Imunidade inata, ativação da inflamação e proteína de choque térmico na patogênese da COVID-19

ABSTRATO

A-2-COVID induzida por SARS-CoV-19 é uma grave pandemia do século 21, que causou uma perda devastadora de vidas e uma catástrofe econômica global. Uma vacina bem-sucedida contra SARS-CoV-2 sofreu um atraso devido à falta de conhecimento substancial sobre seus mecanismos de ação. Compreender o sistema imunológico inato contra SARS-CoV-2 e o papel das proteínas de choque térmico (HSP) na inibição e resolução de vias inflamatórias pode fornecer informações sobre as baixas taxas de mortalidade por SARS-CoV-2 na África.

Além disso, os morcegos são hospedeiros de diferentes vírus, incluindo SARS-CoV-2, possuem uma resposta inflamatória antiviral inata de IFN bem especializada, não mostrando sinais de doença ou tempestade de citocinas pró-inflamatórias. Discutimos as vias moleculares no COVID-19 com foco na imunidade inata, inflamação e respostas HSP e sugerimos candidatos apropriados para alvos terapêuticos e A contribuição do sistema imunológico inato para a eficácia do mRNA ou Corona baseado em vetor imunizações.

Clique quando tomar o produto cistanche

For more information:1950477648nn@gmail.com

1. Introdução

1.1. Coronavírus

Os primeiros casos relatados do novo coronavírus (CoV) ocorreram no mercado de frutos do mar Huanan na cidade de Wuhan/China, onde um pequeno número de indivíduos foi identificado com pneumonia de origem desconhecida levando a uma síndrome respiratória aguda grave (SARS) (Zhu et al ., 2019). Amostras respiratórias desses pacientes foram analisadas e o agente etiológico foi identificado como CoV. O novo CoV foi nomeado pela organização mundial de saúde (OMS) como a nova doença infecciosa por pneumonia, "doença de coronavírus 2019 (COVID-19) ou COVID-SARS-CoV-2" (Novel, 2020). A identidade geral da sequência genômica do SARS-CoV-2 mostrou uma concordância de 96,2% com o COV-RATG13 encontrado em morcegos (Zhou et al., 2020b). Segundo estatísticas globais, mais de 164.284.766 pessoas foram infectadas entre dezembro de 2019 e maio de 2021, com uma incidência de mortalidade superior a 3.406.261 casos (https://coronavirus.jhu.edu). A gravidade clínica da infecção por COVID-19 pode levar a insuficiência respiratória grave, especialmente em idosos e pacientes com comorbidades pré-existentes, como hipertensão, diabetes mellitus, doença coronariana e doença pulmonar obstrutiva crônica (Polanco et al. , 2014; Zhou et al., 2020a).

Atualmente, os humanos afetados pelo COVID-19 podem sofrer de respostas imunes desreguladas, resultando em inflamação excessiva, conhecida como tempestade de citocinas (Weiss e Leibowitz, 2011) (Fig. 1). Casos graves anteriores de SARS-CoV e Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS)-CoV mostraram altos níveis séricos de várias citocinas pró-inflamatórias (CHIEN et al., 2006; Kim et al., 2016). Em comparação com infecções anteriores por CoV, o COVID-19 é altamente contagioso (Liu et al., 2020b) e a taxa de progressão para SARS é rápida em alguns dos casos.

Embora a pesquisa tenha se concentrado intensamente na compreensão da fisiopatologia da infecção por COVID-19, os fatores moleculares e bioquímicos específicos do hospedeiro que derivam da patologia pulmonar grave ainda não são bem compreendidos. Uma análise retrospectiva de pacientes adultos que sofrem de COVID-19 SARS mostrou que o alto título viral, aumento de monócitos/macrófagos inflamatórios, infiltração de neutrófilos, resposta retardada de interferon (IFN) e falência de múltiplos órgãos contribuem para a gravidade da doença (Channappanavar et al ., 2017; Gorla et al., 2018; Matthay et al., 2019; Zhou et al., 2020a).

1.2. Infecção

A disseminação do novo coronavírus SARS-CoV-2 causou uma emergência global, que exige uma solução imediata para reduzir qualquer outra ameaça global à saúde, à vida social e à economia.

As estratégias globais se concentram no controle do SARS-CoV-2 suprimindo a transmissão do vírus e a intervenção terapêutica. De acordo com as evidências atuais, foi sugerido que o SARS-CoV-2 pode se espalhar de pessoa para pessoa. No entanto, entender como, quando e as configurações ambientais que favorecem a disseminação do SARS-CoV-2 é crucial para o desenvolvimento de medidas eficazes de prevenção e controle de infecções. Os possíveis modos de transmissão do SARSCoV-2 incluem gotículas, transmissão aérea, fômite, transmissão fecal-oral, transmissão sanguínea, mãe-filho e animal-humano. A transmissão de SARS-CoV-2 pode ocorrer por contato direto próximo com pessoas infectadas por meio de saliva e secreções respiratórias ou suas gotículas respiratórias, que são liberadas quando uma pessoa infectada tosse, espirra, fala ou canta (Burke et al., 2020; Ghinai et al., 2020; Liu et al., 2020a). A transmissão do SARS-CoV-2 também pode ocorrer pela disseminação de núcleos de gotículas (aerossóis) que permanecem infecciosos quando suspensos no ar por longas distâncias e tempo (Organização, 2014, 2020).

Aerossóis microscópicos gerados por pacientes infectados podem evaporar e ser exalados durante a respiração e fala normais. Como resultado, uma pessoa suscetível pode inalar aerossóis e se infectar. A quantidade de SARS-CoV-2 em aerossol suficiente para causar infecção em outra pessoa ainda é conhecida. No entanto, estudos encontraram RNA de SARS-CoV-2 em amostras de ar 3 h e 16 h após a indução de aerossóis (Fears et al., 2020; Van Doremalen et al., 2020). Estudos também encontraram RNA de SARS-CoV-2 em amostras de ar sem indução de aerossol em um ambiente de saúde (Chia et al., 2020; Guo et al., 2020; Liu et al., 2020c; Santarpia et al., 2020; Zhang et al., 2020). O RNA do SARS-CoV-2 é viável de horas a dias sob condições favoráveis ​​(temperatura e umidade) e o tipo de superfície. Portanto, a transmissão pode ocorrer por contato direto com superfícies no ambiente imediato contaminadas com o vírus de uma pessoa infectada.

No momento, não há relatos publicados de transmissão de SARS-CoV-2 por meio de fezes ou urina, mas recentemente, SARS-CoV-2 RNA foi detectado na urina e fezes de pacientes infectados (Guan et al., 2020; Sun et al., 2020a; Wang et al., 2020b; Zheng et al., 2020). Além disso, alguns estudos relataram a detecção de SARS-CoV-2 RNA no plasma ou no soro, com replicação completa nas células sanguíneas. No entanto, o papel da transmissão pelo sangue permanece incerto. Títulos virais baixos no plasma e no soro sugerem que o risco de transmissão por essa via pode ser baixo (Le Chang et al., 2020; Wang et al., 2020b).

A proteína spike (S) do SARS-CoV-2 liga-se ao receptor humano da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2), iniciando a infecção das células hospedeiras. A ACE2 poderia, portanto, servir como um alvo primário para vacinas que previnem a entrada viral nas células hospedeiras (Li, 2016; Panda et al., 2020). Os domínios de ligação ao receptor (RBD) entre SARS-CoV-1 e SARS-CoV-2 mostram uma diferença estrutural na proteína S e, portanto, não é possível usar o SARS-CoV disponível{{13} } vacina para o tratamento de SARS-CoV2 (Berry et al., 2004). Em pacientes com COVID-19 de alto risco, o sistema imunológico inato não pode reduzir a inflamação e prevenir tempestades de citocinas (Sun et al., 2020b).

Este artigo de revisão resume as respostas de imunidade inata, inflamação e proteína de choque térmico (HSPs) ativadas por SARS-CoV-2. As respostas à infecção por SARS-CoV-2 na África e as lições aprendidas com os morcegos são discutidas na segunda seção desta revisão. Finalmente, discutimos.

2. Resposta imune inata ao SARS-CoV-2

O sistema imunológico inato evolutivamente conservado é a primeira linha de ação de defesa do hospedeiro contra infecções virais (Netea et al., 2019). O sistema imunológico inato desempenha um papel na remoção de células infectadas por vírus, levando a uma resposta imune adaptativa coordenada rapidamente (Catanzaro et al., 2020).

Nos hospedeiros mamíferos, os receptores de reconhecimento microbiano (MRRs), incluindo os receptores semelhantes a Toll (TLRs) e as proteínas da família de receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD) (NLRs) estão envolvidos na detecção de vários micróbios (Franchi et al. , 2008; Franchi et al., 2009b; Sansonetti, 2006). Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) montam múltiplas proteínas para formar um complexo chamado inflamassoma (Man et al., 2017), que pode induzir a formação de poros da membrana e sobrecarga de citocinas pró-inflamatórias levando à morte celular inflamatória chamada piroptose (He et al., 2015; Man et al., 2017; Shi et al., 2015). Portanto, o ponto de resposta entre a resposta imune inata do hospedeiro e a replicação viral é um potencial alvo terapêutico em infecções virais, reduzindo a inflamação excessiva enquanto retém as funções antivirais.

2.1. Patogênese do inflamassoma NLRP3 na infecção por SARS-CoV-2

Entre os receptores de reconhecimento de padrões, os receptores semelhantes a domínios de oligomerização e de ligação a nucleotídeos (NOD) (NLRs) são receptores citosólicos únicos, que patrulham constantemente patógenos invasores no citoplasma.

O inflamassoma NLRP3 é um inflamassoma ativado bem estudado em muitas famílias de vírus. A ativação completa do inflamassoma NLRP3 requer duas vias de sinalização (Shrivastava et al., 2016). O sinal primário ou priming pode ser iniciado por TLRs e receptores semelhantes a RIG-I (RLRs) ou por um receptor de proteína, o que leva à regulação positiva de pró-caspase1 e pró-IL-1 e pró-IL{{ 11}} (Bauemfeind et al., 2009). A segunda via de sinalização da ativação do inflamassoma NLRP3 envolve recrutamento de procaspase-1 para NLRP3 e a subsequente produção de caspase madura-1 e IL-1 e IL-18, os principais sinais de estresse associada a dano tecidual ou infecção (Franchi et al., 2008). Os mecanismos completos de ativação do inflamassoma NLRP3 ainda não são totalmente compreendidos.

