Influência da Dieta Mediterrânea no Envelhecimento Saudável Parte 1

Abstrato: A expectativa de vida da população global aumentou. O envelhecimento é um processo fisiológico natural que coloca grandes desafios em uma população cada vez mais longeva e frágil. Vários mecanismos moleculares estão envolvidos no envelhecimento. Da mesma forma, a microbiota intestinal, que é influenciada por fatores ambientais como a dieta, desempenha um papel crucial na modulação desses mecanismos. A dieta mediterrânea, bem como os componentes nela presentes, oferecem algumas provas disso. O alcance do envelhecimento saudável deve ser centrado na promoção de hábitos de vida saudáveis ​​que reduzam o desenvolvimento de patologias associadas ao envelhecimento, de forma a aumentar a qualidade de vida da população que envelhece. Nesta revisão, analisamos a influência da dieta mediterrânica nas vias moleculares e na microbiota associadas a padrões de envelhecimento mais favoráveis, bem como o seu possível papel como tratamento antienvelhecimento.

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1. Introdução

Atualmente, a população global tem uma expectativa de vida notavelmente aumentada em comparação com décadas atrás, ultrapassando os 60 anos de idade na maioria dos casos. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), a porcentagem de pessoas com mais de 60 anos de idade dobrará globalmente até 2050 [1]. No entanto, uma maior esperança de vida leva-nos a reconsiderar não só a saúde dos idosos, mas também as implicações que o envelhecimento tem [2].

O envelhecimento é um processo fisiológico natural que leva a uma perda progressiva da funcionalidade celular, com consequências que predispõem as pessoas a um risco aumentado de fragilidade, morbidade e mortalidade [3]. O papel do estilo de vida e da alimentação podem promover o “envelhecimento saudável”, no qual a qualidade de vida tem precedência. Segundo a OMS, esse conceito refere-se ao processo de desenvolvimento e manutenção de uma capacidade funcional que possibilite o bem-estar na velhice [1,4].

Várias características celulares e moleculares estão envolvidas no processo de envelhecimento. Em particular, nove características são decisivas no processo de envelhecimento: instabilidade genômica, desgaste dos telômeros, alterações epigenéticas, perda de proteostase, desregulação da detecção de nutrientes, disfunção mitocondrial, senescência celular, depleção de células-tronco e comunicação intercelular alterada [5]. Esses mecanismos moleculares estão envolvidos no desenvolvimento de doenças relacionadas à idade, como câncer, obesidade, diabetes, doenças cardiovasculares (DCV) e doenças neurodegenerativas. Essas doenças relacionadas à idade têm sido associadas a fatores de risco que podem ser modificados principalmente por meio da nutrição, que constitui um dos pilares da saúde [6]. Além disso, a microbiota, que é modificada pela dieta, também está envolvida no envelhecimento [6]. Tem sido sugerido que o declínio relacionado à idade na função do sistema imunológico (imunosenescência) e a inflamação crônica de baixo grau podem levar a distúrbios da microbiota associados a várias patologias relacionadas à idade. Assim, argumenta-se que uma dieta balanceada pode modular a proliferação de bactérias específicas na microbiota intestinal. Isso tem sido associado a um melhor estado de saúde em pessoas mais velhas [7].

À luz do exposto, nossa revisão teve como objetivo analisar os dados disponíveis sobre os efeitos potenciais da dieta mediterrânea (MedDiet) como um todo, ou de seus elementos individuais, nas nove características do envelhecimento, para fornecer mais evidências de sua saúde benefícios. Além disso, também revisamos o efeito do MedDiet na microbiota e sua relação com o envelhecimento.

2. Envelhecimento e Fragilidade: Vínculos Biológicos

Do ponto de vista biológico, o envelhecimento pode ser definido como o acúmulo fisiológico e progressivo de células senescentes em órgãos e tecidos, que ocorre durante a vida de um indivíduo e leva à lentificação funcional progressiva ou à perda total da função [8-10] .

