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Impacto da senescência de células-tronco mesenquimais na inflamação

Apr 27, 2023

Expectativa de vidaaumentou dramaticamente em todo o mundo nas últimas décadas, e permanecendo mais saudável por mais tempo, semdoença crônica, tornou-se uma questão importante.Embora entender o envelhecimento seja um grande desafio, nossaentendimento dos mecanismos subjacentes aodegeneração das funções celulares e teciduais com a idadee sua contribuição paradoença crônica avançou muito durante a última década.Como nosso sistema imunológico se altera com o envelhecimento,ativação anormalde células imunesleva aum desequilíbrio entre o inato e o adaptativoimunidadeedesenvolve um quadro sistêmico persistente e leveinflamação. Com seus únicosterapêuticopropriedades, comoimunomodulaçãoeregeneração tecidual, As células-tronco mesenquimais (MSCs) são consideradasfonte promissora paratratamento de doenças autoimunesou comoumterapia antienvelhecimento. Embora a evidência direta do papel do MSCna inflamação não foi exaustivamente estudado,características relatadas em MSCs senescentes ouprocesso de envelhecimento deMSCsestão associados cominflamação; Orientado para nichos da MSCdesvio da hematopoiese em direção à linhagem mielóide ouoncogênese,produção de citocinas pró-inflamatórias, eenfraquecendo sua propriedade moduladorasobremacrófago polarização, que desempenha um papel central no desenvolvimento da inflamação.Esta revisão explora o papel das MSCs senescentes comoregulador importante para o início e progressão da inflamaçãoe como um alvo eficaz paraestratégias antienvelhecimento. [BMBRelatórios 2020; 53(2): 65-73]

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INTRODUÇÃO

A expectativa de vida aumentou constantemente por quase 200 anos, principalmente por causa da redução da mortalidade precoce e na meia-idade. Além disso, o declínio da mortalidade tardia nos últimos anos resultou em um aumento contínuo da expectativa de vida. De fato, a expectativa de vida mundial aumentará com uma probabilidade de pelo menos 65% para mulheres e 85% para homens até 2030, chegará a mais de 90 anos, particularmente na Coréia, com uma probabilidade de 57% (para mulheres) (1). À medida que a sociedade envelhece, os encargos sociais e os custos para sustentar a longevidade individual, como saúde e assistência médica, aumentam. Para lidar com as despesas de saúde pública e os requisitos sociais de forma mais eficiente e econômica, é extremamente necessário um entendimento abrangente e aprofundado do processo de envelhecimento e da fisiologia dos idosos.
Como o sistema imunológico possivelmente registra todas as experiências e estímulos imunológicos aos quais foi exposto, nosso sistema imunológico apresenta alterações marcantes durante o processo de envelhecimento (2).
Um 'sistema imunológico envelhecido' é freqüentemente chamado de 'ciência do imunosseno' e refere-se a alterações imunes inatas e adaptativas. A imunossenescência é considerada uma condição clínica
importância, pois pode ser a origem de doenças do idoso, como infecções, câncer, distúrbios autoimunes e doenças inflamatórias crônicas (3). O envelhecimento tem sido associado a alterações no sistema hematopoiético, incluindo diminuição da repopulação a longo prazo e hematopoiese com viés de linhagem de células imunes (4, 5), levando a uma subsequente defesa imune prejudicada contra várias infecções (3) e ativação pró-inflamatória espontânea (6 ). Vários estudos relataram que um estado pró-inflamatório crônico associado à idade seria responsável por doenças degenerativas prejudiciais, como artrite reumatóide (7), aterosclerose (8) e doença neurodegenerativa (9). Franceschi e colegas denominaram a persistência do estado inflamatório crônico de baixo grau como 'inflamação' e investigaram intensivamente esse fenômeno pleiotrópico desde 2000 (10). Por duas décadas,o estudo da inflamação foi amplamente desenvolvido pelos esforços de pesquisadores em diversas áreas, incluindo microbiologia e endocrinologia, e emergiu como uma importanteconceito para fornecer uma reavaliação dinâmica das alterações imunológicas com o envelhecimento (11, 12).
Entre as terapias celulares emergentes ou remédios antienvelhecimento, a terapia com células-tronco mesenquimais/estromais (MSC) tem atraído a atenção por causa das propriedades únicas das células, haste,

