Impacto das toxinas urêmicas na disfunção endotelial na doença renal crônica: uma revisão sistemática

Abstrato

Pacientes com doença renal crônica (DRC) têm um risco muito maior de complicações cardiovasculares, com aumento da inflamação vascular, aterogênese acelerada e aumento do risco trombótico. Considerando o papel central do endotélio na proteção contra aterogênese e trombose, bem como seu papel cardioprotetor na regulação do vasorrelaxamento, este estudo teve como objetivo integrar sistematicamente a literatura sobre disfunção endotelial associada à DRC, incluindo os mecanismos moleculares subjacentes, em uma visão abrangente. Portanto, realizamos uma revisão sistemática da literatura que descreve a disfunção vascular induzida por soro urêmico ou toxina urêmica com foco especial no endotélio. Isso revelou 39 estudos analisando os efeitos do soro urêmico ou das toxinas urêmicas indoxil sulfato, cianato, LDL modificado, os produtos finais de glicação avançada N-carboximetil-lisina e N-carboxietil-lisina, p-cresol e p-cresil sulfato, fosfato, ácido úrico e dimetilarginina assimétrica. A maioria dos estudos descreveu um aumento na inflamação, estresse oxidativo, migração e adesão de leucócitos, morte celular e um fenótipo trombótico em condições urêmicas ou tratamento com toxina urêmica de células endoteliais. As vias de sinalização celular que foram freqüentemente ativadas incluíram as vias ROS, MAPK/NF-κB, o receptor de aril-hidrocarboneto e RAGE. No geral, esta revisão fornece informações detalhadas sobre os mecanismos fisiopatológicos e moleculares subjacentes à disfunção endotelial na DRC. O direcionamento dessas vias pode fornecer novas estratégias terapêuticas para reduzir o aumento do risco cardiovascular de DRC.

Palavras-chave

doença renal crônica; toxinas urêmicas; disfunção vascular; fisiopatologia vascular; células endoteliais; disfunção endotelial; doença cardiovascular.

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Introdução

À medida que a função renal diminui gradualmente, o risco de complicações cardiovasculares aumenta. Isso se reflete no fato de que aproximadamente metade dos pacientes com doença renal crônica grave (DRC estágio 4-5) morrem de doença cardiovascular (DCV) [1], em comparação com 26% dos pacientes com função renal saudável [2,3 ]. Estenose da válvula aórtica, hipertrofia ventricular esquerda, isquemia miocárdica e insuficiência cardíaca são as principais causas de morte em pacientes com DRC [4]. Como o principal mecanismo subjacente da isquemia miocárdica, os pacientes com DRC apresentam risco aumentado de aterosclerose, um processo inflamatório na camada íntima da parede do vaso [5]. Na DRC, a formação e progressão dessas lesões ateroscleróticas são altamente aceleradas [6]. Além disso, à medida que a DRC progride, a rigidez vascular aumenta [7], sendo a rigidez vascular um importante preditor de mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC [8].

A disfunção endotelial está subjacente tanto à aterosclerose quanto à rigidez vascular e está associada a um risco aumentado de morte cardiovascular [9]. A vasorreatividade dependente do endotélio coronariano foi identificada como um preditor de eventos cardiovasculares futuros e progressão da doença [10].

As lesões ateroscleróticas começam como placas de células endoteliais (ECs) disfuncionais [11]. À medida que a barreira endotelial se torna disfuncional e perde sua integridade, a permeabilidade aumenta e as lipoproteínas de baixa densidade (LDL) se acumulam na parede do vaso, sobre as quais o LDL se torna oxidado e um processo inflamatório é iniciado [12]. As quimiocinas são secretadas e as moléculas de adesão são expressas pelas CEs inflamadas, desencadeando o recrutamento de leucócitos, sua adesão às CEs, bem como sua migração para a parede do vaso [11,13]. Além disso, o aumento do estresse oxidativo e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) reduzem a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) [13], o que, por sua vez, causa uma redução na vasodilatação dependente de CE e, como tal, um aumento na rigidez vascular. Concomitantemente, CEs disfuncionais perdem suas propriedades antitrombóticas e prevalecem propriedades pró-trombóticas, aumentando ainda mais o risco de aterotrombose [14]. Além disso, ECs disfuncionais mostram capacidade de sobrevivência e proliferação reduzida, processos necessários para restaurar a barreira endotelial protetora e neutralizar a estenose induzida por lesão após lesão vascular [15,16]. Processos fisiopatológicos combinados de inflamação, estresse oxidativo, bem como comprometimento da sobrevivência, proliferação e reparo de ECs contribuem para a disfunção endotelial e DCV (Figura 1A).