No entanto, três classes diversas de estímulos estão envolvidas na ativação do inflamassoma NLRP3: os patógenos microbianos invasores e seus produtos, incluindo lipopolissacarídeo, muramil dipeptídeo, ácidos nucléicos e toxinas formadoras de poros; os sinais de perigo endógenos como ATP extracelular, cristais de urato, hialuronano e amiloide fibrilar; e os poluentes ambientais cristalinos, como adjuvante de alúmen e irradiação ultravioleta (Baral et al., 2014; Feldmeyer et al., 2007; Franchi et al., 2009a; Schroder e Tschopp, 2010; Sha et al., 2014).

Como mencionado anteriormente, o genoma SARS-CoV-2 codifica proteínas S que se ligam ao receptor ACE2 da célula hospedeira, o que facilita a entrada viral.

O envelope SARS-CoV-2 (E) consiste em uma pequena membrana de proteína hidrofóbica (M) e nucleocapsídeo (N). Essas quatro estruturas SARS-CoV-2 são essenciais para a montagem viral e infecção (Weiss e Leibowitz, 2011). Conforme descrito anteriormente, a ligação inicial do SARS-CoV-2 à célula hospedeira é iniciada entre a proteína S e o receptor ACE2 (Hoffmann et al., 2020; Patel e Verma, 2020). O SARS-CoV-2 codifica três canais iônicos putativos (IC): proteína E, ORF-3a e ORF-8a (Chan et al., 2020; Ramaiah e Arumugaswami, 2020; Wu et al., 2020a). As proteínas dominantes E e ORF3a têm um motivo de ligação (PDZ) e estão envolvidas no desencadeamento da tempestade de citocinas e na morte celular por meio do inflamassoma NLRP3 do sensor de sinalização imune inata (Nieto-Torres et al., 2015) (Fig. 2). Clinicamente, isso pode resultar em aumento do edema pulmonar causando síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) (Jimenez-Guardeno ˜ et al., 2014; Nieto-Torres et al., 2014; Torres et al., 2015).

Além disso, a proteína E desempenha um papel principal em vários mecanismos de sinalização, incluindo a ativação do fator regulador de interferon 3 (IRF3) e fator nuclear kappa-potenciador de cadeia leve de células B ativadas (NF-kB). IRF3 é conhecido por mediar a secreção do interferon tipo 1, que causa a ativação dos transdutores Janus quinase/sinal e ativadores da via de transcrição (JAK-STAT) e a expressão de genes estimulados por interferon.

Por outro lado, a proteína E desencadeia a ativação da cascata de sinalização inflamatória do NF-kB e a interação de seu motivo de ligação ao PDZ (PBM) com fatores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral-alfa (TNF-) e a interleucina 6 ( IL-6) (Wang et al., 2007). Essas alterações formam um canal de íons de cálcio (Ca2 plus) na membrana do compartimento intermediário do retículo endoplasmático/aparelho de Golgi e atuam como estímulos poderosos ativando o inflamassoma imune inato citosólico NLRP3. Além disso, foi demonstrado que vários eventos de sinalização celular ativam o NLRP3 na membrana, levando ao efluxo de potássio (K plus ) ou íons cloreto (Cl− ) e fluxo de Ca2 plus (Di et al., 2018; Domingo-Fernandez ´ et al., 2017; Munoz-Planillo ˜ et al., 2013; Perregaux e Gabel, 1994; Samways et al., 2014; Surprenant et al., 1996; Tang et al., 2017; Triantafilou et al., 2013 ), bem como ruptura lisossômica, disfunção mitocondrial, alterações metabólicas e desmontagem trans-Golgi (Swanson et al., 2019) (Fig. 2). A ativação induzida por vírus de NLRP3 e mediadores a jusante geralmente leva a lesões teciduais patológicas durante a infecção.

O inflamassoma NLRP3 monta e ativa a caspase-1, induzindo a piroptose do processo de morte celular associada à inflamação e a maturação das principais citocinas pró-inflamatórias IL-1 e IL18, levando ao desenvolvimento de respostas inflamatórias ( de TorreMinguela et al., 2017). O NLRP3 cliva a proteína do tipo speck associada à apoptose contendo um domínio de recrutamento de caspase (ASC) por meio de seu domínio de pirina N-terminal por meio de interações hemofílicas, resultando na formação de oligomerização do tipo príon (Verkhratsky e Pelegrín, 2014). A presença de vários domínios, como ativador da transcrição do MHC classe II (CIITA), HET-E (proteína do locus de incompatibilidade de Podospora anserina) e proteína associada à telomerase localizada no meio do complexo inflamassoma NLRP3, possuem atividade desoxinucleosídeo trifosfato (dNTPs). que medeia a oligomerização a jusante (Lu et al., 2014; Ruland, 2014; Schmidt et al., 2016). O domínio de repetição rico em leucina C-terminal (LRR) associado a proteínas de choque térmico (HSPs) e SGT1 é considerado responsável pela regulação da atividade do inflamassoma NLRP3 (Lo et al., 2013; Mayor et al., 2007).

Uma vez que o inflamassoma NLRP3 é ativado, ele desencadeia a autoclivagem da procaspase-1, que atua como um ativador para mediar o processamento proteolítico do pró-IL-1 , pró-IL-18, e fator proapoptótico gasdermina D (GSDMD) (Shi et al., 2015). O GSDMD se liga e forma um poro na membrana das células hospedeiras, facilitando assim a secreção de IL-1 /IL-18 e causando ainda mais piroptose (He et al., 2015).

Consequentemente, é evidente que a proteína SARS-CoV E e ORF-3a ativam o inflamassoma NLRP3 e estabelecem o status antiviral do hospedeiro (Zhao e Zhao, 2020). A3-resposta do inflamassoma mediada por NLRP ao SARS-CoV-2 pode ser um possível alvo específico de medicamento para o tratamento da doença por SARS-CoV2. A temperatura ambiente, promovendo a produção de proteína anti-inflamatória de choque térmico, pode ser um fator crítico na progressão do tratamento com SARS-CoV-2. Foi demonstrado que o envolvimento molecular dos HSPs desempenha um papel vital na resolução da via inflamatória da infecção por COVID-19 (Heck et al., 2020).

2.2. Patogênese dos receptores Toll-like na infecção por SARS-CoV

Os TLRs são um grupo de receptores imunes inatos que estão envolvidos na ativação da imunidade inata, regulação da expressão de citocinas, ativação indireta do sistema imune adaptativo e reconhecimento de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs).

(Birra et al., 2020; Debnath et al., 2020; Hedayat et al., 2011). Antes da pandemia de SARS-CoV-2, vários estudos mostraram que as vias TLR são importantes na patogênese do SARS-CoV e da síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) (Birra et al., 2020). Os TLRs compreendem dez membros da superfamília e são divididos em receptores membranosos e endossomais. Os TLRs são expressos em diferentes células imunes, incluindo células dendríticas, macrófagos, células natural killer e células imunes adaptativas (células T e B) (Angelopoulou et al., 2020). Os TLRs têm uma ampla gama de reconhecimento para patógenos de DNA de fita simples e dupla.

A transdução de sinal de TLRs envolve duas vias principais, a resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MyD88) e o adaptador contendo o domínio do receptor Toll/interleucina-1 (TIR) ​​induzindo interferon- (IFN-), também conhecido como toll- como a molécula adaptadora receptora 1 (TRIF ou TICAM1). A presença do fator associado ao receptor do fator de necrose tumoral (TRAF) e das proteínas quinases associadas ao receptor do IL-1 (IRAK) pode iniciar uma ativação a jusante do fator nuclear (NF-kB) e do fator regulador do interferon (IRF) e levar à produção de IFN tipo 1 e citocinas pró-inflamatórias-interleucina-1 (IL1), IL-6, fator de necrose tumoral- (TNF-) e IL-12. Os TLRs também desempenham um papel indireto no sistema imune adaptativo, modulando a expressão de moléculas coestimulatórias. A ativação dos TLRs pelo SARSCoV-2 ativa o inflamassoma e a produção de IL-1 e IL-6. Estudos relataram que a ativação de inflamassomas em longo prazo tem sido a principal causa de resultados ruins em pacientes com COVID-19 (de Rivero Vaccari et al., 2020). Além disso, os TLRs induzem a ativação dos transdutores Janus quinase (JAK/STAT) levando à síndrome de ativação de macrófagos.

Modernamente, os TLRs medeiam as vias de sinalização da célula hospedeira e diminuem a expressão de receptores de IFN e a produção de IFN tipo 1, o que leva a uma resposta inflamatória sistêmica (Angelopoulou et al., 2020), sendo vital na patogênese dos CoVs. Vários estudos foram conduzidos para estudar o envolvimento dos membros do TLR. Esses estudos mostraram que o TLR3 atua por meio da via TIRF para oferecer proteção em infecções por SARS-CoV e MERS-CoV. Foi demonstrado que um modelo de camundongo TLR3 ativa as vias IRF3 e NF-kB e a produção de IFN tipo 1 e citocinas pró-inflamatórias (Birra et al., 2020).

Além disso, nenhuma redução na secreção de citocinas após infecção por coronavírus em camundongos TLR3 knock-out foi demonstrada (Birra et al., 2020). O TLR4 ativa a mesma via que o TLR3, mas o TLR4 é vital em infecções bacterianas e ativado por fosfolipídios oxidados encontrados na maioria das infecções pulmonares virais, sendo também confirmado para COVID-19.

