Potencial de imunomodulação dos probióticos: uma nova estratégia para melhorar a saúde, a imunidade e a produtividade do rebanho, parte 2

5. Aplicação de Probióticos Usando Linhagens Celulares como Modelo Animal de Gado (Estudo In Vitro)

Os estudos in vivo indicam que os probióticos têm sido usados ​​com sucesso para melhorar o desempenho do crescimento, a utilização de nutrientes, a microbiota intestinal e a saúde intestinal das principais espécies de animais de produção, como suínos, bovinos, caprinos e ovinos (Tabelas 1 e 2). Acredita-se que alguns alimentos funcionais que contêm probióticos melhoram a imunidade intestinal por meio da inspiração de células epiteliais, bem como células imunocompetentes, por meio de receptores de reconhecimento de padrões e indução de citocinas no TGI [86,87]. No entanto, no campo da imunologia alimentar, devido à indisponibilidade de um sistema de imunoensaio intestinal adequado para animais de fazenda, muito sobre os mecanismos subjacentes da imunidade intestinal em bovinos permanece desconhecido.

As células epiteliais são a camada mais externa de células do corpo, cobrindo as superfícies e passagens do corpo e isolando-as do ambiente. Eles nos protegem de infecções e lesões e são uma parte importante do nosso sistema imunológico.

As células epiteliais formam uma película protetora ao secretar substâncias como muco e muco para impedir a invasão de patógenos estranhos. Além disso, as células epiteliais também podem reconhecer e fagocitar patógenos e desempenhar um papel na eliminação direta de patógenos. Se um patógeno escapa dessas medidas de proteção e causa uma infecção, as células epiteliais liberam uma série de citocinas que desencadeiam uma resposta imune. Essas citocinas atraem glóbulos brancos para o local da infecção e os ativam para fazer o trabalho de eliminar o patógeno.

Além disso, as células epiteliais também participam do processo de regulação imunológica do corpo humano. Eles podem regular a função das células imunes liberando diferentes citocinas, inclusive aumentando ou suprimindo a atividade de células imunes específicas. Portanto, a função imunológica das células epiteliais é crucial para nossa saúde física. Desse ponto de vista, precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche pode aumentar a imunidade, e os polissacarídeos na carne podem regular a resposta imune do sistema imunológico humano, melhorar a capacidade de estresse das células imunes e aumentar o efeito bactericida das células imunes.

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Como resultado, o desenvolvimento de um sistema de avaliação de probióticos/imunobióticos para suplementação probiótica de alimentos funcionais para um modelo animal de fazenda é crítico. Nestas circunstâncias, nosso grupo desenvolveu linhagens celulares de epiteliócitos intestinais suínos e bovinos (PIE e BIE) para a avaliação de probióticos/imunobióticos e imunogenicidade usando respostas anti-inflamatórias em monocamadas de células PIE e um sistema de co-cultura com células do sistema imunológico da placa de Peyer suína como um modelo de cultura de placa de Peyer (Figura 2) [12,54,88–90].

Nosso trabalho demonstrou que os epiteliócitos intestinais (PIE, BIE) são sistemas modelo in vitro úteis para a avaliação das relações entre patógenos e células epiteliais intestinais suínas/bovinas (IECs), para a seleção de microrganismos probióticos/imunobióticos e para a avaliação de mecanismos imunomoduladores subjacentes por LAB probiótico em IECs. Atualmente, nosso estudo e alguns outros estudos in vitro se concentraram em descrever as atividades de "melhoria da saúde" dos probióticos em animais de fazenda, juntamente com os efeitos dos fatores de promoção da saúde imunológica (Tabela 3).

O tratamento com L. acidophilus (LA) antes da infecção por rotavírus aumentou a replicação de PRV e a resposta de IL-6 à infecção por PRV, indicando que LA teve um efeito adjuvante. Após a infecção por rotavírus, a terapia com LGG reduziu a resposta IL-6, indicando as propriedades anti-inflamatórias do LGG em uma linha celular IPEC-J2 [50]. Foi relatado que L. casei MEP221106 regula significativamente a resposta imune antiviral em células PIE por meio da resposta imune mediada por TLR3-[90].

Fujie et ai. (2011) descobriram que em uma linha celular PIE, B. breve MCC-117 pode efetivamente controlar a resposta inflamatória produzida por E. coli enterotoxigênica (ETEC). Eles também descobriram que MCC-117 tem excelente atividade imunorreguladora, que foi ligada à capacidade da cepa de alterar PIE e a interação de células imunológicas, resultando na estimulação de células T reguladoras e prevenção da inflamação intestinal induzida por ETEC [12 ].