e capacidade imunomoduladora. As MSCs são consideradas uma 'fonte mais segura' para terapia celular com risco mínimo de células-tronco transplantadas formarem tumores e se tornarem cancerígenas, no entanto, tem uma capacidade limitada de auto-renovação semelhante a outras células-tronco adultas. O envelhecimento das MSCs leva a umadeclínio associado à idadeem seu número e funções, incluindo diferenciação multilinhagem, homing, modulação imune e cicatrização de feridas (13).


Para realizar uma terapia antienvelhecimento bem-sucedida, é importante descobrir se a eficácia terapêutica das MSCs pode ser afetada por disfunções associadas ao processo de envelhecimento. Nosso grupo e outros mostraram a capacidade terapêutica relativamente prejudicada de MSCs envelhecidas em modelos animais, como colite ou feridas crônicas (14, 15). No entanto, os estudos atuais sobre envelhecimento e terapia com células-tronco têm se concentrado no próprio envelhecimento in vitro das células-tronco, a chamada “senescência replicativa” (16). Tem sido destacado nos últimos anos que o envelhecimento do nicho das MSC causa respostas inflamatórias espontâneas e interfere no efeito da terapia das MSC (17). Além disso, embora os estudos de inflamação visem principalmente a previsão de suscetibilidade a doenças e terapia antienvelhecimento bem-sucedida, e desvendando o segredo do processo de envelhecimento e sua disfunção relacionada, pouco se sabe sobre como as MSCs estão associadas às características da inflamação. Nesta revisão, investigamos como o envelhecimento das MSCs que residem no corpo e microambientes relacionados podem exacerbar a inflamação e dificultar o potencial terapêutico de terapias emergentes, incluindo o autotransplante de MSCs. Portanto, buscamos resumir os resultados anteriores e propor possíveis hipóteses sobre o efeito das MSCs na inflamação.



COMO AS MSCs SENESCENTES EXACERBAM a inflamação?

MSCs senescentes: outra fonte para DAMP

Os sistemas imunológicos inato e adaptativo evoluíram continuamente para proteger nossos corpos de agentes nocivos. Esses estressores com risco de vida podem ser divididos em dois diferentescategorias por suas origens; externo e interno. Micróbios, incluindo bactérias, vírus, fungos e parasitas, e até mesmo ingredientes que consumimos como energia, pertencem a organismos externos.estressores. Por outro lado, todos os tipos de materiais criados por tecidos e células durante a renovação celular e metabolismo em organismos vivos, incluindo detritos celulares, metabólitos, produtos dedegradação incompleta ou processamento não enzimático, denominado lixo molecular, são fatores internos (2, 18). Para lidar com o lixo molecular e manter a homeostase no corpo,várias estratégias adaptativas, como o reconhecimento de PAMP ou MAMP (Microbial-Associated Molecular Pattern), que podem ativar diretamente receptores de reconhecimento de padrão (PRRs) e cascatas inflamatórias a jusante, foram desenvolvidas. À medida que os indivíduos envelhecem, a maquinaria fisiológica torna-se decrépita e funcionalmente prejudicada; idosos posteriormentetornam-se vulneráveis ​​a infecções como citomegalovírus (CMV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) (23, 31). Em contraste, um aumento mediado pela idade na produção de DAMPs oualarminas podem supostamente alimentar a progressão da inflamação.