A via TLR4 ativada na fase pulmonar da infecção causa lesão oxidativa. A via de sinalização TLR4 desempenha um papel na ativação de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) e a formação de NET em COVID-19 demonstrou sustentar a inflamação, o que pode levar a resultados ruins para pacientes com COVID-19 (Cicco et al., 2020). A proteína SARS-CoV -2 spike liga TLR1, 4 e 6, com maior afinidade para TLR4. Os bloqueadores de TLR4 podem ser administrados como remédio terapêutico para pacientes com COVID-19 (Choudhury e Mukherjee, 2020). Estudos mostraram que TLR7 e TLR8 são altamente expressos no pulmão durante a infecção por SARS-CoV e podem desempenhar um papel na tempestade de citocinas em SARS-CoV-1 (de Groot e Bontrop, 2020). Estudos de sequenciamento genômico completo revelaram que o TLR7 pode estar mais envolvido na patogênese do SARS-CoV-2 em comparação com o SARS-CoV e o MERS-CoV, porque o RNA de cadeia simples do SARS-CoV-2 poderia se ligar principalmente para TLR7 (Van Der Made et al., 2020). O TLR7 pode ser outro candidato para desencadear a formação de NET em pacientes com COVID-19, pois a ativação da via TLR7/8 induz uma forte resposta pró-inflamatória nos pacientes, resultando em lesão pulmonar aguda. Portanto, pode ter um papel duplo na progressão da doença (MorenoEutimio et al., 2020; Veras et al., 2020).

Além disso, vários agonistas de TLR foram administrados para ativar as células imunes inatas e a produção de vários fatores de resistência na célula epitelial do pulmão. Nesse esforço para reduzir a morte por COVID-19, vários ensaios clínicos avaliaram o efeito de anti-inflamatórios em pacientes com COVID-19, usando o conjugado CD24Fc para bloquear a ativação de TLR (Florindo et al., 2020). Além disso, os efeitos antagonistas do ácido glicirretínico contra o TLR4 têm um efeito antiinflamatório no pulmão de camundongos com síndrome do desconforto respiratório agudo, protegendo assim contra a destruição do tecido (Huang et al., 2020). Também pode estimular a atividade antiinflamatória a jusante do ACE2 menos ativo e também pode estimular a atividade antiinflamatória a jusante do ACE2 menos ativo. Portanto, pode ser uma abordagem potencial para controlar a COVID-19 (Murck, 2020).

3. Tolerância a CoV-2 mediada por HSPs versus imunopatologia

As proteínas de choque térmico (HSPs) são proteínas intracelulares que atuam como chaperonas moleculares no enovelamento de proteínas e no tráfego de proteínas entre compartimentos intracelulares. Eles são cada vez mais expressos por estresse oxidativo, deficiências nutricionais e radiação.

Entretanto, as HSPs são liberadas no meio extracelular por um mecanismo não totalmente conhecido, mas atuam com diversos efeitos imunológicos inatos. Uma das comorbidades pré-existentes específicas associadas à infecção grave por COVID-19 inclui uma deficiência relativa de resposta ao choque térmico (HSR) (Heck et al., 2020). A falta de HSR suficiente foi relatada como a provável etiologia subjacente para o prognóstico desfavorável na maioria das doenças inflamatórias crônicas (Newsholme e de Bittencourt Jr, 2014), e também é suspeita em grupos com alto risco de mortalidade por COVID-19 (Heck et al., 2020).

As células imunes inatas são altamente sensíveis a estímulos e rapidamente recrutam células dentro de minutos (neutrófilos) a horas (monócitos/macrófagos) para o local da lesão. Essas respostas rápidas são orquestradas principalmente pela expressão de NF-kB, que origina a inflamação durante a fase inicial (Oeckinghaus e Ghosh, 2009). A ciclooxigenase-2 (COX-2) é uma proteína induzível responsável pela produção de prostaglandina (PG) derivada do ácido araquidônico pró-inflamatório e outros mediadores lipídicos, bem como compostos vasoativos que aumentam a permeabilidade vascular e facilitam a chegada e ativação de células inflamatórias e reparo tecidual (Medzhitov, 2008). O PG-E2 derivado de COX-2-induz febre bloqueando a informação termossensorial na área pré-óptica do hipotálamo anterior e tálamo, levando à ativação de mecanismos coordenados simpáticos/parassimpáticos de economia de calor, resultando em uma elevação da temperatura central ( Miragem e Homem de Bittencourt, 2017). O aumento da temperatura de aproximadamente 2–3 ◦C desencadeia a resposta de choque térmico (HSR) (Singh e Hasday, 2013).

Alterações estruturais na membrana plasmática, incluindo brotamento viral durante o estabelecimento da febre, desempenham um papel direto na ativação do fator de choque térmico 1 (HSF-1) (Anckar e Sistonen, 2011). A ativação de HSF-1 regula a transcrição de HSPs, a expressão de citocinas e a resposta gênica precoce (Chen et al., 2005), incluindo o controle da produção de PDE2 induzida pela transcrição de COX-2 durante o fase inicial/ação da inflamação (Gilroy et al., 1999). O HSR pode desmontar a inflamação aguda bloqueando o NF-kB e outros sinais pró-inflamatórios a jusante (Gilroy et al., 1999; Newsholme e de Bittencourt Jr, 2014; Serhan, 2011).

A produção de HSP70 em resposta à ativação de HSF-1 está correlacionada com a formação de complexos por NF-kB e seu inibidor (I-kB) para impedir a translocação de NF-kB para o núcleo (Chen et al., 2005) (Fig. . 3). As HSPs são chaperonas anti-inflamatórias que melhoram uma série de condições inflamatórias (de Bittencourt Jr et al., 2007; Ianaro et al., 2003), inclusive após a ativação do inflamassoma NLRP3. A ativação persistente da clivagem mediada por NLRP3-dependente de caspase-1- de uma proteína de ligação ao RNA pode aumentar a expressão e a atividade transcricional do HSF-1 para promover um HSR robusto (Newsholme e de Bittencourt Jr , 2014; Talwar et al., 2011; Wang et al., 2013).

Acredita-se que a fatalidade após a infecção por SARS-CoV-2 se deva à liberação elevada de citocinas pró-inflamatórias induzida pelo vírus, frequentemente chamada de "tempestade de citocinas" (Huang et al., 2005; Tisoncik et al., 2012). Alternativamente, naqueles que apresentam um HSR robusto após a infecção, a atividade antiinflamatória do HSR pode resultar na inibição/degradação de citocinas, evitando uma tempestade de citocinas (Tanaka et al., 2014). Embora, vários medicamentos tenham como alvo as vias antiinflamatórias e antiapoptóticas em pacientes com SARS-CoV-2, incluindo cloroquina (Gao et al., 2020), hidroxicloroquina (Gautret et al., 2020), glicocorticoides (Wu et al., 2020b), redistribuição (Wang et al., 2020a), favipiravir (Cai et al., 2020), nenhum benefício significativo foi mostrado ainda.

Embora os mecanismos envolvidos nos múltiplos efeitos benéficos do tratamento hipertérmico em doenças inflamatórias crônicas não tenham sido totalmente elucidados, foi levantada a hipótese de que a elevação da temperatura corporal central em humanos entre 38 e 39 ◦C pode exercer efeitos anti-inflamatórios devido ao óxido nítrico. NO) baseada na melhora da função endotelial, bem como na expressão crônica de HSP70 induzida por NO (Krause et al., 2015). As HSPs podem inibir a ativação do inflamassoma NLRP3 e a atividade da caspase-1 em macrófagos de camundongos (Levin et al., 2008). Portanto, aumentar ou manter intencionalmente a temperatura corporal central em níveis de febre (38–39 ◦C) pode ativar a atividade antiinflamatória do HSR e fornecer um tratamento alternativo.

4. Resposta constitutiva de choque térmico e tolerância a CoV-2

A resposta constitutiva ao choque térmico é um sistema de resposta ao estresse inato evolutivamente conservado. Sob condições fisiológicas normais, existe em níveis baixos, mas sua concentração pode aumentar em muitas dobras em resposta a uma infinidade de estímulos, incluindo estímulos térmicos e não térmicos, como isquemia, sobrecarga de ferro, oxidantes e infecções (Ja¨attel ¨ a, ¨ 1993 ; Ja¨attel ¨ ¨ a e Wissing, 1992; Villar et al., 1994). O acúmulo de HSP induzido por estresse/doença crônica é considerado um poderoso citoprotetor (Bakthisaran et al., 2015; Zhang et al., 1999). A temperatura ambiente na África subsaariana pode ser um potente estímulo de HSR e pode desempenhar um papel significativo contra o SARS-CoV-2

A pandemia de SARS-CoV nos países africanos está perdendo a perspectiva de Chad Wells e colegas (Wells et al., 2020), que estimaram um número total de mortes de aproximadamente 300,000 apenas na República Democrática do Congo. No entanto, sua previsão provou estar errada porque pouco se sabe sobre a dinâmica do SARS-CoV-2 nos países africanos, incluindo sua infecciosidade e a proporção de pessoas infectadas que desenvolvem sintomas e a resposta de suas células imunes inatas. Estamos cientes da falta de capacidade de teste na África e da qualidade dos dados coletados, no entanto, como faltam evidências científicas por trás da baixa taxa de mortalidade do SARS-CoV-2, especulamos que a alta temperatura ambiente em sub -Os países da África do Saara poderiam potencialmente estimular o HSR e seus efeitos anti-inflamatórios para dissolver a inflamação causada pela infecção por SARS-CoV-2.

Além disso, casos de surtos de COVID-19 apresentam um padrão de agrupamento em ambientes relativamente frios e secos, assim como o SARS-CoV anterior-1 (Araujo e Naimi, 2020). De acordo com os modelos climáticos da COVID-19, climas quentes e frios favorecem a propagação do vírus, enquanto climas áridos e tropicais são menos favoráveis ​​(Ma et al., 2020; Sajadi et al., 2020). No entanto, esse modelo ainda é incerto na África subsaariana e no sudeste da Ásia (Araujo e Naimi, 2020). O clima pode ajudar a restringir o SARS-CoV2 (Araujo e Naimi, 2020; Bannister-Tyrrell et al., 2020; O'Reilly et al., 2020).