Por outro lado, outro estudo indicou que L. jensenii TL2937 reduziu significativamente as citocinas pró-inflamatórias e a expressão de quimiocinas causadas por ETEC, levando à prevenção de distúrbios intestinais inflamatórios [54]. Posteriormente, Tomosada et al. (2013) mostraram que as cepas B. longum BB536 e B. breve M-16V reduziram a expressão de interleucina-8, interleucina-6 e MCP-1 em células PIE tratadas com ETEC morto por calor [10].

Da mesma forma, Takanashi et al. (2013) mostraram que L. casei OLL2768 reduziu a inflamação em células PIE reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias [52]. Além disso, Abedi et al. (2013) demonstraram que L. delbrueckii exibiu uma excelente capacidade de inibir a infecção por E. coli no intestino usando células Caco-2 [51].

Além disso, foi relatado que L. jensenii TL2937 é capaz de estimular a produção de fatores imunorreguladores, como TGFin EICs, e modular funcionalmente IECs para melhorar a resistência à infecção e minimizar a inflamação não protetora [11]. Nosso estudo sugere que a ração suplementada com B. thermophilum estimula as células imunológicas a exercer imunorregulação, o que indica que essa ração provavelmente contribuirá para melhorar a saúde dos leitões sem usar matérias-primas de ração AM [55].

Kang e outros. (2015) indicaram que L. ruminis SPM0211, B. Longum SPM1205 e B. longum 1206 são proficientes na prevenção da replicação in vitro e in vivo do rotavírus. Além disso, foi sugerido que os efeitos antivirais dos probióticos são esperados devido à sua modulação da resposta imune por meio da regulação dos IFNs tipo I [57]. Outro estudo relatou a capacidade do LAB de modular beneficamente a resposta inflamatória em células PIE após serem desafiadas com bactérias patogênicas ETEC e vírus (poli (I: C)) e modular a imunidade intestinal no hospedeiro suíno [29].

Outro estudo recente demonstrou que a resposta inflamatória induzida por ETEC de L. delbruecki TUA4408L atenuada em PIE via TLR-2 e as citocinas inflamatórias induzidas por ETEC foram reguladas negativamente quando as células PIE foram pré-estimuladas com TUA4408L [91]. Um estudo recente de Kobayashi et al. (2017) provou que o B. infantis MCC12 ou B. breve MCC1274 pode diminuir os títulos de RV em células BIE e controlar diferencialmente a resposta imune inata.

Além disso, foi indicado que as cepas bacterianas aumentaram a produção de fatores antivirais, como o IFN-, em células BIE infectadas por RV. Além disso, recentemente relatamos que L. rhamnosus CRL1505 e L. plantarum CRL1506 são cepas imunobióticas com a capacidade de aumentar a fortificação contra infecções intestinais virais, conforme demonstrado em PIE [15].

A estimulação celular PIE com poli (I:C) aumentou a produção de IFN- e IFN , quimiocinas, moléculas de adesão, citocinas e genes da biossíntese de prostaglandinas. CRL1505 e CRL1506 modulam a resposta imune antiviral inata em células PIE e protegem contra infecção viral e dano inflamatório in vivo [92].

Outro estudo recente de Kanmani et al. (2018) demonstraram que L. delbrueckii OLL1073R-1 modula a resposta imune antiviral inata em células epiteliais intestinais suínas [59]. Um estudo recente de Iida et al. (2019) demonstraram que as Bifidobactérias paraimunobióticas (B. longum BB536 e B. breve M-16V) podem ser usadas como um substituto para aumentar a resistência à infecção intestinal ou como engrenagens terapêuticas para diminuir a inflamação [60].

Mizuno et al. (2020) demonstraram que L. plantarum CRL1506 melhorou significativamente a resposta imune antiviral inata intestinal [61]. Sli´ zewska et al. (2021) demonstraram que novas cepas de ˙ Lactobacillus podem ajudar a prevenir infecções intestinais, reduzindo a colonização de bactérias patogênicas [62]. Como resultado, o uso de cepas probióticas de Lactobacillus pode melhorar a segurança e a qualidade da carne e produtos alimentícios derivados de animais. Portanto, estudos anteriores sugerem que o uso de imunobióticos/probióticos tem bom potencial de imunomodulação para prevenir e melhorar diferentes distúrbios de saúde.

