Diante de lesões de reperfusão com risco de vida, medicamentos inovadores para derrame abrem um novo padrão de tratamento!

Em maio de 2019, a carga global de dados de AVC publicados pelo subjornal do The Lancet Neurology mostrou que, em 2016, houve 13,7 milhões de novos AVC em todo o mundo, dos quais a China representou 40 por cento, representando 5,51 milhões de pessoas; 5,50 milhões de pessoas morreram de AVC em todo o mundo. A China respondeu por 1/3, 1,79 milhões; o ano de vida ajustado por incapacidade global (DALY) causado por acidente vascular cerebral foi de 116,4 milhões, e a China foi responsável por 1/3 (38,62 milhões de anos)[1,2].

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Pode-se constatar que a China é um dos países com maior carga de AVC no mundo. É muito importante tomar medidas eficazes para prevenir a ocorrência de AVC e tratar os pacientes com AVC a tempo e corretamente para reduzir a carga sobre a sociedade e as famílias.

A taxa e o efeito curativo da terapia trombolítica são menores do que o esperado

Até agora, o tratamento mais ideal para o AVC isquêmico ainda é a terapia de reperfusão, ou seja, abrir os vasos sanguíneos ocluídos o mais rápido possível e restaurar a perfusão sanguínea para salvar mais tecido da penumbra isquêmica e melhorar os déficits neurológicos. A terapia de reperfusão inclui trombólise intravenosa, trombólise arterial e trombectomia mecânica endovascular [3].

No entanto, a eficácia da reperfusão do AVC, na realidade, não é otimista. Devido à estrita limitação da janela de tempo, a taxa de terapia trombolítica intravenosa em pacientes com AVC isquêmico agudo na China é muito baixa, apenas 2,4% [4]. Além disso, uma meta-análise de 1.287 pacientes com AVC isquêmico agudo mostrou que apenas 46% dos pacientes que receberam terapia endovascular alcançaram a independência funcional em 90 dias e apenas 10% dos pacientes recuperaram a função neurológica normal [5].

Além disso, sob a intervenção padrão de ativador de plasminogênio tecidual intravenoso (tPA) combinado com trombectomia endovascular, um grande número de pacientes ainda sofre de incapacidade grave, que pode ser acompanhada por complicações como hemorragia intracraniana após trombólise. Um metaestudo analisou 5 ensaios de tratamento endovascular bem-sucedido de AVC e descobriu que 18,5 por cento -32,5 por cento dos pacientes com AVC obtiveram reperfusão bem-sucedida dentro de 3-8 horas após o início, mas ainda apresentavam incapacidade grave ou incapacidade dentro de 90 dias. A morte ocorre [6].

CONCLUSÕES: Mesmo com a terapia endovascular, o dano neurológico persiste em pacientes com AVC isquêmico agudo. A possível razão é que os níveis de radicais livres e citocinas inflamatórias aumentam acentuadamente após a reperfusão, levando à apoptose das células nervosas, causando necrose isquêmica irreversível do tecido cerebral na penumbra isquêmica, ou seja, a ocorrência de lesão de reperfusão [6,7] .

Explorar o mecanismo de lesão de reperfusão para melhorar a taxa de sucesso do tratamento de AVC

A lesão de isquemia-reperfusão cerebral foi proposta pela primeira vez por Jennings em 1960. Refere-se ao fenômeno de que células cerebrais são danificadas após isquemia cerebral. Manifestações específicas incluem perturbação da consciência, agravamento de membros paralisados, aumento da pressão intracraniana, convulsões epileptiformes e incontinência fecal, etc. [7,8].

A lesão de isquemia-reperfusão cerebral é um processo fisiopatológico complexo envolvendo múltiplos mecanismos, incluindo principalmente a formação excessiva de radicais livres, efeitos tóxicos de aminoácidos excitatórios, sobrecarga de cálcio intracelular e reações inflamatórias. Esses fatores interagem entre si para promover ainda mais danos neurológicos após lesão de isquemia-reperfusão cerebral [9].

Muitos estudos confirmaram que a resposta inflamatória desempenha um papel fundamental na lesão de isquemia-reperfusão cerebral. Após a reperfusão, neutrófilos e outras células inflamatórias no sangue entram na área isquêmica e secretam um grande número de mediadores inflamatórios, como interleucina e fator nuclear-κB, etc.

Essas substâncias desempenham importante papel na reação da cascata imunoinflamatória do sistema nervoso central, podem promover a ruptura e necrose das células endoteliais por adesão com células endoteliais, destruir a barreira hematoencefálica e agravar a lesão na isquemia-reperfusão área[11,12].