A restauração do equilíbrio imunoinflamatório por meio do tratamento hipertérmico foi sugerida (Cohen, 2020) e pode ser uma opção de tratamento promissora para lidar com doenças autoimunes crônicas sem o envolvimento de abordagens imunossupressoras (Tukaj e Kaminski, 2019). Demonstrou-se que o estresse térmico induzido por hipertermia atenua infecções virais pela inibição direta de patógenos, estimulação de genes transcricionais inatos e adaptativos do sistema imunológico e ativação de processos regulatórios que dissimulam a inflamação e a prevenção de tempestades de citocinas que, de outra forma, poderiam causar dano tecidual excessivo (Evans et al., 2015). A intervenção de calor é uma das formas mais antigas de controle microbiano e hoje continua sendo um dos métodos mais comuns para controlar e erradicar patógenos. Temperaturas de controle a 60 ◦C por 30 min ou 65 ◦C por 15 min ou 80 ◦C por 1 min demonstraram reduzir a infecção por coronavírus em pelo menos 4 vezes (Cohen, 2020). No entanto, a temperatura terapêutica, a umidade e o tempo necessários para disseminar o SAR-CoV-2 in vivo ainda precisam ser determinados.

Evidências epidemiológicas sugerem que banhos de sauna frequentes podem reduzir o risco de pneumonia (Kunutsor et al., 2017a) e diminuir a incidência de infecções virais respiratórias (Ernst et al., 1990; Kunutsor et al., 2017b). Além disso, a inalação de ar aquecido e umidificado acima de 43 °C por 30 minutos pode reduzir a disseminação viral e aliviar os sintomas do resfriado comum (Tyrrell et al., 1989). A inalação de ar quente é significativa para a primeira linha de defesa do sistema imunológico por inibição direta ou desativação de virions no seio etmoidal onde eles se alojam pela primeira vez (Conti et al., 1999).

A aplicação de calor em todo o corpo também provou apoiar a segunda linha de defesa do sistema imunológico dependente da via HSR, imitando os efeitos da febre (Schieber e Ayres, 2016). Temperaturas mais altas na faixa da febre podem ativar as células imunes, promover a fluidez da membrana celular e aumentar a diferenciação celular e a ativação de antígenos virais, levando a uma resposta rápida às ameaças virais. A aplicação direta de calor nas vias aéreas superiores, aos primeiros sinais de infecção, pode ainda servir para inibir ou desativar os vírions. A exposição in vitro de células a 45 ◦C por 20 min estimula as células imunes a liberar HSPs adequados e suprime a multiplicação de rinovírus em mais de 90 por cento (Conti et al., 1999). A inalação de vapor com óleos essenciais adicionados, como eucalipto, hortelã-pimenta e lavanda com descongestionante antiviral, pode ajudar ainda mais a facilitar a limpeza mucociliar e reduzir a carga viral, além de proporcionar alívio físico e psicológico. Essa hipótese requer reavaliação e cautela no momento do tratamento de pacientes com SARS-CoV-2.

Atualmente, nenhum estudo clínico foi planejado ou projetado usando calor no tratamento de COVID-19, mas o calor tem um longo uso tradicional nesse cenário. Protocolos clínicos baseados em calor são necessários para projetar estudos futuros e informar a prática clínica para minimizar o risco de infecção cruzada durante o tratamento, bem como minimizar os riscos de tratamento, como queimaduras, cãibras, tonturas e desmaios, exaustão pelo calor e insolação.

Curiosamente, os morcegos apresentam um HSR anti-inflamatório baseado em HSP inigualável e não apresentam doenças degenerativas ou tempestades de citocinas (Ahn et al., 2019). As células imunes de morcego continuam a suprimir a ativação do inflamassoma NLRP3 em resposta a estímulos virais/bacterianos e estéreis (Ahn et al., 2019). O mesmo ocorre para diferentes vírus, incluindo o coronavírus MERS, sem influenciar sua capacidade de derrotar vírus (Ahn et al., 2019). Foi demonstrado que as respostas inflamatórias constantes se correlacionam com o interferon-gama antiviral induzido por HSP70-

A produção de (IFN-) (Jacquemin et al., 2017) via IFNs regula a expressão de HSP, o que aumenta ainda mais a taxa de transcrição do gene de choque térmico e aumenta a estabilidade da codificação de mRNA para HSPs (Zhao et al., 2002). Em morcegos, o IFN- também pode aumentar a síntese de HSP70 induzida por cyPG em células infectadas por vírus (Pica et al., 1996) e a síntese induzida por IFN- - e a liberação de HSP70 para a via de exossomos extracelulares, que influencia a dendrítica não afetada células (Bausero et al., 2005). O HSR nos morcegos mostra uma resposta de proteostase rápida e constante após o estresse de RE induzido por vírus e resolução rápida da inflamação para evitar danos nos tecidos. Apesar das diferenças entre as espécies, a fisiologia comparativa e a semelhança entre as vias protetoras antivirais e antiinflamatórias de morcegos e humanos envolvendo HSR podem fornecer algumas pistas sobre como evitar ou tratar tempestades de citocinas em pacientes com COVID-19.

5. Resposta imune inata ao mRNA ou imunizações Corona baseadas em vetor

O esforço para proteger a população global usando as vacinas atuais pode fornecer um possível caminho para sair da pandemia e as vacinas foram aprovadas em todo o mundo. O objetivo dessas vacinas é induzir e treinar o sistema imunológico para reconhecer um pedaço do antígeno SARS-CoV-2, visando a proteína spike, que o coronavírus usa para mascarar as células humanas. As vacinas aprovadas desenvolvidas pela Pfizer/BioNTech e Moderna usam mRNA e tecnologia de entrega de nanopartículas lipídicas (LNP), enquanto as formulações aprovadas pela AstraZeneca, Johnson e Johnson e Gam-COVID-vac (Sputnik V) contêm DNA dentro de adenovírus recombinante não replicante (AdV) sistemas de vetores (Baden et al., 2021; Logunov et al., 2021; Polack et al., 2020; Voysey et al., 2021). Ambas as vacinas da Pfizer/BioNTech (BNT162b2) e Moderna (mRNA1273) são vacinas de mRNA, relatando o sucesso de 90–95 por cento de eficácia contra COVID-19 (Baden et al., 2021; Polack et al., 2020), enquanto as vacinas AdV (ChAdOx1 nCoV-19) e Gam-COVID-vac (Sputnik V) têm uma eficácia média de 70% e 91% de proteção contra COVID-19 (Logunov et al., 2021; Voysey e outros, 2021). Pouco se sabe apenas sobre as vacinas que mobilizam a resposta imune, a durabilidade da proteção e como otimizar ainda mais contra novas variantes.

No entanto, foi relatado que as vacinas neutralizam anticorpos e células T do vírus após 2 a 4 semanas de injeção (Sahin et al., 2020; Widge et al., 2021) e desencadeiam a resposta inata e adaptativa para estimular a imunidade adaptativa sem induzir inflamação sistêmica que pode causar efeitos colaterais graves. As vacinas de mRNA funcionam como imunógeno (codificando a proteína viral) e adjuvante (capaz de ativar a resposta Th ou Th2). Após a entrada do RNA de fita simples (ssRNA) ou RNA de fita dupla (dsRNA), estes são reconhecidos por vários sensores imunes inatos endossomais e citosólicos. Os receptores endossomais Toll-like (TLR3 e TLR7) são os principais TLRs que se ligam ao dsRNA e estimulam a expressão de quimiocinas inflamatórias, enquanto os componentes do inflamassoma, como MDA5, RIG-I, NOD2 e PKR, se ligam ao ssRNA e ao dsRNA no citosol. à ativação celular e produção de interferon tipo I e múltiplos mediadores inflamatórios (Pardi et al., 2018).

O transportador de nanopartículas de linfonodo (LNP) ajuda a proteger o mRNA para entrega de alvo seguro aos linfáticos, onde promove a tradução de proteínas (Pardi et al., 2018). Uma vez no LN, o LNP é engolfado por células dendríticas (DCs), que subsequentemente produzem e apresentam o antígeno às células T para ativação da resposta imune adaptativa. As vacinas AdV também contêm propriedades adjuvantes inerentes, embora residam na partícula viral que envolve o DNA que codifica o imunógeno. Após a injeção de AdV, células dendríticas e macrófagos estimulam a imunidade inata para envolver múltiplos receptores de reconhecimento de padrão, incluindo secreção de interferon tipo I induzida por TLR9-nos pulmões infectados (Sayedahmed et al., 2020).

Embora as vacinas de mRNA não se liguem a TLR9, ambas as vacinas estão envolvidas na produção de interferon tipo I. As células dendríticas e outras células que estão envolvidas na produção do interferon tipo I absorvem os ácidos nucleicos derivados da vacina que codificam a proteína S, que podem, posteriormente, estimular sinais antigênicos e inflamatórios para ativar células T nos gânglios linfáticos, mobilizando a imunidade adaptativa contra SARS- CoV-2. As vacinas de mRNA e AdV promovem a produção intracelular de proteína S e respostas imunes inatas, que estimulam as células T CD8+ e CD4+ a se diferenciarem em subconjuntos efetores e de memória. A produção de interferon tipo I impulsionada pela vacina promove a diferenciação de células T efetoras CD4+ e CD8+ produzindo mediadores inflamatórios e citotóxicos, e células auxiliares foliculares T CD4+ (TFH), que promovem a diferenciação de células B em células plasmáticas secretoras de anticorpos. Essa resposta inflamatória secundária pode fornecer uma alteração de curto prazo nas células inatas, como macrófagos, por meio de um fenômeno chamado 'imunidade treinada' (Yao et al., 2018) e a ativação de células T de memória e células B a partir da injeção inicial que ativa interferon tipo I, amplifica a memória das células T e promove a diferenciação e sobrevivência das células B, sugerindo assim que a inflamação associada à vacina pode aumentar e promover a geração de memória imunológica de longo prazo.

6. conclusões

Esta resenha foi escrita na época; a taxa global de infecção por SARS-CoV-2 ultrapassou 164 milhões, com mais de 3 milhões de mortes, cada vez mais se espalhando pelo mundo. As informações antigas e novas nesta revisão fornecem esperança e soluções para o tratamento da COVID-19. Com base no conhecimento atual, o SARS-CoV-2 é transmitido principalmente por contato e gotículas respiratórias. Em algumas circunstâncias, a transmissão aérea pode ocorrer tanto em ambientes fechados quanto em ambientes fechados lotados e mal ventilados em outros lugares.