Limitações para o uso de probióticos em modelos de pesquisa in vitro e in vivo

Foi demonstrado que os estudos in vitro apresentam diversas limitações que devem ser consideradas. Os resultados obtidos com diferentes IECs, por exemplo, devem ser vistos com cautela, pois nem todas as linhagens celulares têm as mesmas propriedades. Também é importante notar que as circunstâncias culturais podem afetar a forma como alguns traços moleculares são expressos. A explicação molecular da ação probiótica in vivo ajudará na identificação de probióticos autênticos e na seleção dos mais apropriados para prevenção e/ou tratamento de doenças. No entanto, mais estudos também são necessários 1 para determinar se os probióticos usados ​​na alimentação animal entram na cadeia alimentar humana e como eles afetam a saúde humana. 2 O útero do animal está em estado asséptico, mas após o nascimento, os animais jovens são repentinamente expostos a bactérias e vírus.

Para evitar a infecção por bactérias e vírus patogênicos, o gado jovem desenvolve potencial imunogênico adquirindo não apenas imunoglobulina e citocina do colostro, mas também bactérias nativas da vagina e do leite da mãe. Entre eles, se imunobióticos úteis para a criação de animais sem agentes AM puderem ser encontrados, eles serão seguros tanto para animais quanto para humanos. Portanto, mais investigações serão necessárias para encontrar Lactobacillus na forma de imunobióticos, perseguir a possibilidade de usá-los como substitutos de AM e tentar construir uma biblioteca de imunobióticos para estabelecer a rota de translocação de mãe para filho, que representará a rota de translocação de bactérias nativas de mãe para filho.

Mais estudos também são necessários 3 para elucidar os mecanismos de ação das cepas LAB probióticas - em particular, aqueles relacionados à capacidade imunorreguladora das cepas LAB através da ativação de DCs via receptores de reconhecimento de padrões (experimentos de co-cultura com probióticos, DCs e IEC também como em modelos 3D); 4 buscar probióticos que possam ser utilizados como fármacos alternativos na prevenção ou tratamento de diversas doenças infecciosas em modelos in vitro e in vivo; 5 para buscar novas técnicas, como edição de genoma e sistema AI/IoT, para o desenvolvimento de um sistema de crescimento saudável com imunobióticos.

6. Aplicação de Probióticos na Produção Animal

Nas últimas décadas, alguns estudos foram realizados para ilustrar o novo escopo no campo dos probióticos e descobrir os potenciais micróbios probióticos. De acordo com Sun et al., (2021), probióticos multiespécies consistindo de L. acidophilus, L. casei, B. thermophilum e E. faecium foram usados ​​com sucesso para reduzir a diarreia causada por E. coli enterotoxigênica (ETEC) F18 plus em porco recém-desmamado [93]. Além disso, os probióticos multiespécies ajudaram a melhorar o desempenho do crescimento por meio da redução da inflamação intestinal, estresse oxidativo e dano morfológico. Sobrino e cols. (2021) tentou estudar substitutos AM na produção de suínos. Eles usaram a cepa Ligilactobacillus salivarius recuperada do leite da porca e a alimentaram com porcas prenhes e leitões.

Os resultados sugeriram que houve uma redução notável na presença de Lactobacillus resistente a antibióticos, que se tornou aparente no grupo de tratamento [94]. Em estudos recentes, foi sugerido que a Prevotella exerceu consequências positivas na produção de suínos, melhorando o desempenho de crescimento e a resposta imune [95-98]. Lactobacillus, Escherichia, Shigella e Bacteroides dominam a microbiota do intestino delgado, enquanto, por outro lado, Prevotella domina a microbiota do intestino grosso durante a fase neonatal.

Além disso, a Prevotella domina os intestinos delgado e grosso do porco após o desmame [99]. Além disso, foi relatado que os leitões não diarreicos apresentavam uma abundância consideravelmente maior de Prevotella intestinal do que os leitões diarreicos. Prevotellacea UCG-003 foi a bactéria chave na microbiota não diarréica de leitões, de acordo com a análise de rede de co-correlação [98]. Ngo et al. (2021) usaram um novo probiótico (B. amyloliquefaciens H57) em pellets de ração de alto concentrado que reduzem a produção de ácidos graxos voláteis e evitam o sabor na ração de pellets. Isso facilita uma maior ingestão de alimentos em animais ruminantes [28]. Em estudos recentes sobre fungos anaeróbios, foi demonstrado que ele contribui essencialmente para a utilização da fibra ruminal, degradando as paredes celulares das plantas de duas maneiras, ou seja, enzimaticamente e mecanicamente [100,101]. Notavelmente, a exploração em andamento mostrou a afinidade de CAZymes fúngicos por fibras teimosas, o que pode esclarecer o uso específico de fungos anaeróbios quando forragens de qualidade inferior foram fornecidas a ruminantes.

