1).

As células epiteliais tubulares de camundongos propensos ao lúpus podem expressar receptores de IL-23 e produzir a quimiocina CCL20 que pode atrair linfócitos para oriminterstício (Fig. 1) [7]. Além disso, a IL-23 agindo nas células epiteliais tubulares pode suprimir a produção de arginase 1 que cataboliza a arginina e, portanto, leva a concentrações aumentadas de arginina que são necessárias para o crescimento local de linfócitos [7]. Através do primeiro mecanismo, as células epiteliais tubulares são capazes de produzir quimiocinas pró-inflamatórias para atrair linfócitos que podem ser ativados localmente. Através do segundo mecanismo, as células epiteliais tubulares podem apresentar capacidades imunossupressoras que podem ser evitadas na presença de IL-23 e possivelmente outros estimulantes.

CCL19 e CCL21 são expressos por HEVs e algumas células do estroma. Eles são os ligantes para CCR7 presentes em células T, DCs e células LTi. Camundongos Plt que não possuem o gene CCL19 e CCL21 expresso por tecido linfóide em vasos linfáticos revelaram um papel crítico para CCR7 e CCL19/CCL21 no homing de células T. No modelo de superexpressão RIP, CCL21 provou ser mais eficaz do que CCL19 na indução da formação de TLS [131,132]. No entanto, mesmo com a superexpressão de CCL21, não há formação clara de folículos de células B [131]. CCL28 tem um papel no recrutamento e homing de células B e T e promove respostas imunes adaptativas [133-135]. Sinais da interação entre CCL28 e CCR3/CCR10 conduzem esses processos e atraem várias células imunes da vizinhança local [135,136]. Recentemente, observou-se o recrutamento de células Treg pelo CCL28, demonstrando que ele tem um papel na modulação do sistema imunológico, mantendo a tolerância aos autoantígenos e prevenindo o desenvolvimento de doenças autoimunes [137,138] (Tabela 1).

Membros da superfamília TNF (TNFSF), nomeadamente TNF, linfotoxina (LT) e , e seus receptores de sinalização TNFRI/II e LTR, foram sugeridos para promover a formação de TLS. Além disso, a expressão ectópica de TNF ou LT, mas não LT, sob o controle de RIP levou à formação de TLS [139,140]. O efeito mais substancial foi observado quando LT e LT foram co-expressos, resultando em acúmulo invasivo de leucócitos nas ilhotas pancreáticas e TLS significativamente maior do que aqueles formados em camundongos transgênicos LT [139]. O TNFR-I é o regulador fundamental da organogénese do tecido linfóide e da formação do centro germinativo, em vez do TNFR-II [141], e medeia o TLS pancreático induzido por LT [142]. A ativação de TNFR-I e LTR também foi implicada na TLS aórtica, na qual a aberração da sinalização de LTR leva à supressão da expressão de CCL21 e CXCL13, com a consequência de formação reduzida de HEV e desenvolvimento de TLS interrompido [143,144] (Fig. 2).

Enquanto um efeito de LT, sozinho ou com LT, parece claro, o papel do TNF é contestado. Em algumas doenças inflamatórias, incluindo aquelas envolvendo TLS, o TNF tem atividade anti-inflamatória [144]; A insulite em camundongos NOD e o lúpus em camundongos da Nova Zelândia melhoram após a injeção de TNF [144,145].

A superexpressão transgênica de IL-6 e IL-6R leva ao acúmulo perivascular de células B e células B do plasma maduro [146]. A IL-1 produzida por MSCs é superexpressa em camundongos propensos ao lúpus e pode contribuir para a formação de TLS [47]. A estimulação de células T com IL-4 ou IL-7 induziu a expressão de LT ; IL-7 foi mais potente para células T CD4 mais [131]. A família de genes IL-17 é vital na defesa contra patógenos e tem sido implicada em vários cenários inflamatórios crônicos. Assim como os membros do TNFRSF, os sinais do receptor de IL-17 por meio de células T NF-κB e IL-17 são induzidos por IL-6, TGF e IL-23, mas inibidos por IL-27. IL-17 é, portanto, um mediador essencial para lipopolissacarídeos induzidos sobre [147]. IL-7R é expresso por células LTi e junto com CXCR5) IL-7 promove sua formação em SLOs [126].