Os genes antagonistas pleiotrópicos compreendem um conjunto de genes que regulam a senescência celular, desempenhando um papel importante na prevenção da degeneração de células malignas no ciclo celular [11,12]. Esses genes também estão envolvidos em mecanismos de proteção em processos fisiológicos de senescência celular e doenças relacionadas à idade. No entanto, células envelhecidas produzem moléculas pró-inflamatórias e líticas da matriz extracelular em um processo conhecido como fenótipo secretor complexo associado à senescência (SASP), resultando em degeneração e senescência patológica. Além disso, o processo de envelhecimento envolve o sistema imunológico; em particular, o mecanismo de defesa mediado por células é retardado. As células senescentes não produzem sinais suficientes para ativar as células imunes. Da mesma forma, a senescência é induzida pelo acúmulo de vários fatores no nível celular que são responsáveis ​​por danos macromoleculares, como alterações secundárias no DNA devido a danos oxidativos, encurtamento dos telômeros e degeneração do retículo endoplasmático (ER) [13]. Assim, o envelhecimento é resultado de interações multifatoriais entre fatores ambientais locais e sistêmicos e fatores involutivos decorrentes da senescência celular. Portanto, o número de células senescentes no corpo de uma pessoa aumenta com a idade, pois o sistema imunológico envelhecido se torna menos eficiente e as células senescentes se acumulam. Isso torna os indivíduos mais vulneráveis ​​a uma maior deterioração após a exposição a estressores ambientais [13]. A doença ocorre quando estressores ambientais atacam tecidos que já estão na presença de células senescentes com resiliência muito baixa [14,15].

A fragilidade se desenvolve devido a um declínio crescente geralmente associado à idade, deterioração grave e início de estados patológicos. Isso leva a uma condição de vulnerabilidade aumentada e capacidade adaptativa reduzida e, finalmente, mudanças negativas na saúde são desencadeadas por estressores leves. Considera-se mais apropriado falar em "síndrome da fragilidade": uma condição patológica crônica resultante da interação entre vários fatores, incluindo alterações fisiológicas relacionadas ao envelhecimento, neuropatologia, deficiências nutricionais até desnutrição grave e o impacto negativo de fatores socioambientais [16]. Uma alta proporção de pessoas subnutridas é frágil, e a desnutrição leva à perda de peso, o que pode contribuir para a síndrome da fragilidade [17]. No outro extremo, a obesidade aumenta o risco de fragilidade [18]. Em termos de composição corporal, a fragilidade tem sido associada a uma maior massa de gordura corporal e percentual de gordura e com uma baixa massa muscular e muitas vezes sem associação com o índice de massa corporal [19-21].

Tudo isso pode levar o idoso frágil a perder toda a autossuficiência, aumentando o risco de quedas, podendo resultar em um estado de confusão com grave comprometimento das funções cognitivas que acaba por aumentar o risco de desenvolvimento de doenças [22].

3. A Dieta Mediterrânea

O termo MedDiet foi cunhado pela primeira vez por Ancel Keys na década de 1960 [23]. A MedDiet reflete os padrões alimentares típicos das civilizações baseadas no Mar Mediterrâneo, especialmente na Grécia, na ilha de Creta e no sul da Itália no início dos anos 1960 [24]. A MedDiet está intimamente ligada às áreas tradicionais de cultivo de oliveiras na região do Mediterrâneo e tem sido associada a baixas taxas de doenças crônicas (menor risco de DCV e doenças metabólicas associadas ao excesso de peso) e, consequentemente, alta expectativa de vida [24,25].