Figura 1. A inflamação endotelial e a perda da integridade endotelial contribuem para a disfunção endotelial e a formação de lesões ateroscleróticas na parede do vaso. A aterosclerose é caracterizada por inflamação endotelial e aumento da permeabilidade vascular. As células endoteliais inflamadas secretam quimiocinas que recrutam glóbulos brancos, que migram através da barreira endotelial disfuncional para a parede do vaso. Além disso, o LDL migra para a parede do vaso, onde é oxidado a LDL-ox (A). Em pacientes com DRC, o processo de formação da lesão aterosclerótica é avançado devido a fatores associados à DRC, como inflamação crônica sistêmica de baixo grau, aumento de marcadores de estresse oxidativo e oxidação de lipoproteínas, bem como acúmulo de toxinas urêmicas, todos promovendo danos ao a parede do vaso (B). ECs=células endoteliais; LDL=lipoproteína de baixa densidade; oxLDL=LDL oxidado; SMCs=células musculares lisas.

Vários estudos indicam que fatores associados à DRC, como inflamação crônica sistêmica de baixo grau, aumento do estresse oxidativo e toxinas urêmicas, aceleram a aterosclerose na DRC (Figura 1B), embora os mecanismos moleculares subjacentes não sejam totalmente compreendidos [17,18]. Pacientes com DRC exibem inflamação crônica sistêmica de baixo grau, bem como aumento do estresse oxidativo, mesmo nos estágios iniciais da DRC [18-20], caracterizados por altos níveis de proteínas inflamatórias circulantes (PCR, IL6) e biomarcadores de estresse oxidativo [19]. Quanto mais a DRC progride, mais os níveis de estresse oxidativo aumentam [20]. Além disso, foi demonstrado que os marcadores de estresse oxidativo (incluindo marcadores de peroxidação lipídica e propensão à oxidação de lipoproteínas, entre outros) se correlacionam inversamente com a vasodilatação endotelial-dependente em pacientes com DRC, independentemente dos fatores de risco clássicos de aterosclerose, como sexo, idade, pressão arterial, diabetes e tratamento hipolipemiante [21]. A modificação dos lipídios, como a oxidação do LDL, é aumentada na DRC e promove ainda mais danos vasculares [22]. Além disso, altos níveis de fosfato típicos de distúrbios ósseos minerais relacionados à DRC causam disfunção endotelial alterando a morfologia da CE, diminuindo a viabilidade e promovendo a senescência [6].

Na disfunção renal, acumulam-se solutos na circulação que normalmente são excretados pelos rins. O acúmulo dessas toxinas urêmicas causa uma intoxicação endógena gradual. Na literatura, mais de 140 toxinas urêmicas foram descritas como elevadas na disfunção renal [23,24]. Toxinas urêmicas como indoxil sulfato (IS) e p-cresil sulfato (PCS) têm sido associadas a um risco aumentado de eventos cardiovasculares e mortalidade cardiovascular em pacientes com DRC. Mecanicamente, muitas dessas toxinas urêmicas têm sido associadas à inflamação e estresse oxidativo [25,26], mas também à rigidez arterial e disfunção endotelial in vitro [27]. Dado o papel central do endotélio na preservação da saúde vascular e no combate à aterosclerose e ao risco cardiovascular, este manuscrito revisou sistematicamente a disfunção da CE induzida por toxina urêmica e suas implicações para doenças cardiovasculares, especificamente no contexto da DRC.

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Materiais e métodos

Esta revisão sistemática segue as diretrizes fornecidas pela declaração PRISMA [28]. A lista de verificação PRISMA preenchida pode ser encontrada nos Materiais Suplementares.

1. Estratégia de busca

Uma busca avançada na literatura foi realizada no PubMed e Web of Science para estudos que descrevem os mecanismos subjacentes à fisiopatologia vascular na DRC, com foco especial na disfunção endotelial induzida pela DRC. Além disso, para comparar processos de sinalização patológica dentro de diferentes tipos de células presentes em placas ateroscleróticas, foram recuperados estudos sobre disfunção induzida por DRC de células musculares lisas, monócitos e macrófagos. Foram avaliados estudos publicados até junho de 2021. A Tabela Suplementar S2 fornece uma visão geral dos termos e condições que foram usados ​​na pesquisa de literatura.