Pode-se supor que os TLRs tenham efeitos prejudiciais e benéficos na infecção por COVID-19. Os dados antigos de SARS-CoV e MERS podem ajudar a entender melhor o papel exato dos componentes da imunidade inata e adaptativa na infecção por COVID-19. Apenas o TLR7/8 reconhece o ssRNA do COVID-19, enquanto TLR3, TLR4 e TLR6 podem estar envolvidos na infecção do COVID-19. O uso de antagonistas e agonistas deve ser investigado para determinar os efeitos terapêuticos e nocivos do TLR na infecção por SARS-CoV-2. O estágio da infecção também é importante para determinar o tipo de envolvimento dos TLRs. Além disso, a atenuação da ativação excessiva de inflamassomas e formação de NET também pode ser um alvo terapêutico. Por fim, estudos de bioinformática podem ajudar no entendimento das interações dos TLRs com proteínas e RNA do COVID-19.

Pesquisas recentes demonstraram que, durante certos patógenos, incluindo infecções por SARS-CoV-2, o NLRP3 é capaz de detectar ligantes específicos, ativar caspase-1 e induzir a liberação de várias citocinas pró-inflamatórias com funções vitais contra infecções virais (Komune et al., 2011). Alguns anos atrás, esforços foram colocados na investigação da relação entre o vírus e o inflamassoma NLRP3. O RNA viral, a viroporina e as partículas virais infecciosas ativam o inflamassoma NLRP3 (Chen e Ichinohe, 2015). A maioria das infecções virais de RNA ativa ou inibe o inflamassoma NLRP3 regulando os canais iônicos e o modelo ROS. O efluxo de K plus desempenha um papel importante na ativação de NLRP3, embora o canal de Ca2 plus e o modelo ROS permaneçam controversos.

Atualmente, a pesquisa com morcegos ganhou atração. Além do voo, várias características biológicas tornam os morcegos únicos entre os mamíferos. Corpos de pesquisa, como os do consórcio Bat1K147, e tecnologias que usam sequenciamento de RNA de célula única, permitem uma caracterização imparcial e mais profunda das populações de células imunes de morcegos e suas funções e caminhos específicos. A defesa imune do hospedeiro do morcego tolera e equilibra a inflamação do vírus confere uma saúde excepcional. Os principais reguladores e maquinários usados ​​pelos morcegos para manter esse equilíbrio homeostático são uma lição valiosa para controlar e combater as inúmeras doenças inflamatórias dos vírus em humanos.

Sugerimos que o HSR seja uma via essencial para a resolução da inflamação. Por fim, propomos que o uso de ativadores de HSR seja investigado, pois eles podem aliviar as complicações-19 da COVID. Embora, tenha sido demonstrado que respostas inflamatórias constantes se correlacionam com a produção de interferon-gama antiviral (IFN-) induzida por HSP70- (Jacquemin et al., 2017) via IFNs regulam a expressão de HSP, o que aumenta ainda mais a taxa de transcrição de o gene de choque térmico e aumentando a estabilidade do mRNA que codifica HSPs (Zhao et al., 2002).

As vacinas recém-desenvolvidas atualmente recomendadas contra SARS-CoV-2 têm se mostrado bem-sucedidas, mas sua administração tem sido associada a manifestações autoimunes em alguns grupos de indivíduos predispostos. Foi demonstrado que essas vacinas não representam um perigo mais proeminente do que as próprias infecções naturais. Além disso, pacientes e médicos estão preocupados com o risco potencial de recaída ou agravamento de doenças autoimunes, principalmente devido a dados insuficientes. Evitar o risco de vacinação associado não deve levar à recusa da vacina, além disso, os ensaios esclareceriam os mecanismos imunológicos subjacentes das vacinas/adjuvantes recém-implementados nessas populações.

Contribuição dos autores

Os autores contribuíram ativamente e co-escreveram o manuscrito. JD e HS definiram o conteúdo e a literatura do manuscrito. JD preparou os números.

Declaração de Interesse Concorrente

Todos os autores revisaram criticamente, sem interesse concorrente, e aprovaram a versão final do conteúdo deste manuscrito para publicação.

Reconhecimento

Gostaríamos de agradecer sinceramente ao Dr. Thomas Ragnar Wood por sua contribuição durante a redação deste manuscrito.

Referências

Ahn, M., Anderson, DE, Zhang, Q., Tan, CW, Lim, BL, Luko, K., et al., 2019. Amortecido NLRP3-inflamação mediada em morcegos e implicações para um vírus especial hospedeiro reservatório. Nat. Microbiol. 4, 789–799.

Anckar, J., Sistonen, L., 2011. Regulação da função HSF1 na resposta ao estresse térmico: implicações no envelhecimento e na doença. Annu. Rev. Biochem. 80, 1089–1115.

Angelopoulou, A., Alexandris, N., Konstantinou, E., Mesiakaris, K., Zanidis, C., Farsalinos, K., et al., 2020. Imiquimod, um agonista do receptor toll-like 7, é uma opção ideal para o gerenciamento da COVID-19. Ambiente. Res. 188, 109858.

Araujo, MB, Naimi, B., 2020. Propagação do SARS-CoV-2 O coronavírus provavelmente será limitado pelo clima. medRxiv.

Baden, LR, El Sahly, HM, Essink, B., Kotloff, K., Frey, S., Novak, R., et al., 2021. Eficácia e segurança do mRNA-1273 SARS-CoV{ {3}} vacina. N. Engl. J. Med. 384, 403–416.

Bakthisaran, R., Tangirala, R., Rao, CM, 2015. Pequenas proteínas de choque térmico: papel nas funções e patologias celulares. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Proteins and Proteomics 1854, 291–319.

Bannister-Tyrrell, M., Meyer, A., Faverjon, C., Cameron, A., 2020. Evidência preliminar de que temperaturas mais altas estão associadas a menor incidência de COVID-19, para casos relatados globalmente até 29 de fevereiro 2020. medRxiv.

Baral, P., Batra, S., Zemans, RL, Downey, GP, Jeyaseelan, S., 2014. Funções divergentes de receptores semelhantes a Toll durante infecções pulmonares bacterianas. Sou. J. Respirar. Crit. Cuidados médicos. 190, 722–732.

Bauemfeind, F., Horvath, G., Stutz, A., Alnemri, E., MacDonald, K., Speert, D., et al., 2009. Vanguarda: Reconhecimento de padrão ativador de NF-kappaB e licença de receptores de citocinas NLRP3 ativação do inflamassoma pela regulação da expressão de NLRP3. J. Immunol. 183, 787–791.

Bausero, MA, Gastpar, R., Multhoff, G., Asea, A., 2005. Um mecanismo alternativo pelo qual o IFN- aumenta o reconhecimento do tumor: liberação ativa da proteína de choque térmico 72. J. Immunol. 175, 2900–2912.

Berry, JD, Jones, S., Drebot, MA, Andonov, A., Sabara, M., Yuan, XY, et al., 2004. Desenvolvimento e caracterização de anticorpo monoclonal neutralizante para o coronavírus SARS. J. Virol. Métodos 120, 87–96.

Birra, D., Benucci, M., Landolfi, L., Mercionda, A., Loi, G., Amato, P., et al., 2020. COVID-19: uma pista da imunidade inata. imunol. Res. 68, 161–168.

de Bittencourt Jr, PIH, Lagranha, DJ, Maslinkiewicz, A., Senna, SM, Tavares, AM, Baldissera, LP, et al., 2007. LipoCardium: formulação de lipossomas à base de prostaglandina de ciclopentenona dirigida ao endotélio que reverte completamente as lesões ateroscleróticas. Aterosclerose. 193, 245–258.

Burke, RM, Midgley, CM, Dratch, A., Fenstersheib, M., Haupt, T., Holshue, M., et al., 2020. Monitoramento ativo de pessoas expostas a pacientes com COVID confirmado-19— Estados Unidos, janeiro-fevereiro de 2020. Morb. Mortal. Rep. Semanal 69, 245.  

Cai, Q., Yang, M., Liu, D., Chen, J., Shu, D., Xia, J., et al., 2020. Tratamento experimental com favipiravir para COVID-19: an open -estudo de controle de rótulo. Engenharia 6 (10),1192–1198.

Catanzaro, M., Fagiani, F., Racchi, M., Corsini, E., Govoni, S., Lanni, C., 2020. Resposta imune em COVID-19: abordando um desafio farmacológico visando as vias desencadeadas por SARS-CoV-2. Sinal Trans. Alvo. Terapia. 5, 1–10.

Chan, JF-W., Kok, K.-H., Zhu, Z., Chu, H., To, KK-W., Yuan, S., et al., 2020. Caracterização genômica do romance humano de 2019 -coronavírus patogênico isolado de um paciente com pneumonia atípica após visitar Wuhan. Infecções por micróbios emergentes 9, 221–236.

Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, PP, Meyerholz, DK, Perlman, S., 2017. Diferenças baseadas no sexo na suscetibilidade à infecção por coronavírus da síndrome respiratória aguda grave. J. Immunol. 198, 4046–4053.

Chen, H.-W., Kuo, H.-T., Wang, S.-J., Lu, T.-S., Yang, R.-C., 2005. Calor in vivo, proteína de choque monta com Complexo NF-κB/I-κB do fígado séptico que regula a atividade do NF-κB. Choque. 24, 232–238.

Chen, I.-Y., Ichinohe, T., 2015. Resposta dos inflamassomas do hospedeiro à infecção viral. Tendências Microbiol. 23, 55-63.

Chia, PY, Coleman, KK, Tan, YK, Ong, SWX, Gum, M., Lau, SK, et al., 2020. Detecção de contaminação do ar e da superfície por SARS-CoV-2 em quartos de hospital de pacientes infectados. Nat. Comum. 11, 1–7.

CHIEN, JY, HSUEH, PR, CHENG, WC, YU CJ, YANG PC., 2006. Alterações temporais nos perfis de citocinas/quimiocinas e envolvimento pulmonar na síndrome respiratória aguda grave. Respirologia. 11, 715–722.