A MedDiet é caracterizada por um alto consumo de azeite (OO) como principal fonte de gordura - especialmente virgem (VOO) e extra virgem (EVOO) - e o alto consumo de alimentos vegetais (vegetais, frutas, legumes, batatas, pão , e outros cereais (minimamente refinados), nozes e sementes), bem como alimentos sazonais frescos, cultivados localmente e minimamente processados. A ingestão de laticínios é moderada (principalmente queijos e iogurtes) e peixes (uma excelente fonte de ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa (PUFAs), particularmente ômega-3) e aves são consumidos em quantidades baixas ou moderadas. A MetDiet inclui o baixo consumo de carne vermelha e doces e o consumo moderado de vinho nas refeições. Não mais do que quatro ovos são consumidos por semana. Em termos gerais, a ingestão calórica na forma de gordura não excede 30% da ingestão, com menos de 8 a 10% contribuídos por gorduras saturadas. Alguns compostos bioativos no MedDiet incluem vitaminas, minerais, polifenóis, fibras, nitratos, PUFAs e ácidos graxos monoinsaturados (MUFAs) que, em combinação ou separadamente, são benéficos para a saúde [26-28]. Entre os PUFAs, o ácido graxo ômega -6 essencial é o ácido linoleico (LA). Além disso, PUFAs ômega -3 mais longos, como ácido eicosapentaenóico (EPA) e ácido docosahexaenóico (DHA), são derivados do ácido alfa-linoleico. Estes estão presentes principalmente em óleos de peixe [29]. Por estas razões, MedDiet é único e diferente de outros padrões alimentares saudáveis ​​[29].

4. Interação entre Dieta Mediterrânea, Envelhecimento e Fragilidade

4.1. Dieta Mediterrânea e Marcas do Envelhecimento

O processo de envelhecimento tem sido associado a nove características celulares e moleculares distintas [5] (Figura 1). Cada um deles desempenha um papel na trajetória do envelhecimento natural; sua exacerbação experimental acelera o processo, e sua otimização o retarda, aumentando assim a vida útil [30]. Fatores externos de estilo de vida, como dieta, podem modular o processo de envelhecimento [31,32].

4.1.1. Instabilidade Genômica

O envelhecimento aumenta a suscetibilidade a alterações do DNA resultantes de uma combinação de estresse oxidativo, alterações epigenéticas, DNA danificado e desgaste dos telômeros [33]. O DNA não reparado pode aumentar o risco de mutações e favorecer o início ou o desenvolvimento de doenças relacionadas à idade [34,35]. O MedDiet poderia desempenhar um papel protetor contra alterações genômicas. De fato, os compostos bioativos contidos no MedDiet, como melatonina, fitoesteróis, carotenóides, polifenóis (como resveratrol e hidroxitirosol (HT)), vitaminas e glucosinolatos (em vegetais crucíferos), podem promover o reparo do DNA e atenuar o encurtamento dos telômeros [ 36,37]. Esses efeitos positivos foram explicados pelos efeitos antiinflamatórios do MedDiet e pelas modificações diretas e indiretas (epigenéticas) induzidas pelo MedDiet na expressão gênica [38-41].

O dano ao DNA devido ao estresse oxidativo é resultado da falha dos mecanismos de reparo de danos oxidativos como resultado do excesso de espécies reativas de oxigênio (ROS) [42]. A guanina é um importante alvo para a oxidação do DNA, gerando metabólitos oxidados. Entre eles, 8-oxo- 2 0 -desoxiguanosina (8-OHdG) é considerado um marcador de estresse oxidativo com potencial mutagênico [43-45]. Urquiaga et ai. relacionaram a MedDiet, incluindo ingestão moderada de vinho tinto, com redução dos níveis de 8-OHdG no DNA leucocitário do sangue periférico, o que impacta positivamente no controle do estresse oxidativo [46]. Da mesma forma, níveis mais baixos de outro marcador de estresse oxidativo, o aduto desoxiguanosina, foram associados a uma maior adesão ao MedDiet na coorte italiana do estudo EPIC (European Investigation into Cancer and Nutrition) [47].