2. Critérios de seleção do estudo

Dois revisores (EH e JW) selecionaram independentemente estudos apresentando dados originais usando critérios de elegibilidade predefinidos. Estudos que descreviam os mecanismos responsáveis ​​pela disfunção vascular induzida pela DRC foram incluídos para análise posterior. Esses estudos descreveram o efeito do soro urêmico ou de toxinas urêmicas individuais na função endotelial. Relatórios sobre os efeitos da DRC em diferentes tipos de células presentes na placa aterosclerótica também foram levados em consideração. No caso de marcadores de função endotelial ou vias de sinalização induzidas por toxina urêmica terem sido medidos em populações de pacientes com DRC, esses estudos de pacientes também foram incorporados. Duplicatas, artigos de revisão, resumos de pôsteres e artigos não escritos no idioma inglês foram excluídos, bem como estudos que se concentravam na calcificação vascular induzida por DRC ou estudos nos quais faltava uma visão mecanicista. Ambos os revisores tiveram que concordar com a inclusão. Em caso de discordância, um terceiro revisor (CB) foi consultado para chegar a um consenso. Uma visão geral gráfica do número de estudos incluídos e excluídos ao longo do processo de seleção é apresentada na Figura 2.

Figura 2. Fluxograma da seleção dos estudos. Diagrama de fluxo da seleção de artigos originais ilustrando o número de estudos incluídos e excluídos ao longo do processo de seleção.

3. Extração de dados

Para resumir os efeitos fisiopatológicos da uremia ou toxinas urêmicas individuais nas células endoteliais, os estudos foram classificados com base nas toxinas investigadas e seus principais efeitos na função endotelial. Esses efeitos-chave foram definidos como inflamação, estresse oxidativo, morte celular, adesão e migração de leucócitos, proliferação celular e trombose. Para uma descrição dos mecanismos moleculares subjacentes à disfunção endotelial induzida pela toxina urêmica, informações sobre as vias de sinalização foram extraídas de estudos in vivo e in vitro. A partir de estudos de pacientes, foram extraídas informações sobre marcadores para a função endotelial ou percepções sobre as vias de sinalização induzidas pela toxina urêmica.

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Discussão

Os pacientes com DRC têm maior risco de desenvolver DCV [104] e, à medida que a função renal diminui, o risco de eventos cardiovasculares aumenta e a função endotelial diminui [50,105]. Dado que a disfunção endotelial é fundamental na iniciação e progressão da aterosclerose e contribui para a diminuição da reatividade vascular, investigamos a disfunção endotelial induzida por toxina urêmica e seus mecanismos subjacentes usando uma revisão sistemática. No geral, os processos celulares que foram afetados por condições urêmicas ou toxinas urêmicas foram inflamação, migração e adesão de leucócitos, estresse oxidativo, morte celular, proliferação e trombose. Além disso, as toxinas urêmicas parecem compartilhar vias de sinalização comuns em células endoteliais, incluindo vias ligadas a MAPK, AhR, o receptor RAGE ou fatores de transcrição pró-inflamatórios, por exemplo, NF-κB. Além disso, ROS como um transdutor de sinal pró-inflamatório foi compartilhado por múltiplas toxinas urêmicas.

p38-MAPK é um conhecido mediador da expressão de citocinas pró-inflamatórias e regulador da ativação de NF-κB. Toxinas urêmicas, como o sinal IS via p38-MAPK/NF-κB para induzir a expressão de ICAM-1 ou MCP-1 e, assim, contribuir para respostas inflamatórias de células endoteliais [38,42,44] . O papel do NF-κB na liberação de citocinas induzida pela toxina urêmica foi confirmado em macrófagos por uma expressão de TNF- dependente de AhR e NF-κB induzida por IS [40].