Choudhury, A., Mukherjee, S., 2020. Estudos in silico sobre a caracterização comparativa das interações da glicoproteína de pico SARS-CoV-2 com homólogos do receptor ACE-2 e TLRs humanos. J. Med. Virol. 92, 2105-2113.

Cicco, S., Cicco, G., Racanelli, V., Vacca, A., 2020. Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) e padrões moleculares associados a danos (DAMPs): dois alvos potenciais para o tratamento de COVID-19. Mediat. Inflamm. 2020.

Cohen, M., 2020. Aumentando o calor no COVID-19: calor como intervenção terapêutica. F1000Research 9, 292.

Conti, C., De Marco, A., Mastromarino, P., Tomao, P., Santoro, M., 1999. Efeito antiviral do tratamento hipertérmico na infecção por rinovírus. Antimicrobiano. Agentes Chemother. 43, 822–829.

Debnath, M., Banerjee, M., Berk, M., 2020. Portais genéticos para infecção por COVID-19: implicações para risco, gravidade e resultados. FASEB J. 34, 8787–8795.

Di, A., Xiong, S., Ye, Z., Malireddi, RS, Kometani, S., Zhong, M., et al., 2018. O canal de efluxo de potássio TWIK2 em macrófagos medeia a inflamação induzida por inflamassoma NLRP3. Imunidade 49, 56–65.e4.

Domingo-Fern´ Mendez, R., Coll, RC, Kearney, J., Breit, S., O'Neill, LA, 2017. As proteínas do canal de cloreto intracelular CLIC1 e CLIC4 induzem a transcrição de IL-1 e ativam o Inflamassoma NLRP3. J. Biol. Chem. 292, 12077–12087.

Ernst, E., Pecho, E., Wirz, P., Saradeth, T., 1990. Banho de sauna regular e incidência de resfriados comuns. Ana. Med. 22, 225–227.

Evans, SS, Repasky, EA, Fisher, DT, 2015. Febre e a regulação térmica da imunidade: o sistema imunológico sente o calor. Nat. Rev. Immunol. 15, 335–349.

Fears, AC, Klimstra, WB, Duprex, P., Hartman, A., Weaver, SC, Plante, KS, et al., 2020. Persistência de coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave em suspensões de aerossóis. Emerg. Infectar. Dis. 26, 2168.

Feldmeyer, L., Keller, M., Niklaus, G., Hohl, D., Werner, S., Beer, H.-D., 2007. O inflamassoma medeia a ativação induzida por UVB e a secreção de interleucina{{3} } por queratinócitos. atual Biol. 17, 1140–1145. 

Florindo, HF, Kleiner, R., Vaskovich-Koubi, D., Acúrcio, RC, Carreira, B., Yeini, E., et al., 2020. Abordagens imunomediadas contra COVID-19. Nat. Nanotecnologia. 15, 630-645.

Franchi, L., Park, JH, Shaw, MH, Marina-Garcia, N., Chen, G., Kim, YG, et al., 2008. Receptores semelhantes a NOD intracelulares na imunidade inata, infecção e doença. Célula. Microbiol. 10, 1–8.

Franchi, L., Eigenbrod, T., Muñoz-Planillo, R., Nuñez, G., 2009a. O inflamassoma: uma-1-plataforma de ativação de caspase que regula as respostas imunes e a patogênese da doença. Nat. imunol. 10, 241–247.

Franchi, L., Warner, N., Viani, K., Nu˜nez, G., 2009b. A função dos receptores semelhantes a Nod no reconhecimento microbiano e na defesa do hospedeiro. imunol. Rev. 227, 106–128.

Gao, J., Tian, ​​Z., Yang, X., 2020. Avanço: o fosfato de cloroquina demonstrou eficácia aparente no tratamento de pneumonia-19-associada à COVID em estudos clínicos. Biosci. Tendências 14 (1), 72–73.

Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Meddeb, L., Mailhe, M., Doudier, B., et al., 2020. Hidroxicloroquina e azitromicina como tratamento de COVID{{2 }}: resultados de um ensaio clínico não randomizado aberto. Int. J. Antimicrob. Agentes 105949.

Ghinai, I., McPherson, TD, Hunter, JC, Kirking, HL, Christiansen, D., Joshi, K., et al., 2020. Primeira transmissão pessoa a pessoa conhecida do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS -CoV-2) nos EUA. Lancet 395, 1137–1144.

Gilroy, DW, Colville-Nash, P., Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, M., Willoughby, D., 1999. A ciclooxigenase induzível pode ter propriedades anti-inflamatórias. Nat. Med. 5, 698-701.

Gorla, R., Erbel, R., Eagle, KA, Bossone, E., 2018. Síndromes de resposta inflamatória sistêmica na era da cardiologia intervencionista. vasc. Pharmacol. 107, 53–66.

de Groot, NG, Bontrop, RE, 2020. COVID-19 Pandemia: um efeito de dosagem definido pelo gênero é responsável pela alta taxa de mortalidade entre os homens? Springer.

Guan, W.-j., Ni, Z.-y., Hu, Y., Liang, W.-h., Ou, C.-q., He, J.-x., et al., 2020 . Características clínicas da doença de coronavírus 2019 na China. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720.

Guo, Z.-D., Wang, Z.-Y., Zhang, S.-F., Li, X., Li, L., Li, C., et al., 2020. Aerossol e distribuição de superfície de síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 em enfermarias hospitalares, Wuhan, China, 2020. Emerg. Infectar. Dis. 26 de 1586. 

He, W.-t., Wan, H., Hu, L., Chen, P., Wang, X., Huang, Z., et al., 2015. Gasdermin D é um executor de piroptose e é necessário para secreção de interleucina-1. Célula Res. 25, 1285-1298.

Caramba, TG, Ludwig, MS, Frizzo, MN, Rasia-Filho, AA, Homem de Bittencourt Jr PI., 2020. Supressão da resposta de choque térmico anti-inflamatório em pacientes de alto risco com COVID-19: lições da pesquisa básica (incluindo morcegos), leve em terapias concebíveis. Clin. ciência 134, 1991–2017.

Hedayat, M., Netea, MG, Rezaei, N., 2011. Segmentação de receptores semelhantes a Toll: uma década de progresso no combate a doenças infecciosas. Lancet Infect. Dis. 11, 702-712.

Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., et al.,2020. A entrada de células SARS-CoV-2 depende de ACE2 e TMPRSS2 e é bloqueada por um inibidor de protease clinicamente comprovado. Célula. 181 (2), 271–280.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lancet 395, 497-506.

Huang, C., Wang, Y., Li, X., Ren, L., Zhao, J., Hu, Y., et al., 2020. Características clínicas de pacientes infectados com o novo coronavírus de 2019 em Wuhan, China. Lancet 395, 497-506.

Ianaro, A., Maffia, P., Cuzzocrea, S., Mazzon, E., Santoro, MG, Di Rosa, M., et al., 2003. 2-Cyclopenten-1-one and prostaglandin J2 reduz a reestenose após angioplastia com balão em ratos: papel do NF-κB. FEBS Carta. 553, 21–27.

J¨ attel¨ a, M., 1993. A superexpressão da principal proteína de choque térmico hsp70 inibe a ativação da fosfolipase A2 induzida pelo fator de necrose tumoral. J. Immunol. 151, 4286–4294.

J¨ a¨ attel¨ a, M., Wissing, D., 1992. O papel emergente das proteínas de choque térmico em biologia e medicina. Ana. Med. 24, 249–258.

Jacquemin, C., Rambert, J., Guillet, S., Thiolat, D., Boukhedouni, N., Doutre, MS, et al., 2017. A proteína de choque térmico 70 potencializa a produção de interferon-alfa por células dendríticas plasmocitóides: relevância para lúpus cutâneo e patogênese do vitiligo. Br. J. Dermatol. 177, 1367–1375.

Jimenez-Guarde˜no, JM, Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Regla-Nava, JA, FernandezDelgado, R., Casta˜no-Rodriguez, C., et al., 2014. The PDZ-binding motif of A proteína do envelope do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave é um determinante da patogênese viral. Pato PLoS. 10, e1004320.

Kim, ES, Choe, PG, Park, WB, Oh, HS, Kim, EJ, Nam, EY, et al., 2016. Progressão clínica e perfis de citocinas da infecção por coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio. J. Korean Med. ciência 31, 1717–1725.

Komune, N., Ichinohe, T., Ito, M., Yanagi, Y., 2011. A proteína V do vírus do sarampo inibe a secreção de interleucina-1 mediada por inflamassoma NLRP3. J. Virol. 85, 13019–13026.

Krause, M., Ludwig, MS, Heck, TG, Takahashi, HK, 2015. Proteínas de choque térmico e terapia de calor para diabetes tipo 2: prós e contras. atual Opinião Clin. Noz. Metabolic Care 18, 374-380.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017a. O banho frequente na sauna pode reduzir o risco de pneumonia em homens caucasianos de meia-idade: o estudo de coorte prospectivo KIHD. Respire. Med. 132, 161–163.

Kunutsor, SK, Laukkanen, T., Laukkanen, JA, 2017b. O banho de sauna reduz o risco de doenças respiratórias: um estudo de coorte prospectivo de longo prazo. EUR. J. Epidemiologia. 32, 1107–1111.

Le Chang, LZ, Gong, H., Wang, L., Wang, L., 2020. Síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 RNA detectado em doações de sangue. Emerg. Infectar. Dis. 26 de 1631.

Levin, TC, Wickliffe, KE, Leppla, SH, Moayeri, M., 2008. O choque térmico inibe a atividade da caspase- 1 ao mesmo tempo em que impede sua ativação mediada pelo inflamassoma pela toxina letal do antraz. Célula. Microbiol. 10, 2434-2446. 

Li, F., 2016. Estrutura, função e evolução das proteínas spike do coronavírus. Ann Rev. Virology 3, 237–261.

Liu, J., Liao, X., Qian, S., Yuan, J., Wang, F., Liu, Y., et al., 2020a. Transmissão comunitária do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave, Shenzhen, China, 2020. Emerg. Infectar. Dis. 26 de 1320. 

Liu, Y., Ning, Z., Chen, Y., Guo, M., Liu, Y., Gali, NK, et al., 2020c. Análise aerodinâmica de SARS-CoV-2 em dois hospitais de Wuhan. Natureza. 582, 557–560.