Nozes e molho de tomate cozido usando OO destacam o papel protetor contra danos oxidativos ao DNA [48-50]. Esse fenômeno de defesa foi encontrado em estudos de intervenção na população humana após o consumo de tomate [51,52], brócolis [53,54], espinafre [55,56] e mirtilo [57,58]. Além disso, um estudo em ratos alimentados com uma dieta enriquecida com VOO encontrou uma associação com menos danos no material genético nas células sanguíneas periféricas vs. ratos alimentados com óleo de girassol [59]. Neste contexto, MUFAs e PUFAs demonstraram desempenhar um papel protetor contra o estresse oxidativo e danos ao DNA [60-62]. Em uma subanálise do estudo PREDIMED, o grupo de intervenção com MedDiet com MUFA (EVOO) ou PUFA (nozes) em comparação com o controle (dieta com baixo teor de gordura) mostrou uma melhora significativa nos resultados cardiovasculares e uma menor proporção de marcadores oxidativos na urina [63]. Da mesma forma, outro ensaio clínico demonstrou melhor controle dos marcadores de aterosclerose em indivíduos consumindo OO no MedDiet; no entanto, apenas o grupo cuja principal fonte de gordura era VOO diminuiu os níveis urinários de 8-OHdG [64]. Em geral, os grupos de intervenção MedDiet e OO mostraram resultados positivos na regulação dos genes de reparo do DNA. Uma baixa expressão do gene da polimerase k, que codifica uma proteína responsável pela replicação do DNA danificado, foi identificada nos grupos de intervenção MedDiet e OO [64]. Assim, esse padrão alimentar mostrou um efeito favorável na pressão arterial, sensibilidade à insulina e níveis lipídicos exercidos em pessoas com alto risco cardiovascular [65-69].

Modificações nos hábitos alimentares em direção ao padrão mediterrâneo foram propostas como positivas na redução do dano oxidativo ao DNA em pacientes com câncer [70]. Além disso, vários estudos indicam uma associação inversa entre a adesão ao MedDiet e neoplasias muito prevalentes, como câncer de mama, câncer colorretal (CRC), câncer de bexiga ou câncer de próstata [71-73]. Especificamente, indivíduos com CCR e alta adesão ao MedDiet apresentaram menor grau histológico e menor frequência de adenomas sincrônicos em comparação com pacientes oncológicos com baixa adesão ao MedDiet. Valores elevados de glutationa peroxidase (com propriedades antioxidantes) e diminuição dos valores de 8-OHdG foram detectados em pacientes com maior adesão ao MedDiet [74].

Em relação às doenças neurodegenerativas, uma diminuição do risco de doença de Alzheimer (DA) foi associada ao efeito direto dos componentes do MedDiet na patogênese da doença de Alzheimer [75,76]. Os efeitos benéficos desse distúrbio neurodegenerativo foram principalmente devidos ao consumo de EVOO. A oleuropeína (um dos principais componentes fenólicos da polpa da azeitona verde) reduziu a ativação da poli ADP-ribose polimerase (PARP)-1, protegendo as células neuronais do dano oxidativo. Além disso, Zhang et al. observaram um aumento dependente da idade em 8-OHdG em tecidos cerebrais humanos, particularmente naqueles pertencentes a pessoas com DA [77]. Em pessoas com comprometimento cognitivo leve, um aumento no 8-OHdG foi detectado em certas áreas do cérebro, e isso pode ser interpretado como um biomarcador preditivo da patogênese da DA [78]. Assim, ao avaliar o dano oxidativo do DNA de acordo com os valores de 8-OHdG em pacientes com comprometimento cognitivo leve que consumiram EVOO por um ano, os níveis de 8-OHdG foram reduzidos [79].

No geral, parece que o padrão mediterrâneo tem efeitos potencialmente positivos na instabilidade genômica.

4.1.2. Atrito dos Telômeros

Os telômeros são sequências de nucleotídeos nas extremidades dos cromossomos, que encurtam progressivamente com a idade. Eles são conhecidos como biomarcadores do envelhecimento. O estresse oxidativo crônico está associado ao desgaste dos telômeros [80]. Além disso, a inflamação estimula o encurtamento dos telômeros, aumentando a taxa de replicação das células-tronco hematopoiéticas para suprir a demanda de leucócitos gerada no processo inflamatório [81]. Embora o comprimento dos telômeros seja herdado, ele é influenciado por fatores externos, como tabagismo, obesidade e estilo de vida sedentário. Por sua vez, o encurtamento dos telômeros aumenta o risco de DCV, câncer e mortalidade, especialmente em idades precoces [82,83].