Portanto, isso também pode ser usado como um potencial probiótico na nutrição de ruminantes [102]. Estudos sobre a utilização de B. subtilis como uma bactéria probiótica formadora de esporos na nutrição do gado não mostraram impactos inseguros e mostraram a viabilidade de sua utilização como probiótico, principalmente por causa de seu AM comprovado, mitigando o reforço celular e exibindo enzimático, e ação imunomoduladora [103]. Um estudo de Cai et al. (2021) enumerou que S. cerevisiae e C. butyricum e sua mistura melhoraram as condições do rúmen ao expandir o pH e diminuir a oxidação e melhoraram as capacidades de maturação do rúmen ao expandir a absorção de suplementos e desenvolver ainda mais a produção de AGV; a partir desse ponto, foram observadas melhorias adicionais no crescimento da produção de cabras estressadas pelo calor [104].

O Debaryomyces hansenii também está ganhando força como um novo potencial probiótico para animais terrestres e aquáticos. A administração oral de D. Hansenii tem sido associada a características probióticas, como efeitos imunoestimulantes, regulação da microbiota intestinal, aumento da proliferação celular, diferenciação e melhora da função digestiva. Suas moléculas bioativas foram identificadas e ligadas ao seu efeito imunomodulador, incluindo componentes da parede celular e poliaminas [105]. Portanto, muitos potenciais micróbios probióticos ainda precisam ser descobertos, o que pode desempenhar um papel evolutivo na produção animal.

7. Modos de Ação dos Probióticos Pecuários

Existem numerosos modos de ação propostos para probióticos para o gado [106-114]. No entanto, os principais mecanismos de ação propostos para os probióticos são considerados nos segmentos a seguir (resumidos na Figura 3).

1 Modificação da população microbiana do GIT: Os probióticos podem aumentar a população de micróbios benéficos, como Lactobacillus e Bifidobacterium, que subsequentemente restringem o crescimento de bactérias nocivas criando produtos químicos inibidores e competindo por locais de ligação [115,116]. 2 Adesão à parede do TGI para prevenir a colonização por microorganismos patogênicos: A maioria dos patógenos entéricos pode colonizar o epitélio intestinal e causar doenças como resultado [117]. Como resultado, Lactobacillus pode aderir ao epitélio intestinal e competir com patógenos por receptores de adesão, como glicoconjugados [118].

O Lactobacillus e o Bifidobacterium possuem proteínas hidrofóbicas da camada superficial que auxiliam as bactérias de forma não específica, aderindo à superfície da célula animal [119]. 3 Melhoria da Barreira Epitelial: Os estudos experimentais em animais modelo mostraram que os probióticos P. acidilactici melhoram a função da barreira intestinal reduzindo a permeabilidade da translocação do epitélio intestinal de E. coli enterotoxigênica para linfonodos mesentéricos em leitões pós-desmame em comparação com o grupo de controle após o desafio ETEC [120]. Nossos achados atuais sugerem que o L. jensenii TL2937 reduz o fluxo intracelular de Ca2 plus em células PIE desafiadas com DSS, aumentando a rigidez da junção apertada [121].

4 Aumento da digestão e absorção de nutrientes: Neste caso, as bactérias formadoras de esporos aumentam a produção de enzimas extracelulares, que facilitam a digestão de nutrientes [122,123]. 5 Competindo com bactérias patogênicas por nutrientes no intestino: As bactérias probióticas podem competir com bactérias patogênicas por nutrientes e locais de absorção, utilizando rapidamente fontes de energia, potencialmente encurtando a fase logarítmica do desenvolvimento bacteriano [116]. 6 Produção de substâncias antimicrobianas: Várias bactérias probióticas, particularmente aquelas que produzem ácidos láctico e acético, podem suprimir microorganismos nocivos [124,125]. 7

Alteração na expressão gênica em microrganismos patogênicos: Os probióticos podem influenciar o quorum sensing de bactérias patogênicas, alterando assim sua patogenicidade. Os produtos de fermentação de L. acidophilus La-5 suprimiram significativamente a produção extracelular de um sinal químico (autoindutor-2) por E. coli enterohemorrágica humana sorotipo O157:H7, levando à inibição do gene virulento (LEE— o locus de apagamento do enterócito) expressão in vitro [126]. 8 Antagonismo bacteriano: Os microrganismos probióticos, uma vez estabelecidos no intestino, podem produzir ácidos orgânicos, peróxido de hidrogênio, lactoferrina e bacteriocina, que podem exibir propriedades bactericidas ou bacteriostáticas [127].