Liu, Y.-C., Kuo, R.-L., Shih, S.-R., 2020b. COVID-19: a primeira pandemia de coronavírus documentada na história. Biom. J. 43 (4), 328–333.

Lo, Y.-H., Huang, Y.-W., Wu, Y.-H., Tsai, C.-S., Lin, Y.-C., Mo, S.-T., et al ., 2013. Inibição seletiva do inflamassoma NLRP3 visando a proteína de leucemia promielocítica em camundongos e humanos. Sangue J, Am. Sociedade hematol. 121, 3185–3194.

Logunov, DY, Dolzhikova, IV, Shcheblyakov, DV, Tukhvatulin, AI, Zubkova, OV, Dzharullaeva, AS, et al., 2021. Segurança e eficácia de um heterólogo baseado em vetores rAd26 e rAd5 Vacina primária-reforço COVID-19: uma análise provisória de um estudo randomizado controlado de fase 3 na Rússia. Lancet 397, 671-681.

Lu, A., Magupalli, VG, Ruan, J., Yin, Q., Atianand, MK, Vos, MR, et al., 2014. Mecanismo de polimerização unificado para a montagem de inflamassomas dependentes de ASC. Célula. 156, 1193–1206.

Ma, Y., Zhao, Y., Liu, J., He, X., Wang, B., Fu, S., et al., 2020. Efeitos da variação de temperatura e umidade na mortalidade de COVID{{1 }} em Wuhan. medRxiv.

Man, SM, Karki, R., Kanneganti, TD, 2017. Mecanismos moleculares e funções da piroptose, caspases inflamatórias e inflamassomas em doenças infecciosas. imunol. Rev. 277, 61–75.

Matthay, MA, Zemans, RL, Zimmerman, GA, Arabi, YM, Beitler, JR, Mercat, A.,et al., 2019. Síndrome do desconforto respiratório agudo (Primer). Nat. Rev. Disease Primers 5 (1), 18.

Mayor, A., Martinon, F., De Smedt, T., P´etrilli, V., Tschopp, J., 2007. Uma função crucial de SGT1 e HSP90 na atividade do inflamassoma liga as respostas imunes inatas de mamíferos e plantas. Nat. imunol. 8, 497-503.

Medzhitov, R., 2008. Origem e funções fisiológicas da inflamação. Natureza. 454, 428–435.

Miragem, AA, Homem de Bittencourt, PI, 2017. Eixo óxido nítrico-proteína de choque térmico nas ondas de calor da menopausa: problemas metabólicos negligenciados de doenças inflamatórias crônicas associadas à resposta desordenada ao choque térmico. Zumbir. Reprod. Atualização 23, 600–628.

Moreno-Eutimio, MA, L´opez-Macías, C., Pastelin-Palacios, R., 2020. Análise bioinformática e identificação de sequências de RNA de cadeia simples reconhecidas por TLR7/8 no SARS-CoV-2, SARS-CoV e MERS-CoV genomas. Os micróbios infectam. 22, 226–229. 

Mu˜noz-Planillo, R., Kuffa, P., Martınez-Col´on, G., Smith, B., Rajendiran, T., Núnez, G., 2013. K mais efluxo é o gatilho comum de Ativação do inflamassoma NLRP3 por toxinas bacterianas e material particulado. Imunidade. 38, 1142-1153.

Murck, H., 2020. A ação protetora sintomática da glicirrizina (alcaçuz) na infecção por Covid-19? Frente. imunol. 11, 1239.

Netea, MG, Schlitzer, A., Placek, K., Joosten, LA, Schultze, JL, 2019. Memória imune inata e adaptativa: um continuum evolucionário na resposta do hospedeiro a patógenos. Cell Host Microbe 25, 13–26.

Newsholme, P., de Bittencourt Jr, PIH, 2014. A hipótese da senescência das células adiposas: um mecanismo responsável por anular a resolução da inflamação na doença crônica. atual Opinião Clin. Noz. Metabolic Care 17, 295–305.

Nieto-Torres, J., Verdi´ aB´ a guena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla-Nava, JA, Casta˜no-Rodriguez, C., Fernandez-Delgado, R., et al. , 2015. A proteína E do coronavírus da síndrome respiratória aguda grave transporta íons de cálcio e ativa o inflamassoma NLRP3. Virologia. 485, 330–339.

Nieto-Torres, JL, DeDiego, ML, Verdi´ aB´ aguena, C., Jimenez-Guarde˜no, JM, Regla Nava, JA, Fernandez-Delgado, R., et al., 2014. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus a atividade do canal iônico da proteína do envelope promove a aptidão e a patogênese do vírus. Pato PLoS. 10, e1004077.

Novel CPERE, 2020. As características epidemiológicas de um surto de novas doenças de coronavírus de 2019 (COVID-19) na China. Zhonghua liu xing bing xue za zhi=Zhonghua liuxingbingxue za Zhi. 41, 145.

Oeckinghaus, A., Ghosh, S., 2009. A família NF-κB de fatores de transcrição e sua regulação. Primavera Fria Harb. Perspectiva. Biol. 1, a000034.

O'Reilly, KM, Auzenbergs, M., Jafari, Y., Liu, Y., Flasche, S., Lowe, R., 2020. Transmissão eficaz em todo o mundo: o papel do clima na COVID-19 estratégias de mitigação. Planeta Lancet. Saúde 4, e172.

Organização WH, 2014. Prevenção de Infecções e Controle de Infecções Respiratórias Agudas Propensas a Epidemias e Pandemias em Cuidados de Saúde. Organização Mundial de Saúde. 

Organization WH, 2020. Recomendações sobre o uso de máscaras no contexto da COVID-19: Orientação provisória, 6 de abril de 2020. Organização Mundial da Saúde.

Panda, PK, Arul, MN, Patel, P., Verma, SK, Luo, W., Rubahn, H.-G., et al., 2020. Projeto de drogas baseado em estrutura e abordagem de imunoinformática para SARS-CoV{{ 4}}. ciência Adv. 6, eabb8097.

Pardi, N., Hogan, MJ, Porter, FW, Weissman, D., 2018. Vacinas de mRNA - uma nova era na vacinologia. Nat. Rev. Droga Descoberta. 17, 261.

Patel, AB, Verma, A., 2020. COVID-19 e inibidores da enzima conversora de angiotensina e bloqueadores dos receptores de angiotensina: qual é a evidência? Jam. 323, 1769–1770.

Perregaux, D., Gabel, CA, 1994. Interleucina -1 maturação beta e liberação em resposta a ATP e nigericina. Evidência de que a depleção de potássio mediada por esses agentes é uma característica necessária e comum de sua atividade. J. Biol. Chem. 269, 15195–15203.

Pica, F., Rossi, A., Santirocco, N., Palamara, A., Garaci, E., Santoro, M., 1996. Efeito do tratamento combinado de IFN e prostaglandina A1 na replicação do vírus da estomatite vesicular e na síntese de proteínas de choque térmico nas células epiteliais. Antivir. Res. 29, 187-198.

Polack, FP, Thomas, SJ, Kitchin, N., Absalon, J., Gurtman, A., Lockhart, S., et al., 2020. Segurança e eficácia da vacina BNT162b2 mRNA Covid-19. N. Engl. J. Med. 383, 2603–2615. 

Polanco, C., Casta˜ n´ on-Gonz´ alez, J., Samaniego, J., Arabi, YM, Arifi, AA, Balkhy, HH, Najm, H., Aldawood, AS, Ghabashi, A., et al., 2014. Curso clínico e resultados de pacientes críticos pacientes com infecção por coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio. Ana. Estagiário. Med. 160, 389–397.

Ramaiah, A., Arumugaswami, V., 2020. Insights sobre a evolução entre espécies do novo coronavírus humano 2019-nCoV e definição de determinantes imunológicos para o desenvolvimento de vacinas. bioRxiv.

de Rivero Vaccari, JC, Dietrich, WD, Keane, RW, de Rivero Vaccari, JP, 2020. O inflamassoma em tempos de COVID-19. Frente. imunol. 11, 2474.

Ruland, J., 2014. O inflamassoma: juntando as peças. Célula. 156, 1127–1129.

Sahin, U., Muik, A., Derhovanessian, E., Vogler, I., Kranz, LM, Vormehr, M., et al., 2020. COVID-19 vacina BNT162b1 provoca anticorpos humanos e TH 1 T respostas celulares. Natureza. 586, 594-599.

Sajadi, MM, Habibzadeh, P., Vintzileos, A., Shokouhi, S., Miralles-Wilhelm, F., Amoroso, A., et al., 5 de março de 2020. Análise de latitude para prever propagação potencial e sazonalidade para COVID -19 (Disponível em SSRN 3550308).

Samways, DSK, Li, Z., Egan, TM, 2014. Princípios e propriedades do fluxo de íons em receptores P2X. Frente. Célula. Neurosci. 8, 6.

Sansonetti, PJ, 2006. A sinalização inata dos perigos e os perigos da sinalização inata. Nat. imunol. 7, 1237–1242.

Santarpia, J., Rivera, D., Herrera, V., Morwitzer, M., Creager, H., Santarpia, G., et al., 2020. Aerossol e potencial de transmissão de superfície de SARS-CoV-2 . medRxiv 3 (Pré-impressão publicada online em junho).

Sayedahmed, EE, Elkashif, A., Alhashimi, M., Sambhara, S., Mittal, SK, 2020. Plataformas de vacinas baseadas em vetores adenovirais para o desenvolvimento da próxima geração de vacinas contra influenza. Vacinas. 8, 574.

Schieber, AMP, Ayres, JS, 2016. Termorregulação como estratégia de defesa da tolerância a doenças. Patógenos Doença 74.

Schmidt, FI, Lu, A., Chen, JW, Ruan, J., Tang, C., Wu, H., et al., 2016. Um fragmento de anticorpo de domínio único que reconhece o adaptador ASC define o papel do ASC domínios na montagem do inflamassoma. J. Exp. Med. 213, 771-790.

Schroder, K., Tschopp, J., 2010. Os inflamassomas. Cela 140, 821–832.