Além disso, a geração de radicais livres e o estresse oxidativo durante a reperfusão não só participam do processo fisiopatológico de lesão da barreira hematoencefálica como também podem promover ainda mais a ocorrência de reações inflamatórias. Por um lado, os radicais livres de oxigênio podem alterar a resposta de contração dos vasos sanguíneos ao dióxido de carbono, estimular a liberação de fatores de vasodilatação, promover a agregação plaquetária, aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica e causar danos aos nervos; por outro lado, podem causar lipídios, proteínas, etc. A peroxidação leva à degradação das membranas fosfolipídicas e danifica a estrutura da membrana das membranas celulares, causando vazamento de albumina e outras proteínas macromoleculares, levando a edema cerebral e promovendo reações inflamatórias[ 9,11].

Um medicamento com dois alvos, trazendo uma nova experiência de tratamento para pacientes com AVC

Como mencionado acima, o mecanismo de lesão de isquemia-reperfusão cerebral é complexo e envolve múltiplos aspectos. O aumento da geração de espécies reativas de oxigênio, mediadores inflamatórios e sobrecarga de Ca2 mais desempenham papéis importantes. Portanto, o bloqueio de uma única via não pode efetivamente inibir a lesão. Nos últimos anos, mais e mais pesquisadores voltaram gradualmente sua atenção para programas que podem bloquear vários caminhos de danos nos nervos.

Com base no fato de que a edaravona é um antioxidante e eliminador de radicais livres, um grande número de estudos confirmou que ela pode melhorar o resultado funcional do infarto cerebral agudo; e dex borneol tem efeitos anti-inflamatórios, que podem inibir a expressão de citocinas inflamatórias, o que pode reduzir a apoptose, necrose; além disso, esses dois componentes têm o efeito de proteger a barreira hematoencefálica e têm alto potencial na redução da lesão de isquemia-reperfusão. Portanto, alguns pesquisadores avaliaram o efeito terapêutico sinérgico de edaravona e dexborneol em um modelo animal de isquemia-reperfusão cerebral transitória [13].

Os resultados deste estudo pré-clínico mostraram que, quando a edaravona e o dexborneol foram combinados em uma proporção ideal de 4:1, a lesão do nervo no modelo animal de reperfusão foi significativamente aliviada e a janela de tempo de tratamento foi estendida para 6 horas. Além disso, o uso combinado das duas drogas também pode produzir melhores efeitos a longo prazo, incluindo melhorias nos sinais vitais, função motora e cognição espacial.

Esses dados empolgantes também fortaleceram a determinação dos pesquisadores de explorar mais. Portanto, surgiu a solução injetável de Edaravone e Dexborneol. A Simcere Pharmaceuticals combinou cientificamente dois ingredientes ativos, Edaravone e Dexborneol, em uma proporção de 4:1. Esses dois componentes trabalham juntos, sinérgicos, e podem desempenhar um papel no direcionamento de vários mecanismos no processo de lesão de reperfusão, retardando assim o desenvolvimento da lesão, o que deve ganhar tempo para o tratamento de acompanhamento e melhorar o resultado do tratamento do paciente.

Edaravone Dexborneol Solução Injetável Concentrada é um medicamento inovador nacional de Classe 1, que foi oficialmente aprovado na China no final de julho. Estudos clínicos demonstraram que, em comparação com a injeção de Edaravone, a solução concentrada de dexborneol de Edaravone tem mais vantagens em melhorar a pontuação da escala modificada de Rankin (mRS) [14]. No futuro, acredita-se que os dados de pesquisa e a experiência clínica da solução injetável concentrada de edaravone dex borneol continuarão a se acumular, o que proporcionará mais benefícios aos pacientes com AVC.

Epílogo

Para pacientes com AVC, o tratamento oportuno e eficaz após a ocorrência da doença é muito importante para prevenir complicações e sequelas graves. No entanto, devido às limitações da janela de tempo e da lesão de reperfusão, a terapia trombolítica "padrão ouro" é usada atualmente em baixa taxa na China e sua eficácia não é a esperada.

Edaravone Dexborneol Solução Injetável Concentrada é cientificamente formulado com dois ingredientes ativos, Edaravone e Dexborneol, que trabalham juntos para eliminar os radicais livres e anti-inflamatórios. A janela de tempo para o tratamento pode reduzir a lesão de isquemia-reperfusão, melhorar a taxa de sucesso do tratamento do AVC e permitir que mais pacientes retornem à sociedade normalmente!

Qual é o mecanismo do tratamento de Cistanche para isquemia-reperfusãon lesão?

Cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional que tem sido usado na China há séculos. Ele contém vários compostos bioativos, incluindo echinacoside, acteoside e verbascoside, que demonstraram possuir propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e imunomoduladoras.