Maior adesão ao MedDiet foi associada a telômeros mais longos e maior atividade da telomerase [84,85], o que pode estar relacionado a níveis mais baixos de inflamação e estresse oxidativo [84,86]. Em sua metanálise, Canudas et al. estabeleceram uma associação positiva entre a adesão ao MedDiet e o comprimento dos telômeros nas células sanguíneas, exceto para amostras coletadas de homens [87]. No entanto, deve-se notar que os estudos incluídos eram transversais e, portanto, não estabeleceram causalidade. No entanto, este resultado pode ser contrastado com os dois estudos prospectivos realizados até o momento [88,89]. O trabalho de Meinilä et al. estudaram prospectivamente 1.046 holandeses com idade média de 61 anos acima de 10 anos e não estabeleceram associação entre o sexo masculino e a adesão ao MedDiet. No mesmo estudo, as mulheres tiveram um encurtamento mais rápido dos telômeros [89]. Sobre o assunto, o único ensaio clínico encontrado até o momento foi o de García-Calzón et al.; esta foi uma subanálise do estudo PREDIMED-Navarra, que avaliou 520 indivíduos, compreendendo 55% mulheres com idade entre 55 e 80 anos. Três grupos de intervenção foram aleatoriamente designados para uma dieta controle ou com baixo teor de gordura e havia dois grupos MedDiet, um suplementado com EVOO e o outro com nozes mistas. Na análise transversal na linha de base, uma melhor adesão ao MedDiet foi associada a telômeros mais longos apenas em mulheres. No entanto, a atribuição ao grupo MedDiet-nuts foi associada a um maior risco de encurtamento dos telômeros 5 anos após a intervenção, sem diferenças para o grupo suplementado com EVOO [88]. Não houve explicação consistente para esses achados, embora variáveis ​​de coorte, como etnia, genética ou sexo, possam estar relacionadas. No trabalho de Gu et al., Foi encontrada uma associação positiva entre a adesão ao MedDiet e o comprimento dos telômeros em pessoas brancas não hispânicas [90]. Esta associação não foi encontrada em afro-americanos ou hispânicos [90]. No entanto, em outra subanálise do estudo PREDIMED-Navarra, foi demonstrado que o polimorfismo Pro12Ala no gene do receptor 2 ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR 2) interagiu com a MedDiet para prevenir o encurtamento dos telômeros [91].

Em relação aos PUFAs, o ômega-3 foi melhor do que o ômega-6, uma vez que o encurtamento atenuado dos telômeros foi demonstrado em uma coorte de pessoas com mais de 65 anos de idade com comprometimento cognitivo leve suplementadas com esse tipo de ácido graxo [92]. Da mesma forma, o ensaio clínico Breitas-Simoes demonstrou atenuação no desgaste dos telômeros em idosos cognitivamente intactos que suplementaram sua dieta habitual com nozes (uma fonte de ômega-3 PUFAs) por 2 anos [36]. No entanto, a suplementação de AL em uma população de 299 idosos com infarto do miocárdio recente foi associada ao aumento do comprimento dos telômeros de leucócitos, e nenhuma relação foi estabelecida com outros PUFAs [93]. Em geral, pode-se concluir que é benéfico seguir uma dieta saudável na qual os PUFAs estejam presentes.

O comprimento dos telômeros tem sido associado a vários tipos de câncer. A descoberta de telômeros curtos no CRC sugere que o encurtamento dos telômeros contribui para a tumorigênese e a instabilidade genética das células pré-malignas. Foi demonstrado que telômeros severamente curtos causam senescência em células saudáveis ​​ou instabilidade genômica em células pré-malignas [83,94,95]. De fato, a homeostase alterada do comprimento dos telômeros e o dano não reparado do DNA foram considerados fundamentais no início, progressão e prognóstico do CRC [95]. Nesse sentido, o MedDiet pode ser útil principalmente como terapia preventiva, uma vez que vários estudos mostram a associação entre boa adesão ao MedDiet e preservação dos telômeros [84,91].