Serhan, CN, 2011. A resolução da inflamação: o diabo no frasco e os detalhes. FASEB J. 25, 1441–1448.

Sha, W., Mitoma, H., Hanabuchi, S., Bao, M., Weng, L., Sugimoto, N., et al., 2014. O inflamassoma NLRP3 humano detecta vários tipos de RNAs bacterianos. Proc. Nacional Acad. ciência 111, 16059–16064.

Shi, J., Zhao, Y., Wang, K., Shi, X., Wang, Y., Huang, H., et al., 2015. A clivagem de GSDMD por caspases inflamatórias determina a morte celular piroptótica. Natureza. 526, 660-665.

Shrivastava, G., Le´on-Ju´ arez, M., García-Cordero, J., Meza-S´ anchez, DE, Cedillo Barr´on, L., 2016. Inflammassomas e sua importância nas infecções virais. imunol. Res. 64, 1101–1117.

Singh, IS, Hasday, JD, 2013. Febre, hipertermia e resposta ao choque térmico. Int. J. Hyperth. 29, 423–435.

Sun, J., Zhu, A., Li, H., Zheng, K., Zhuang, Z., Chen, Z., et al., 2020a. Isolamento de SARS-CoV infeccioso-2 da urina de um paciente com COVID-19. Emerging Microbes Infections 9, 991–993.

Sun, X., Wang, T., Cai, D., Hu, Z., Liao, H., Zhi, L., et al., 2020b. Intervenção de tempestade de citocinas nos estágios iniciais da pneumonia por COVID-19. Fator de crescimento de citocinas Rev. 53, 38–42.

Surprenant, A., Rassendren, F., Kawashima, E., North, RA, Buell, G., 1996. O receptor P2Z citolítico para ATP extracelular foi identificado como um receptor P2X (P2X7). Ciência 272, 735–738. 

Swanson, KV, Deng, M., Ting, JP-Y., 2019. O inflamassoma NLRP3: ativação molecular e regulação para terapêutica. Nat. Rev. Immunol. 19, 477-489.

Talwar, S., Jin, J., Carroll, B., Liu, A., Gillespie, MB, Palanisamy, V., 2011. Clivagem mediada por caspase da proteína de ligação ao RNA HuR regula a expressão da proteína c-Myc após estresse hipóxico . J. Biol. Chem. 286, 32333–32343.

Tanaka, T., Shibazaki, A., Ono, R., Kaisho, T., 2014. HSP70 medeia a degradação da subunidade p65 do fator nuclear κB para inibir a sinalização inflamatória. ciência Sinal. 7, ra119-ra.

Tang, T., Lang, X., Xu, C., Wang, X., Gong, T., Yang, Y., et al., 2017. O efluxo de cloreto dependente de CLICs é um evento upstream essencial e proximal para NLRP3 ativação do inflamassoma. Nat. Comum. 8, 1–12.

Tisoncik, JR, Korth, MJ, Simmons, CP, Farrar, J., Martin, TR, Katze, MG, 2012. No olho da tempestade de citocinas. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 76, 16–32.

de Torre-Minguela, C., Mesa del Castillo, P., Pelegrín, P., 2017. O NLRP3 e os inflamassomas de pirina: implicações na fisiopatologia das doenças autoinflamatórias. Frente. imunol. 8, 43. 

Torres, J., Surya, W., Li, Y., Liu, DX, 2015. Interações proteína-proteína de viroporinas em coronavírus e paramixovírus: novos alvos para antivirais? Vírus. 7, 2858-2883.

Triantafilou, K., Hughes, TR, Triantafilou, M., Morgan, BP, 2013. O complexo de ataque à membrana do complemento desencadeia fluxos intracelulares de Ca2+ levando à ativação do inflamassoma NLRP3. J. Cell Sci. 126, 2903–2913.

Tukaj, S., Kaminski, M., 2019. Proteínas de choque térmico na terapia de doenças autoimunes: simples demais para ser verdade? Cell Stress Chaperones 24, 475-479.

Tyrrell, D., Barrow, I., Arthur, J., 1989. A hipertermia local beneficia resfriados comuns naturais e experimentais. Br. Med. J. 298, 1280–1283.

Van Der Made, CI, Simons, A., Schuurs-Hoeijmakers, J., Van Den Heuvel, G., Mantere, T., Kersten, S., et al., 2020. Presença de variantes genéticas entre homens jovens com doença grave COVID-19. Jam. 324, 663–673.

Van Doremalen, N., Bushmaker, T., Morris, DH, Holbrook, MG, Gamble, A., Williamson, BN, et al., 2020. Aerossol e estabilidade de superfície de SARS-CoV-2 em comparação com SARS-CoV-1. N. Engl. J. Med. 382, 1564-1567.

Veras, FP, Pontelli, MC, Silva, CM, Toller-Kawahisa, JE, de Lima, M., Nascimento, DC, et al., 2020. SARS-CoV-2–armadilhas extracelulares de neutrófilos desencadeados medeiam COVID{ {4}} patologia. J. Exp. Med. 217.

Verkhratsky, DB, Pelegrín, P., 2014. Apoptose-Associated Speck-Like Protein.

Villar, J., Ribeiro, SP, Mullen, J., Kuliszewski, M., Post, M., Slutsky, AS, 1994. A indução da resposta de choque térmico reduz a taxa de mortalidade e danos aos órgãos em uma lesão pulmonar aguda induzida por sepse modelo. Crit. Cuidados médicos. 22, 914-921.

Voysey, M., Clemens, SAC, Madhi, SA, Weckx, LY, Folegatti, PM, Aley, PK, et al., 2021. Segurança e eficácia da vacina ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222) contra SARS- CoV-2: uma análise interina de quatro ensaios clínicos randomizados no Brasil, África do Sul e Reino Unido. Lancet 397, 99-111.

Wang, J., Guo, Y., Chu, H., Guan, Y., Bi, J., Wang, B., 2013. Múltiplas funções da proteína de ligação ao RNA HuR na progressão do câncer, respostas ao tratamento e prognóstico . Int. J. Mol. ciência 14, 10015–10041.  

Wang, M., Cao, R., Zhang, L., Yang, X., Liu, J., Xu, M., et al., 2020a. O remdesivir e a cloroquina inibem efetivamente o novo coronavírus (2019-nCoV) recém-surgido in vitro. Célula Res. 30, 269–271.

Wang, W., Ye, L., Ye, L., Li, B., Gao, B., Zeng, Y., et al., 2007. Regulação positiva de IL-6 e induzida por TNF pela proteína spike SARS-coronavírus em macrófagos murinos via via NF-κB. Res. de Vírus 128, 1–8.

Wang, W., Xu, Y., Gao, R., Lu, R., Han, K., Wu, G., et al., 2020b. Detecção de SARS-CoV-2 em diferentes tipos de amostras clínicas. Jam. 323, 1843–1844.

Weiss, SR, Leibowitz, JL, 2011. Patogênese do Coronavírus. Avanços na Pesquisa de Vírus. Elsevier, pp. 85–164.

Wells, CR, Stearns, JK, Lutumba, P., Galvani, AP, 2020. COVID-19 no continente africano. Lancet Infect. Dis. 20 (12), 1368–1370.

Widge, AT, Rouphael, NG, Jackson, LA, Anderson, EJ, Roberts, PC, Makhene, M., et al., 2021. A durabilidade das respostas após SARS-CoV-2 mRNA-1273 vacinação. N. Engl. J. Med. 384, 80–82.

Wu, A., Peng, Y., Huang, B., Ding, X., Wang, X., Niu, P., et al., 2020a. Composição do genoma e divergência do novo coronavírus (2019-nCoV) originário da China. Cell Host Microbe 27 (3), 325–328.

Wu, C., Chen, X., Cai, Y., Zhou, X., Xu, S., Huang, H., et al., 2020b. Fatores de risco associados à síndrome do desconforto respiratório agudo e morte em pacientes com pneumonia por doença de coronavírus 2019 em Wuhan, China. Estagiária JAMA. Med. 180 (7), 934–943.

Yao, Y., Jeyanathan, M., Haddadi, S., Barra, NG, Vaseghi-Shanjani, M., Damjanovic, D., et al., 2018. A indução de macrófagos alveolares de memória autônoma requer a ajuda de células T e é crítica à imunidade treinada. Cela 175, 1634–1650.e17.

Zhang, H., Kim, Y., Slutsky, A., 1999. Role of Heat Shock Proteins in Cytoprotection. Anestesia, Dor, Terapia Intensiva e Medicina de Emergência – APICE. Springer, pp. 561-570.

Zhang, Y., Zhang, J., Chen, Y., Luo, B., Yuan, Y., Huang, F., et al., 2020. A proteína ORF8 de SARS-CoV-2 medeia imunidade evasão através da potente regulação negativa do MHC-I. biorxiv.

Zhao, C., Zhao, W., 2020. NLRP3 inflamassoma - um elemento-chave nas interações hospedeiro-vírus. Frente. imunol. 11, 211.

Zhao, M., Tang, D., Lechpammer, S., Hoffman, A., Asea, A., Stevenson, MA, et al., 2002. A proteína quinase dependente de RNA de fita dupla (pk) é essencial para a termotolerância , acúmulo de HSP70 e estabilização do mRNA de HSP70 contendo ARE durante o estresse. J. Biol. Chem. 277, 44539–44547.

Zheng, S., Fan, J., Yu, F., Feng, B., Lou, B., Zou, Q., et al., 2020. Dinâmica da carga viral e gravidade da doença em pacientes infectados com SARS-CoV{ {2}} na província de Zhejiang, China, janeiro-março de 2020: estudo de coorte retrospectivo. BMJ. 369. 

Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z., et al., 2020a. Curso clínico e fatores de risco para mortalidade de pacientes adultos internados com COVID-19 em Wuhan, China: um estudo de coorte retrospectivo. Lancet 395 (10229), 1054-1062.

Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., et al., 2020b. Um surto de pneumonia associado a um novo coronavírus de provável origem em morcego. Natureza 579, 270–273.

Zhu, N., Zhang, D., Wang, W., Li, X., Yang, B., Song, J., et al., 2020. Um novo coronavírus de pacientes com pneumonia na China, 2019. N. Engl. J. Med. 382 (8), 727–733.