9 Atividade bactericida/Bioconversão: Lactobacillus converte lactose em ácido lático, baixo. trazer o pH a um ponto onde as bactérias patogênicas não podem sobreviver. Além disso, as leveduras vivas competem com as bactérias produtoras de ácido láctico para digerir os açúcares obtidos a partir da decomposição do amido, estabilizando assim o pH do rúmen e minimizando o perigo de acidose (128-130D Imunomodulação: nosso estudo mostrou que o probiótico LAB com funções imunorreguladoras pode beneficiar modular a resposta imune no intestino modulando as funções das células PIE [12,54,56].

Além disso, o probiótico LAB provou ser capaz de atuar como um modulador imunológico, aumentando a atividade dos macrófagos (54l, aumentando os níveis de anticorpos locais, induzindo a produção de citocinas anti-inflamatórias (interleucina (IL)10, interferon (IFN)-y, B, IL-1P, TGF-B), reduzindo IL-4, IL-6, IL-8, MCP- e ativando células assassinas [11,32,54 ].

As propriedades de imunomodulação parecem ser dependentes da cepa, o que significa que probióticos diferentes podem ter mecanismos de ação paralelos, enquanto uma única cepa pode ter múltiplos mecanismos de ação. Muitas cepas probióticas, por exemplo, têm impactos comparáveis ​​na comunidade microbiana do trato gastrointestinal, embora os mecanismos de ação de certos probióticos sejam desconhecidos. O modo exato de ação dos probióticos não é bem compreendido na maioria dos estudos sobre seu impacto no desempenho. Portanto, os mecanismos devem ser explorados caso a caso, porque os probióticos intimamente inter-relacionados parecem ter diversas formas de ação. Os efeitos probióticos são resultado da interação entre o hospedeiro e o microrganismo probiótico. Como resultado, mais pesquisas sobre a interação hospedeiro-micróbio podem lançar luz sobre o modo de ação do probiótico. Melhorias rápidas em técnicas moleculares e sequenciamento de genoma para pesquisa de ecologia microbiana ajudarão substancialmente nossa compreensão dos mecanismos de ação dos probióticos.

8. Conclusões

Na presente revisão, fornecemos uma visão geral dos efeitos dos probióticos, incluindo NGP na pecuária em termos de nutrição, saúde, produtividade e os mecanismos de ação dos probióticos. Conhecimento adicional sobre o sistema in vitro de modelos de animais de produção para o estudo dos mecanismos de imunomodulação por LAB probiótico em IECs também é ilustrado. Vários probióticos para gado foram considerados eficazes para melhorar o ganho de peso animal, conversão alimentar, digestibilidade de nutrientes, IgG, estado imunológico, microflora intestinal e saúde intestinal (aumento de lactobacilos com diminuição da contagem de E. coli), morfologia intestinal, produção e qualidade do leite, carne produção e qualidade da carcaça e redução do risco de colonização por patógenos, estresse e diarreia em suínos e ruminantes.

Os probióticos podem ser utilizados como medicamentos alternativos em promotores de crescimento e na prevenção ou tratamento de diversas doenças infecciosas. Finalmente, nesta revisão, também sugerimos que os imunobióticos LAB podem modular as respostas imunes nas células epiteliais intestinais e imunes do gado, sugerindo que muitos probióticos em potencial podem ser descobertos por novas técnicas, como edição de genoma e sistema AI/IoT para contribuições para promover gado saudável sem o uso de matérias-primas para ração AM, o que, em última análise, levará a um gado saudável e produtivo independente de drogas, bem como a um sistema de segurança alimentar para animais destinados à alimentação.

Contribuições do autor:

AKMHK e HK escreveram e revisaram o manuscrito. Redação—preparação do rascunho original, MSRR e HMM; redação — revisão e edição, supervisão, JV, AKMHK e HK; administração de projetos, HK; aquisição de financiamento, HK Todos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento:

Este estudo foi apoiado por um Subsídio para Pesquisa Científica (A) (19H00965) da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência (JSPS) e subsídios do projeto da NARO Biooriented Technology Research Advancement Institution (Programa de Pesquisa sobre o Desenvolvimento de Tecnologia Inovadora, nº 01002A) e pelo Projeto de Promoção da Indústria Pecuária da Japan Racing Association (JRA) para Haruki Kitazawa. Este estudo também foi financiado por um ANPCyT–FONCyT Grant PICT-2016-0410 para Julio Villena, e pelo JSPS Core-to-Core Program A (Advanced Research Networks) intitulado "Estabelecimento de núcleo de pesquisa em imunologia agrícola internacional para uma melhoria quântica na segurança alimentar".

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:

Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado:

Não aplicável.

Declaração de Disponibilidade de Dados:

Não aplicável.

Conflitos de interesse:

Todos os autores não têm conflito de interesse.

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