O tratamento com MSC emergiu como uma terapia antienvelhecimento devido à sua função imunomoduladora única e capacidade regenerativa do tecido (32, 33). Especialmente, a secreção parácrina de MSCs desempenha um papel crucial na viabilidade clínica, incluindo terapia antienvelhecimento, e com esses fatores secretores, o meio condicionado (CM) de MSCs pode ser administrado paravárias doenças. MSC CM contém não apenas citocinas anti-inflamatórias, mas também vesículas encapsuladas de ácidos nucléicos e proteínas, chamadas 'exossomos', que exercem efeito terapêutico em várias doenças, incluindo câncer (34) e infarto do miocárdio (35). Além disso, estudos recentes demonstraram que os detritos das MSCs são um dos efetores para ativarimunomodulação através da ativação de um tipo alternativo de macrófagos (36). No entanto, várias habilidades das MSCs diminuem gradualmente durante a senescência celular. Como MSCstornam-se envelhecidas, as células tornam-se aumentadas e de forma heterogênea, grânulos e inclusões celulares são acumulados no citoplasma e detritos são formados no meio de cultura (37).Além disso, o envelhecimento exerce encurtamento dos telômeros, funções prejudicadas na maquinaria do DNA, como metilação ou acetilação de histonas, e aumento nos níveis de ROS e óxido nítrico(NÃO) (38). Conforme descrito acima, a carga antigênica, como materiais relacionados ao DAMP, é um dos principais contribuintes para a inflamação. MSCs que residem em todo o nosso corpo presumivelmente jorrammuitos detritos celulares semelhantes aos de outras células envelhecidas usuais e produtos derivados de MSCs ativam a resposta imune inata por meio da ativação de receptores de células imunes inatas,como TLRs, NLRs e receptores de produtos finais de glicação avançada (RAGE) (39-41). Consequentemente, MSCs envelhecidas exacerbariam o início e a progressão da inflamação porproduzindo resíduos celulares excessivos em todo o corpo.

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As MSCs são conhecidas por gerar quantidades maiores de vesículas extracelulares (EVs), incluindo microvesículas (MVs; 0.1-1 mm de diâmetro) e exossomos (40-100 nm de diâmetro), que sãomediadores importantes de comunicações intercelulares, do que outros tipos de células (42). MVs derivados de superfícies celulares refletem as propriedades de suas células parentais e participam dafisiologias com células vizinhas e suas próprias células parentais por difusão em torno do microambiente adjacente. MVs liberadas de marcadores expressos de MSCs CD29, CD44, CD73, CD90,e CD105, expressos na superfície das células MSC (43) e contribuem para a regeneração tecidual, imunomodulação e suporte hematopoiético, que são conhecidos por serem únicosfunções biológicas das MSCs. É importante ressaltar que, como mostrado no envelhecimento das MSC, as MVs eliminadas das MSCs senescentes sofrem várias alterações fenotípicas, como o número de células secretadasMVs de MSCs envelhecidos aumentaram consideravelmente enquanto o tamanho médio diminuiu (44). Além disso, a liberação de MVs ou exossomos aumentou em fibroblastos humanos senescentes,células (45) e células endoteliais (46). Estresse celular, como desgaste dos telômeros ou dano ao DNA induzido pelo envelhecimento ou doença, pode induzir um aumento dependente de ap53-na biogênese deMVs (45). O aumento de MVs em células endoteliais senescentes parece ser mediado pela atividade de Rho quinase, pois o tratamento com fasudil (inibidor de Rho quinase) bloqueou a formação de MV (46). Semelhante aos produtos celulares descritos acima, a secreção de MVs em MSCs envelhecidas parece facilitar a estimulação mais frequente de receptores de células imunes inatas. De acordo com o artigo usando análises multi-ômicas, várias reações DAMP mediadas por moléculas, como S100A6, S100A11 e HSPs, aumentaram significativamente nas MSCs envelhecidas (47). Além disso, os miRNAs podem ser fatores cruciais na mediação da resposta DAMP (48). A expressão de miR-146a (49), conhecido por ter um papel importante na indução da resposta pró-inflamatória associada à idade, aumenta significativamente em MVs senescentes. Por fim, o tratamento com MVs antigas para MSCs normais causa uma diminuição nos genes osteogênicos, incluindo ALP, RUNX2 e OCN, e proteogênese, e conseqüentemente leva a formação óssea empobrecida no nicho da medula óssea (MO) (44). A situação pode ser semelhante às células-tronco hematopoiéticas (HSCs) de indivíduos idosos, nas quais um grande número de HSCs é encontrado em humanos ou camundongos idosos do que em jovens, mas apresentam funcionalidade prejudicada (50, 51).