Estudos demonstraram que o Cistanche pode proteger contra lesões de isquemia-reperfusão ao inibir o estresse oxidativo, a inflamação e a apoptose. Ele faz isso aumentando a atividade de enzimas antioxidantes, como catalase, superóxido dismutase e glutationa peroxidase, ao mesmo tempo em que reduz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e a peroxidação lipídica.

Além disso, Cistanche pode suprimir a expressão de citocinas pró-inflamatórias como TNF- , IL-1 e IL-6 e reduzir o recrutamento de neutrófilos e macrófagos para o local da lesão. Ao modular a resposta imune, Cistanche pode prevenir mais danos nos tecidos e promover a reparação dos tecidos. No geral, o Cistanche exerce seus efeitos benéficos na lesão de isquemia-reperfusão por meio de múltiplos mecanismos, tornando-o um candidato promissor para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para essa condição.

Referência

[1] Colaboradores de AVC do GBD 2016. Carga global, regional e nacional de acidente vascular cerebral, 1990–2016: uma análise sistemática para o Estudo de Carga Global de Doenças de 2016. Lancet Neurol. Lancet Neurol. 2019 maio;18(5):459-480.

[2] Relatório global de AVC: 5,51 milhões de pessoas foram diagnosticadas com AVC na China em 2016, representando 40% do mundo, mas a taxa de mortalidade caiu significativamente. Centro Chinês de Controle e Prevenção de Doenças. http://www.chinacdc.cn/gwxx/201903/t20190321_200248.html .

[3] Yang Letian, Yan Fuling. Oclusão vascular após terapia de reperfusão no AVC isquêmico agudo [J]. Jornal Internacional de Doenças Cerebrovasculares. 2017; 25(3): 275-280.

[4]Liu L, Wang D, WongKS, et al. AVC e tratamento de AVC na China: fardo enorme, carga de trabalho significativa e uma prioridade nacional [J]. AVC. 2011 dez;42(12):3651-4.

[5]Goyal M, Menon BK, van Zwam WH, et al. Trombectomia endovascular após acidente vascular cerebral isquêmico de grandes vasos: uma meta-análise de dados de pacientes individuais de cinco estudos randomizados [J]. Lancet. 23 de abril de 2016;387(10029):1723-31.

[6] Sun Jun, Lou Qihui, Zhang Luyong, e outros. Avanços da pesquisa de isquemia-reperfusão cerebral combinada com agentes neuroprotetores no tratamento do acidente vascular cerebral [J]. Avanços em Farmácia. 2019; 43(8): 593-602.

[7] Chang Baoling. Compreensão clínica da lesão de reperfusão do AVC isquêmico [J]. China Informações sobre Medicina Tradicional Chinesa. 2011; 3(6): 133.

[8] Hou Kun, Dai Hailong, Xiao Zhicheng. Avanço da pesquisa em lesão de isquemia-reperfusão cerebral [J]. Jornal Chinês de Pesquisa de Doenças Cardiovasculares. 2016; 14(1): 10-14.

[9] Zhang Di, Ren Changhong, Ji Xunming e outros. Avanços nas pesquisas sobre o processo e mecanismo da resposta inflamatória após lesão cerebral de isquemia-reperfusão [J]. Jornal Chinês de Doenças Cerebrovasculares. 2013; 10(7): 383-387.

[10]Kratzer I, Chip S, Vexler ZS. Mecanismos de barreira no AVC neonatal. Front Neurosci. 2014; 8: 359.

[11] Wu Jinhua, Ma Huiping, Meng Ping e outros. Avanço da pesquisa em lesão de isquemia e reperfusão cerebral e seu mecanismo de prevenção e tratamento [J]. Revista de Prática Farmacêutica. 20114; 32(6): 401-404, 447.

[12] Wang Hongmei, He Yonggui, Yi Hongli, e outros. Mecanismo e evolução do tratamento da lesão de isquemia-reperfusão cerebral [J]. Jornal da Hebei Union University (edição médica). 2014; 16(2): 186-188.

[13]Wu HY, Tang Y, Gao LY, et al. O efeito sinérgico de edaravona e borneol no modelo de rato de acidente vascular cerebral isquêmico [J]. Eur J Pharmacol. 5 de outubro de 2014;740:522-31.

[14]Xu J, Wang Y, Wang A, et al. Segurança e eficácia de Edaravone Dexborneol versus edaravone para pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo: um ensaio clínico de fase II, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de dose múltipla, controlado por ativo [J]. Stroke VascNeurol. 22 de abril de 2019;4(3):109-114.