Além disso, o encurtamento dos telômeros tem sido relacionado a doenças neurodegenerativas [96,97]. Guo et al. sugeriram que o comprimento dos telômeros tem um efeito causal no risco de DA devido ao estresse oxidativo e à inflamação [97]. Além disso, o encurtamento dos telômeros tem sido associado ao comprometimento cognitivo, patologia amiloide e hiperfosforilação da proteína tau na DA [96]. A este respeito, a oleuropeína aglicona de OO inibe a agregação de proteínas na DA [98]. Além disso, a dieta mediterrânea pode prevenir o encurtamento dos telômeros após danos oxidativos, graças a vegetais ricos em antioxidantes, como nozes e sementes [99]. O resveratrol (um antioxidante presente nas uvas) gerou efeitos neuroprotetores em um estudo em um modelo de camundongo com DA [100].

Em resumo, o aumento da adesão ao MedDiet poderia atenuar o desgaste dos telômeros. No entanto, esses efeitos benéficos podem ser limitados a subgrupos específicos da população. Mais estudos são necessários para resolver as controvérsias levantadas.

4.1.3. Efeitos epigenéticos

A epigenética abrange alterações genômicas herdadas que ocorrem na ausência de dano direto ao DNA. Indivíduos jovens e saudáveis ​​mantêm a cromatina compacta e a regulação epigenética ideal dos processos biológicos. No entanto, o envelhecimento favorece o acúmulo de danos na cromatina, o que compromete a integridade do genoma e altera a função celular [101]. A metilação do DNA (mDNA) é considerada um dos marcadores epigenéticos mais conhecidos. O mDNA é usado como um relógio para o cálculo da idade biológica [102]. O elemento nuclear longo intercalado (LINE-1) foi usado como um marcador de mDNA global porque é a sequência repetitiva mais comum no genoma humano, e 1/3 do mDNA ocorre em LINE-1 [103,104 ]. Especificamente, a hipometilação de LINE-1 ocorre durante o envelhecimento e está associada a vários tipos de câncer e DCV [105]. Além disso, o estresse oxidativo desempenha um papel no mDNA por meio do ciclo do carbono [42], portanto, quanto mais ROS houver, maior será o dano ao DNA; finalmente, o DNA sofre hipometilação para se defender [106]. Nesse contexto, uma dieta rica em antioxidantes, como a dieta mediterrânea, é proposta como uma dieta epigenética.

Até o momento, vários estudos relacionaram a adesão do MedDiet à hipometilação LINE-1. Especificamente, dois ensaios clínicos estabelecem uma relação inversa entre esses dois fatores [107,108]. No trabalho de Agodi et al., mulheres em idade reprodutiva com baixa adesão ao MedDiet, particularmente aquelas com menor ingestão de frutas, apresentavam maior risco de LINE-1 hipometilação [109]. Esse achado pode estar relacionado ao fato de que a fruta é um alimento rico em folato, sendo o folato um importante doador de grupos metil. Outros componentes mais específicos da MedDiet, como nozes e EVOO, podem induzir alterações de metilação em vários genes de glóbulos brancos periféricos relacionados ao diabetes, inflamação e transdução de sinal, que podem ter potenciais benefícios à saúde [110]. Da mesma forma, o MedDiet poderia contribuir para retardar o processo de carcinogênese relacionado aos processos de metilação do DNA, uma vez que vários estudos mostraram níveis mais baixos de LINE-1 metilação em diferentes tipos de tumores, como CRC ou câncer de mama [111,112].

Em relação às DCV, a revisão publicada por Muka et al. apoiou a sugestão de que o mDNA global, de acordo com a hipometilação LINE-1 repetida, está inversamente associado ao risco de DCV, independentemente dos fatores de risco cardiovascular estabelecidos [105]. Em termos gerais, a hipometilação LINE-1 está ligada a um perfil de risco cardiovascular desfavorável devido à sua associação com diabetes, obesidade, níveis mais baixos de colesterol HDL, níveis elevados de colesterol total e inflamação [113,114].