IS aumenta a expressão intracelular de AhR em diferentes tipos de células, contribuindo para a progressão da DCV [37,40,68,69]. Além disso, IS, assim como outras toxinas urêmicas derivadas do metabolismo do triptofano, são ligantes do AhR [106]. A ativação da sinalização de AhR em células endoteliais mostrou aumentar uma resposta inflamatória, como demonstrado por, por exemplo, níveis aumentados de expressão de E-selectina [37]. Em pacientes com DRC, a E-selectina sérica demonstrou ser um preditor de eventos cardiovasculares, com altos níveis de E-selectina associados a um pior resultado [107]. Além disso, o AhR como contribuinte para DCV independente de DRC é descrito em vários estudos [108,109]. Além disso, a expressão de RAGE em células endoteliais foi aumentada em resposta ao soro urêmico [30], AGEs como CML [30,49,50] e pCS [30], induzindo disfunção endotelial e inflamação. Em pacientes com DRC, os níveis aumentados de CML correlacionaram-se com os níveis de proteína RAGE mRNA e VCAM-1 e inversamente com a reatividade endotelial [50]. Em pacientes não-DRC, a associação entre expressão aumentada de RAGE e DCV é controversa [110], no entanto, estudos in vitro ligaram a sinalização de RAGE a processos patológicos cardiovasculares também na ausência de DRC [111,112]. Combinados, isso sugere amplificação das vias AhR e RAGE devido ao acúmulo de toxinas urêmicas na DRC e, como tal, uma maior contribuição para processos inflamatórios e desenvolvimento de aterosclerose.

Diferentes toxinas urêmicas, como IS, fosfato, cianato, AGEs e ácido úrico, levaram a uma diminuição da expressão e/ou atividade de eNOS, resultando em produção reduzida de NO e diminuição do vasorrelaxamento [42,45,49,50,55,60] . Com o NO também sendo um inibidor de trombócitos, níveis reduzidos de NO em combinação com fator de tecido endotelial aumentado e expressão de PAI em resposta ao aumento de proteínas cianato ou carbamiladas, como cLDL, criam um ambiente pró-trombótico [45,47], o que poderia contribuir para o risco altamente aumentado de eventos trombóticos em pacientes com DRC [113,114].

Além disso, além das toxinas urêmicas identificadas por meio de nossa pesquisa sistemática na literatura, o fator de crescimento de fibroblastos do hormônio fosfatúrico 23 (FGF23) também é altamente aumentado na DRC e conhecido por prejudicar o vasorrelaxamento dependente do endotélio. Os mecanismos subjacentes incluem aumento da produção de ROS e redução da biodisponibilidade de NO, provavelmente independentemente do cofator FGF23 Klotho [115,116]. Em vez disso, o Klotho é reduzido em pacientes com DRC e desempenha principalmente um papel protetor nas células endoteliais, apoiando a produção de NO e vasorelaxamento, conforme mostrado em modelos animais de deficiência e superexpressão de Klotho, bem como em experimentos in vitro [116-120]. Além disso, Klotho é capaz de reduzir a inflamação endotelial, também quando induzida por IS, [40,121,122], e demonstrou reduzir a permeabilidade endotelial e a apoptose [123]. Notavelmente, as toxinas urêmicas podem reduzir os níveis de Klotho, por exemplo, como mostrado para AGEs em podócitos de camundongos [124] e para IS em SMCs [125].

Cistanche Padronizado

Um exemplo claro de como as modificações pós-translacionais podem contribuir para o desenvolvimento e progressão da aterosclerose é fornecido pelos efeitos prejudiciais da LDL oxidada na parede vascular, desencadeando a disfunção endotelial [12]. No entanto, outras modificações pós-translacionais também são importantes na mediação da DCV, com modificações específicas catalisadas por toxinas urêmicas [126]. Assim, espera-se que a contribuição dessas modificações pós-traducionais para a DCV seja ainda mais relevante na DRC. Além de afetar a função da célula endotelial, as modificações pós-traducionais induzidas pela DRC também afetam negativamente outros tipos de células importantes na DCV. Por exemplo, o aumento da acetilação de LDL na DRC levou ao aumento da apoptose de macrófagos induzida por estresse de RE [87]. Ao todo, isso mostra que informações adicionais sobre as modificações pós-traducionais induzidas pela DRC e seus efeitos patológicos em relação à DCV são necessárias para permitir o desenvolvimento de estratégias para reduzir as modificações pós-traducionais induzidas pela DRC.