O BAFF pode promover lesão tecidual, afetando a qualidade e a quantidade de citocinas acionadas por células T, como IL-17, IL-4 e IFN . Aumento dos níveis de BAFF norinspode provocar danos glomerulares pela invasão de células T dentro dos glomérulos ou pela indução da formação de células TH17. Não está claro se a posição das células T é um processo paralelo ou codependente que promove glomerulonefrite e nefrite tubulointersticial. Foi demonstrado que bloquear a co-estimulação de células T [148] ou neutralizar IFN e IL-4 [149,150], leva a uma melhora ou atraso narenalpatologia. Comparativamente, a infiltração e agregação de células T foram encontradas emrimbiópsias de pacientes com LES [151]. A infiltração de células imunes em áreas tubulointersticiais no LES está associada à NL [41], sugerindo que a posição das células T dentro do rim é vital na doença.

3.3. Vasos em estruturas linfóides terciárias

O TLS é semelhante aos linfonodos em termos de estrutura, vasculatura, composição celular e perfil de quimiocinas. As células imunes incluem zonas de células T e B e células apresentadoras de antígenos, incluindo FDCs e DCs maduras. Os vasos na SLT dividem-se principalmente em vasos linfáticos e sanguíneos (Fig. 3).

RenalOs vasos linfáticos (LVs) são considerados parte do interstício porque não possuem membrana basal, são cegos e não possuem pericitos [152]. Os capilares linfáticos expressam PROX-1, LYVE-1, CCL21, podoplanina, VEGFR-2 e VEGFR-3 [153]. Os vasos linfáticos de TLS expressam marcadores linfáticos como LYVE-1, PROX-1, podoplanina (em camundongos e humanos) e D2-40 (em humanos) [154], conforme relatado por vários estudos de crônicarimrejeição [155,156], aloenxertos cardíacos [157], modelos de camundongos transgênicos [158] e um modelo de camundongo de doença primária semelhante a Sjogren ¨ relacionada à idade [159]. Apesar disso, ainda há muito a ser elucidado.

Não se sabe se os vasos TLS realizam as mesmas funções que os linfonodos. Parece que eles contribuem para a drenagem de fluidos, mas isso não foi totalmente explorado. Também não se sabe se os LVs carregam antígenos e células dentro do TLS e células longe do TLS, como vasos aferentes e eferentes nos linfonodos. O fato de os LVs TLS frequentemente conterem células [159,160], sugere que eles tenham um papel como transportadores através da expressão de CCL21, que interage com células que expressam CCR7-. No entanto, LVs em alguns TLSs acumulam células, sugerindo que eles não facilitam a drenagem celular e têm função eferente prejudicada.

As células residentes nos linfonodos expressam esfingosina-1 fosfato (S1P) e sua interação com o receptor S1P1 nos linfócitos é importante para sua egressão dos linfonodos. O FTY720 (fingolimode) é um agonista de S1P1 que causa sua internalização e acúmulo de linfócitos nos linfonodos [161], funcionando assim como um imunossupressor. Quando camundongos NOD com TLS pancreático são tratados com FTY720, eles não desenvolvem destruição de ilhotas e diabetes [162]. O FTY720 inibe a progressão da doença apenas no momento em que os camundongos exibem TLS [163]. Seus TLS pancreáticos foram associados a altos escores de insulite após o tratamento com FTY720, indicando que as células estão presas dentro deles. A destruição das ilhotas e o diabetes ocorreram poucos dias após a interrupção do tratamento com FTY720 [162,164]. Assim, parece que o gradiente S1P afeta o tráfego de linfócitos em LVs TLS. O fingolimode pode forçar a dissolução do TLS em pacientes e camundongos com lúpus.

Os LVs transportam antígenos solúveis ou associados a células para os linfonodos. A proteína associada à vesícula do plasma (PLVAP) é expressa pelas células endoteliais linfáticas dos vasos sanguíneos no seio linfático nos linfonodos. As células endoteliais linfáticas PLVAP-positivas contribuem para a peneiração de linfócitos e antígenos de alto peso molecular que entram nos linfonodos [165]. Uma vez que os TLS contêm um sistema de conduto [166], é razoável questionar se os LVs em TLS e linfonodos funcionam de forma semelhante. O transporte de antígeno pode ser menos crítico do que em SLOs porque o antígeno é um componente real do TLS. No entanto, como as células apresentadoras de antígenos geralmente estão presentes no TLS, isso é discutível.