MSCs envelhecidas secretam uma quantidade robusta de pró-inflamatórioscitocinas

A inflamação desempenha um papel importante na proteção de nossos corpos contra várias infecções por toda a vida, mas pode se tornar prejudicial no final da vida. Recruta grandes quantidadesde citocinas pró-inflamatórias no processo de inflamação (52). As células senescentes geralmente apresentam uma propriedade distinta de secretar enormes quantidades de citocinas e quimiocinas.denominada SASP, que corrompe processos celulares indispensáveis, como proliferação, migração, diferenciação e remodelação tecidual e, consequentemente, desencadeia o aparecimento de doenças fataisdoenças degenerativas, incluindo cânceres (53). Em um contexto semelhante, MSCs senescentes liberam excessivamente secretoma, incluindo IL-6, IL-8, interferon-gama (IFN-), proteína quimioatraente de monócitos (MCP)-1 e metaloproteinases de matriz (MMP2, TIMP2). Uma resposta inflamatória sistêmica causada por essas moléculas secretoras reduz a função imunomoduladora das MSCs e promove a progressão do câncer (54, 55). Como já discutimos, organelas subcelulares secretadas, como exossomos ou MVs, desempenham um papel crucial na secreção de SASP em MSCs (43). Durante o envelhecimento, as MSCs mostram um aumento persistente na ativação da sinalização TLR, que medeia a produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias (56). Além disso, um aumento dependente da idade da adipogênese pode ser um possível contribuinte para SASP por meio de ativações do receptor gama 2 ativado por proliferadores de peroxissoma e proteína de ligação CCAAT/enhancer, e o tecido adiposo atua como um reservatório de citocinas (57, 58).

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Entre as citocinas, uma citocina pleiotrópica, IL-6, tem estado no centro do palco do campo de pesquisa da inflamação desde o início. Embora o nível de IL-6 no plasma de jovens

indivíduos permanecem baixos ou indetectáveis, aumenta de forma proeminente à medida que os indivíduos envelhecem. Mesmo no soro de centenários saudáveis, a IL-6 curiosamente mostra um nível mais elevado do que nos jovens. O nível aumentado de IL-6 no soro dos idosos está associado a um impedimento da capacidade física, disfunção cognitiva, aparecimento de cânceres e progressão da doença de distúrbios degenerativos gerais (52). Um crescente corpo de evidências provou que as MSCs secretam IL-6 de forma agressiva com o avanço da idade, que é o resultado do dano genético acumulado e da ativação de outras citocinas, como TNF- e IFN- (59). Foi relatado que a secreção aumentada de IL-6 promove a proliferação e migração de células cancerígenas (60) e interrompe a homeostase de HSCs e células progenitoras hematopoiéticas (HPCs) (61). Além disso, as citocinas pró-inflamatórias aceleram a secreção de outras citocinas pelas MSCs. É bem conhecido que o priming com citocinas, representativamente IFN- e TNF, melhora a produção de óxido nítrico sintase (NOS) ou PGE2 em MSCs (62). Além disso, G-CSF regula negativamente a secreção de CXCL12 de BM-MSCs e libera HSCs para preencher (63).


MSCs envelhecidas facilitam uma mudança na polarização dos macrófagos

Inflammaging é um fenômeno centrado em macrófagos (18). As células que residem no tecido e na circulação são responsáveis ​​pela inflamação crônica em idosos. Além disso, o SASPos fatores modulam as decisões do destino M1/M2 deslocando as células M2 para M1 (64). Por outro lado, as MSCs podem exercer efeitos benéficos na polarização dos macrófagos de M1 a M2, de modo que oas células poderiam ser empregadas para tratar vários distúrbios relacionados ao sistema imunológico (65). Dado que as MSCs senescentes aumentam a geração de células mielóides e a ativação imune inata, o envelhecimento das MSCstambém afeta a polarização dos macrófagos (66). Curiosamente, macrófagos co-cultivados com MSCs jovens expressaram marcadores M2, Arg1 e IL-10, enquanto as células com MSCs envelhecidasaumento de TNF- relacionado a M1-. Além disso, macrófagos co-cultivados com MSCs envelhecidas aumentaram a capacidade migratória, que é uma propriedade típica de macro M1 classicamente ativadafagos (67). Conforme descrito acima, as MSCs envelhecidas alteraram suas características para produzir indutores essenciais para a diferenciação M1, incluindo IFN-, IL-1 e DAMP, ativando, portanto, o sinal NF-B (54). Consequentemente, as MSCs no microambiente envelhecido perderam sua competência única de supressão de M1.