O que é aparente em nossa pesquisa na literatura é que a maioria dos estudos investigou o efeito de toxinas urêmicas individuais em funções celulares endoteliais únicas ou vias de sinalização. Aqui, uma abordagem proteômica, metabolômica ou combinada forneceria uma visão ampla do funcionamento celular e poderia ajudar na descoberta de novos mediadores e vias de sinalização envolvidas. Além disso, embora seja importante estudar a toxina urêmica individual para elucidar os mecanismos de sinalização subjacentes, a vasculatura de pacientes com DRC é continuamente exposta a uma variedade de toxinas urêmicas, que combinadas contribuem para a disfunção endotelial; assim, o crosstalk entre diferentes toxinas e suas vias de sinalização também deve ser investigado combinando toxinas ou usando soro urêmico ou hemofiltração obtido após diálise de pacientes com DRC, para estudar um espectro mais amplo de efeitos celulares induzidos pela uremia induzida por DRC. Dos estudos identificados, dois estudos investigaram soro urêmico, bem como toxinas isoladas. Saum et ai. mostraram que 10 por cento de soro urêmico, bem como CML-BSA, diminuíram igualmente a expressão de KLF2; no entanto, o efeito de CML-BSA na formação de ROS e na adesão de monócitos foi mais forte que o do soro urêmico [30]. Isso pode ser explicado pela diluição do soro urêmico em estudos de células in vitro, resultando em concentrações mais baixas de toxinas urêmicas em comparação com pacientes com insuficiência renal grave. Além disso, a composição tanto do soro quanto da hemofiltração difere drasticamente do plasma, devido à coagulação no caso da preparação do soro e, para a hemofiltração, devido à ausência de metabólitos urêmicos maiores que são retidos no sangue durante a diálise, bem como à baixa diálise eficiência em relação a toxinas urêmicas ligadas a proteínas. No geral, seja estudando toxinas urêmicas individuais, pools de toxinas, soro urêmico ou hemofiltração, não há solução perfeita para simular condições de DRC in vitro; cada abordagem tem suas vantagens e desvantagens, e estas devem ser consideradas com base no objetivo específico do estudo ao projetar o experimento.

Esta revisão destaca a importância de melhorar os tratamentos de diálise atuais e desenvolver estratégias novas e mais eficientes para remover as toxinas urêmicas da corrente sanguínea e, como tal, interromper o dano endotelial induzido por toxinas urêmicas. Especialmente, as toxinas urêmicas ligadas a proteínas, como IS, são notoriamente difíceis de dialisar e seu acúmulo tem grandes consequências para a saúde endotelial, conforme resumido nesta revisão. Como atualmente não existe uma técnica universal que remova de maneira ideal todos os tipos de toxinas urêmicas (ligadas às proteínas), mais pesquisas são necessárias para melhorar a remoção da toxina urêmica e, assim, melhorar a saúde cardiovascular dos pacientes com DRC. Na última década, houve um foco na remoção aprimorada de toxinas urêmicas ligadas a proteínas por meio de técnicas de adsorção, conforme discutido em mais detalhes em outro lugar. Esta revisão destaca as vias de sinalização frequentemente usadas pelas toxinas urêmicas para exercer efeitos celulares prejudiciais, como uma abordagem complementar potencial para reduzir a carga cardiovascular dessas toxinas urêmicas na DRC.

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Conclusões

Em resumo, esta revisão conecta o conhecimento atual sobre os mecanismos fisiopatológicos e moleculares subjacentes ao aumento do risco cardiovascular na DRC, contribuindo para uma compreensão mais profunda da sinalização induzida pela toxina urêmica e fornecendo indicações sobre os fatores que devem ser considerados em análises adicionais dos efeitos patológicos induzidos pela toxina urêmica . No geral, o acúmulo de toxinas urêmicas na DRC desencadeia a disfunção endotelial e contribui para a inflamação, estresse oxidativo, trombose e morte celular, acelerando assim o desenvolvimento e a progressão da DCV. Toxinas urêmicas freqüentemente desencadeiam ROS, MAPK/NF-κB, RAGE e/ou vias dependentes de AhR. Embora já sejam conhecidos em relação ao desenvolvimento de DCV e também na ausência de DRC, esta revisão resume como as toxinas urêmicas aceleram ou amplificam esses mecanismos patológicos. O direcionamento dessas vias ou a interferência no acúmulo de toxina urêmica ou nas modificações pós-translacionais induzidas por toxinas urêmicas podem abrir estratégias terapêuticas para reduzir o risco cardiovascular altamente aumentado em pacientes com DRC.

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Eva Harlacher 1 , Julia Wollenhaupt 1 , Constance CFMJ Baaten 1,2 e Heidi Noels 1,2

1 Instituto de Pesquisa Cardiovascular Molecular, University Hospital Aachen, Universidade Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen, 52074 Aachen, Alemanha; evstraussfel@ukaachen.de (EH); jwirth@ukaachen.de (JW)

2 Departamento de Bioquímica, Cardiovascular Research Institute Maastricht, Maastricht University, 6200 MD Maastricht, Holanda