Conforme observado acima, os LVs nos linfonodos apresentam autoantígenos [167-169] diretamente através da expressão de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) ou antígeno em células apresentadoras de antígeno 'clássicas'. A apresentação de auto-antígeno por LVs [167] pode facilitar a indução de tolerância ou ativação de células T em linfonodos ou TLS. Estudos investigando a capacidade dos LVs TLS de apresentar antígeno e induzir qualquer um desses resultados não foram conduzidos.

Os HEVs são vasos sanguíneos especializados em endereçamento de nós periféricos (PNAd) positivos com uma estrutura distinta. HEVs parecem ter um papel no transporte de linfócitos transportados pelo sangue para TLS. Este fenômeno é um tipo de infiltração especializada que principalmente células T de memória com baixa expressão de L-selectina (possivelmente devido à expressão de PNAd) podem entrar norim[139]. Um estudo experimental em camundongos deficientes em LT ou LT LN descobriu que o desenvolvimento de HEVs que expressam PNAd é atrofiado, levando a uma redução no tamanho e celularidade dos infiltrados linfoides [139]. Assim, a sinalização de LTR pode ser necessária para agregação linfóide organizada e formação de HEV.

4. Conclusões e perguntas abertas

Embora as respostas imunes geradas em SLOs possam gerar proteção contra patógenos, as respostas autoimunes em TLS podem ser destrutivas. Os centros germinativos em TLS têm características semelhantes aos centros germinativos em SLOs e fornecem uma base para a expansão clonal de células imunes e hipermutação somática [41]. Embora a presença de imunocomplexos tenha sido considerada importante na formação de TLS, evidências mais recentes sugerem que sob a influência de citocinas células epiteliais tubulares podem produzir citocinas capazes de atrair células T [7].

As células B presentes no TLS mostraram ter sofrido hipermutação somática [41] e, portanto, a produção local de autoanticorpos e a possível formação de CIs in situ são certas. As células Th17 estão presentes norinsde pessoas e camundongos com lúpus indicando a contribuição direta dessas células na resposta inflamatória erimdano [101.170-172]. O fato de o repertório TCR derima infiltração de células em camundongos e pessoas com lúpus é restrita [93] indica que antígenos específicos do rim, ainda soltos, estão sendo reconhecidos. As células Th17 são vitais na formação de TLS na propagação da inflamação no sistema nervoso central e nos pulmões neonatais [173-175]. Um papel semelhante pode ser projetado para as células no estabelecimento e manutenção da inflamação no LN.

A presença de células Treg norimTLS e sua possível função é desconhecida. É possível que sejam excluídos por mecanismos desconhecidos ou, se presentes, sejam desprovidos de sua função esperada. Sabe-se que as células Treg na presença de um ambiente inflamatório perdem sua função reguladora [78].

Embora tenha sido afirmado que a intensidade da inflamação intersticial representa um sinalrenalainda não se sabe como o TLS contribui pararimdano. As células T podem destruirrimcélulas residentes como tem sido demonstrado para podócitos [21], por citotoxicidade direta ou pelo comprometimento da função das células renais pela ação de citocinas como foi demonstrado para IL-23 [7] e BAFF [123].

Completamente inexplorado é o campo da contribuição da TLS para o desenvolvimento derimfibrose que é irreversível e define o fim da função. As citocinas produzidas pelas células infiltrantes, juntamente com a contribuição de outros fatores produzidos pelas células residentes nos rins, podem promover a produção de colágeno pelos fibroblastos.

As próximas tecnologias, incluindo sequenciamento de RNA de célula única [176] e transcriptômica espacial, permitirão a caracterização das interações entre as células que compõem o TLS erimcélulas residentes. Eles também podem permitir a caracterização de subgrupos entre os pacientes com NL, pois é certo que a NL é clínica e patogeneticamente heterogênea. Os esforços para reverter a patologia renal por meio da administração de medicamentos arimcélulas residentes (podócitos [22], células epiteliais tubulares [7]) devem permitir uma restauração mais eficaz da função das células renais, enquanto os efeitos colaterais resultantes da administração sistêmica são evitados.

Agradecimentos

Apoiado pela concessão de pesquisa da Autoridade de Saúde Regional do Norte da Noruega HNF 1427-18.

De: 'Interação de imunidade erimcélulas residentes na formação de estruturas linfóides terciárias na nefrite lúpica porSimin Jamaly et al.

---1568-9972/© 2021 Os Autores. Publicado por Elsevier BV Este é um artigo de acesso aberto sob a licença CC BY.