A inflamação do nicho BM acelera a diferenciação distorcida das células sanguíneas

A hematopoiese é um processo essencial e vitalício, que incessantemente produz e elimina células sanguíneas maduras para a constituição de células circulantes e residentes no corpoao longo da vida de um indivíduo. As células sanguíneas, incluindo glóbulos vermelhos (hemácias), plaquetas, células mielóides e células linfóides, surgem de uma única e pequena população celular denominadaHSCs e HPCs no BM. As decisões do destino celular, como autorrenovação, diferenciação e morte celular, são reguladas com segurança por fatores intrínsecos e extrínsecos da célula (68). Interessantemente,estudos recentes revelaram, usando transplante de célula única e tecnologia de rastreamento de linhagem, que a hematopoiese de HSCs e HPCs definidos ocorreu de forma heterogênea, o que indica que as células têm subtipos e preferências para se diferenciar em um determinado tipo de célula sanguínea; preparação de linhagem (69, 70).

A hematopoiese funcionalmente prejudicada é uma característica do processo de envelhecimento, assim como uma capacidade de auto-renovação notavelmente diminuída das HSCs (71). Digno de nota, as alterações hematopoiéticas com o avanço da idade estão intimamente relacionadas à inflamação, que inclui depressão tanto no sistema imune adaptativo quanto no inato, vulnerabilidade a infecções, desenvolvimento espontâneo de doenças autoimunes e malignidades hematopoiéticas (72).Além disso, o padrão de hematopoiese e a subseqüente composição das células sanguíneas maduras na circulação sistêmica são consideravelmente afetados pelas alterações associadas à idade. Acima de tudo, evidências crescentes sustentam que as células mieloides aumentam em número, mas sua funcionalidade real é impedida (5). Por exemplo, a atividade fagocítica dos macrófagos diminui mesmo na presença de estímulos, e um desvio desregulado de um tipo pró-inflamatório (clássico) de macrófago é frequentemente detectado (73, 74). Em um contexto semelhante, o transplante de HSCs envelhecidas mostrou expansão clonal tendenciosa em direção à linhagem mielóide, indicando um padrão de diferenciação de HSC autônomo associado à idade (75). O número de células B virgens é diminuído e a diversidade do repertório de células B também é reduzida, acompanhando a afinidade do anticorpo impedida e até mesmo a produção de autoanticorpos (76). Além disso, a proporção de células CD4 e 8 T aumenta gradualmente com o envelhecimento (77). O nicho de HSC, incluindo MSCs e células endoteliais (CEs), desempenha um papel crucial na homeostase das HSCs, mantendo o microambiente na BM (78). À medida que o processo de envelhecimento avança, as MSCs não conseguem manter suas capacidades funcionais e regenerativas e, às vezes, promovem inflamação e progressão do câncer. Estudos recentes descobriram que a hematopoiese ineficaz causada por crosstalk aberrante entre HSCs e MSCs causada pela alteração primária de MSCs e pode levar à síndrome mielodisplásica (SMD) (79), que suporta oncogênese dirigida por nicho no sistema hematopoiético. É óbvio que a senescência celular ajuda as MSCs a se diferenciar excentricamente em direção aos adipócitos (80, 81). Sugere-se que a adipogênese tendenciosa na BM envelhecida agrava a reconstituição hematopoiética, a composição da matriz extracelular, a formação óssea e o subsequente reparo de fraturas (82, 83). Como os adipócitos diferenciados supostamente interrompem a linfopoiese (84), a adipogênese associada à idade pode exercer uma propensão aumentada para se diferenciar na linhagem mielóide em vez da linhagem linfóide, o que pode ser outra razão para malignidades hematopoiéticas, incluindo SMD. Esta hipótese pode ser ainda mais apoiada pelos resultados de estudos anteriores de que jovens HSCs transplantadas para BM envelhecidos mostraram repopulação de longo prazo com viés mieloide (85).