No entanto, a expressão do RNA (ácido ribonucléico) contribui para a modulação epigenética da expressão gênica que altera a funcionalidade celular. Nesse contexto, a superexpressão de miR-155-3p foi associada à carcinogênese [115]. Ping Li et ai. detectou uma expressão aumentada de miR-155-3p no crescimento do tumor CRC [116]. Além disso, Let-7b, um regulador da ubiquitinação da histona H2B, mostrou um provável efeito antitumoral [117]. A respeito dessa linha, Li et al. mostraram que let-7b-3p inibiu o crescimento tumoral e a metástase no câncer de pulmão, correlacionando-se com a baixa expressão dessa molécula com mau prognóstico em pacientes com adenocarcinoma pulmonar [118]. Como estratégia terapêutica preventiva, uma boa adesão ao MedDiet poderia diminuir a expressão de miR-155-3p e aumentar a expressão de let-7b-3p, melhorando o risco e a evolução do câncer [ 119].

Em relação às doenças neurodegenerativas associadas ao envelhecimento, as modificações epigenéticas desempenham papéis importantes na DA [120]. Especificamente, o mDNA é um mecanismo altamente controlado envolvendo a desacetilase Sirtuin 1 (SIRT1) dependente de nicotinamida adenina (NAD) que impede a metilação alterada [121]. A esse respeito, Luccarini et al. demonstraram que a quercetina e outros polifenóis EVOO ativam a via SIRT1 com benefícios terapêuticos e preventivos sugestivos [122,123].

Portanto, é provável que haja uma doença relacionada à idade – interação epigenética que pode se beneficiar de uma dieta mediterrânea saudável.

4.1.4. Proteostase

A proteostase, ou homeostase proteica, refere-se ao trabalho de uma rede complexa de vias que são essenciais para a função e viabilidade celular, garantindo a concentração, dobramento e interações adequadas de proteínas desde a síntese até a degradação [5]. Especificamente, as chaperonas e dois sistemas proteolíticos (o sistema ubiquitina-proteassoma e o sistema lisossoma-autofagia) são responsáveis ​​pela manutenção da proteostase [124]. A perda progressiva da homeostase das proteínas celulares é detectada durante o envelhecimento, e proteomas mais estáveis ​​ou mais resistentes a alterações são encontrados nas espécies de vida mais longa [125].

A deterioração da proteostase relacionada à idade afeta a funcionalidade das chaperonas devido ao déficit de energia celular inerente à senescência [126]. Além disso, a autofagia e o proteassoma são alterados com a idade, influenciando a proteostase [127,128]. Nesse sentido, intervenções experimentais que aumentaram as propriedades de ativação da autofagia foram associadas a um envelhecimento mais saudável [129]. Os hábitos alimentares podem ser benéficos para a otimização da proteostase. De fato, os polifenóis da MedDiet, como o resveratrol, podem ativar diretamente a autofagia [129]. Da mesma forma, a oleuropeína tem sido destacada como um intensificador da autofagia por meio de uma proteína-alvo de mamíferos da rapamicina (mTOR) e do mecanismo dependente da proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK) [130]. Além disso, as propriedades antioxidantes desses componentes do MedDiet podem atenuar o excesso de proteínas oxidadas associadas à senescência e doenças relacionadas à idade [131].

Doenças relacionadas à idade, como doenças neurodegenerativas (em particular, DA e doença de Parkinson, DP) têm sido relacionadas à deterioração da proteostase [132]. Na DA, a proteína tau hiperfosforilada foi agregada de forma anormal e criou emaranhados neurofibrilares insolúveis, que estavam envolvidos na neurodegeneração [133,134]. Além disso, o peptídeo beta-amilóide (A) acumulou e formou placas que danificaram as células neuronais [135]. Sobre a DP, agregados de fibrilas insolúveis de proteína -sinucleína estavam presentes nos neurônios de pessoas com DP e eram neurotóxicos [136]. No geral, essa perda de proteostase em doenças neurodegenerativas está intimamente ligada à inflamação e à senescência celular [13,137]. Shannon e outros. propuseram a MedDiet como um mecanismo para prevenir a neurodegeneração devido ao seu efeito modulador na homeostase proteica [30]. Ao aumentar a autofagia, OO poderia mitigar os efeitos de agentes vasculares tóxicos, favorecendo a prevenção da DA de início tardio [29]. Especificamente, o oleocanthal pode reduzir a polimerização da proteína tau [138]. A interação entre as proteínas oleocanthal e tau induz um rearranjo tau que pode explicar o efeito antifibrilogênico do oleocanthal [139]. Assim, a intervenção oleocanthal em camundongos demonstrou aumentar o rendimento na atividade das proteínas transportadoras da barreira hematoencefálica que removem peptídeos A (P-glicoproteína e proteína 1 relacionada ao receptor de lipoproteína de baixa densidade). Assim, a porcentagem de peptídeos A degradados foi maior no grupo tratado [140]. O efeito benéfico do oleocanthal em camundongos foi extensível a linhas celulares humanas, uma vez que foi observada uma melhora no transporte de A pelas células secretoras de A após a administração de oleocanthal por 72 h [141]. Além disso, o resveratrol reduziu a atividade da -secretase e a agregação do peptídeo A em modelos murinos de DA e atuou como um neuroprotetor na DA e na DP [142].

Sobre a DCV, alterações na homeostase proteica e estabilidade no proteoma podem influenciar o envelhecimento cardíaco saudável [143]. O acúmulo aumentado de agregados proteicos mal dobrados foi detectado na DCV pela regulação negativa da chaperona HSP70 no tecido vascular durante o envelhecimento [144,145]. Em termos gerais, a diminuição da atividade do proteassoma foi detectada nas placas aterogênicas de ratos e pacientes idosos [124,146]. Nesse contexto, a oleuropeína aumentou as taxas de degradação mediada por proteossoma em culturas de fibroblastos humanos, sua vida útil aumentou e a senescência foi retardada em 15% [147]. Uma dieta rica em EVOO também aumentou os níveis de RNA mensageiro do marcador de autofagia LC3 em ratos mais velhos em comparação com ratos que foram alimentados com outras fontes de gordura dietética [148].

Urra et al. identificaram a proteostase alterada como uma característica do câncer. O hipermetabolismo das células cancerígenas e a superexpressão de oncogenes foram relacionados ao estresse do RE. Em resposta a esse estresse, a resposta de proteína desdobrada (UPR) foi gerada [149]. Portanto, a UPR funcionou como um mecanismo adaptativo durante a progressão do câncer [149]. No entanto, a ativação da UPR em diferentes estágios de evolução do câncer experimentou uma progressão complexa [149]. O papel da UPR durante a fase inicial do desenvolvimento do câncer impediu a progressão maligna induzida por oncogenes [150]. As células que sobreviveram à apoptose induzida por oncogene elevaram os níveis de ativação de UPR. Assim, em estágios posteriores da progressão do câncer, o UPR modificou parte de sua função e contribuiu para o crescimento do tumor, agressividade, adaptação do microambiente e resistência ao tratamento [149]. De fato, em biópsias humanas de câncer de mama, linfoma ou mieloma múltiplo, a proteína x-box-binding-1 (XBP-1), uma proteína que sinaliza a ativação do complexo UPR, foi altamente expressa e correlacionado com mau prognóstico [151-154]. Além disso, a via de sinalização IRE1 -XBP1 UPR foi associada à promoção de câncer humano triplo de mama [155], próstata [156] e hepatocelular [157]. Nesse sentido, o MedDiet poderia prevenir a perpetuação desse processo. O trabalho de Yubero-Serrano et al. observaram que o MedDiet diminuiu a expressão de genes relacionados ao estresse eritrocitário endoplasmático, como o XBP1 [158]. Além disso, os OO MUFAs "colonizaram" as membranas lipídicas das células, o que foi associado à suscetibilidade reduzida ao estresse do RE e à apoptose [159]. Além disso, os secoiridóides, como a oleuropeína do EVOO, favoreceram a renovação de proteínas mal dobradas na célula, promovendo a atividade UPR compensatória. No entanto, esses compostos bioativos foram capazes de inibir o crescimento de células mamárias malignas altamente agressivas [160,161].

No geral, a prevenção de doenças neurodegenerativas, cardiovasculares e oncológicas pode ser de grande interesse, dado o papel ativador da proteostase desempenhado por alguns componentes do MedDiet. No entanto, mais estudos são necessários para esclarecer o papel de nutrientes específicos do MedDiet na prevenção dessas patologias.

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