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Mutações associadas à idade impedem a função de nicho MSC

A diferenciação distorcida de HSCs em direção à linhagem mielóide em indivíduos idosos coincide com várias mutações somáticas recorrentes, especialmente TET2 (Ten-Eleven Translocation 2) eestá associada à alteração na metilação do DNA (86). Notavelmente, a mutação TET2 é freqüentemente detectada em pacientes com leucemia mielóide, leucemia mielomonocítica (CMML) (∼50 por cento), mielóideneoplasia proliferativa (MPN) (∼13 por cento), MDS (∼25 por cento) e leucemia mielóide aguda (AML) (∼23 por cento) (87). É relatado que o 2-hidroxiglutarato (2-HG), um oncometabólito produzido porA isocitrato desidrogenase (IDH) 1 e 2 mutada, inativa cataliticamente a enzima TET2, e a mutação também é encontrada em AML (∼20 por cento), gliomas (60-80 por cento) e colangiocarcinoma(7-28 por cento ) (88). Com o avanço da idade, uma diminuição geral no suprimento de O2 e uma difusão prejudicada de O2 para os tecidos-alvo, causada pela má vascularização associada à idade, leva à hipóxia tecidual.(89). Curiosamente, um ambiente hipóxico ajuda as células de mamíferos a aumentar a produção de oncometabólito, 2-HG (88,90). Embora o pré-condicionamento hipóxico tenha sido frequentementeempregado como uma estratégia para melhorar a capacidade de imunomodulação ou angiogênese das MSCs(32), um ambiente hipóxico, por outro lado, leva a um declínio na diferenciação osteogênica, relacionado ao comprometimento funcional na hematopoiese (91). Oncometabolite 2-A mutação induzida por HG de IDH1 e 2 prejudica a diferenciação osteoblástica, presumivelmente sugerindo um mecanismo subjacente à diferenciação osteogênica reduzida mediada por hipóxia de MSCs (90). Além disso, a hipóxia crônica sistêmica facilita a senescência prematura das MSCs na BM, alterando a diversidade das comunidades microbianas intestinais, particularmente uma diminuição nas colônias de Lactobacilli e subsequente acúmulo de D-galactose, um agente bem conhecido para a indução da senescência (92).

Mutações genéticas somáticas no gene adicional de sexo comb-like 1 (ASXL1) são os outros fatores de risco que promovem mielopoiese clonal desregulada, que é frequentemente mutada em pacientes com SMD (15-25 por cento) e AML (10-15 por cento ) (93). As proteínas ASXL1 controlam a repressão transcricional recrutando o complexo repressivo polycomb 2 (PRC2) para os promotores, com um aumento subsequente na metilação H3K27 para inativação do gene (94). De fato, camundongos mutantes Asxl1 mostraram desenvolvimento espontâneo de leucopenia periférica e células mielóides displásicas na MO, e análises ex vivo revelaram várias características patogênicas da SMD, incluindo diferenciação mielóide aberrante com aumento significativo da fração de células granulocíticas e monocíticas e considerável interrupção do crescimento de Pool de HSC mediado por apoptose e parada do ciclo celular. Além da hematopoiese, os camundongos apresentaram desenvolvimento prejudicado em tamanho corporal e peso (95). Está bem definido que a deleção do gene modulador epigenético ASXL1 em ​​células mielóides resulta em aumento da expressão da osteoclastogênese em associação com a redução de H3K27me3 por meio da inibição, sugerindo massa óssea diminuída e, subsequentemente, função de nicho de BM prejudicada (94).

Além disso, mutações na expressão de ASXL1 nas BM-MSCs podem exercer capacidade de suporte hematopoiético reduzida e mielopoiese enviesada, o que é comprovado pelo uso de animais geneticamente modificados (96). Dado o possível papel de frequentes mutações relacionadas à idade na função de nicho da BM, o envelhecimento das MSC pode facilitar a inflamação por meio de função de suporte hematopoiética exacerbada e hematopoiese tendenciosa em idosos, o que pode levar à patogênese de malignidades mieloides.

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