Pneumonia do hospedeiro imunocomprometido: definições e critérios diagnósticos

Abstrato

A pneumonia impõe uma carga clínica significativa às pessoas com condições imunocomprometidas. Milhões de indivíduos vivem com a imunidade comprometida devido a tratamentos de cancro citotóxicos, terapias biológicas, transplantes de órgãos, imunodeficiências hereditárias e adquiridas e outras doenças imunitárias. Apesar da ampla consciência entre os médicos de que estes pacientes correm um risco aumentado de desenvolver pneumonia infecciosa, as pessoas imunocomprometidas são frequentemente excluídas das diretrizes clínicas e dos ensaios de tratamento da pneumonia. A ausência de uma definição amplamente aceita para pneumonia em hospedeiros imunocomprometidos é uma lacuna significativa de conhecimento que dificulta cuidados clínicos consistentes e pesquisas sobre pneumonia infecciosa nessas populações vulneráveis. Para colmatar esta lacuna, a American Thoracic Society organizou um workshop cujos participantes tinham experiência em doenças pulmonares, doenças infecciosas, imunologia, genética e medicina laboratorial, para definir a entidade da pneumonia do hospedeiro imunocomprometido e os seus critérios diagnósticos.

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Palavras-chave: pneumonia; hospedeiro imunocomprometido; imunossupressão; diagnóstico

Visão geral

A pneumonia impõe um fardo clínico significativo às pessoas com condições imunocomprometidas devido a tratamentos citotóxicos, terapias biológicas, transplantes de órgãos, imunodeficiências hereditárias e adquiridas e outras doenças imunológicas. A ausência de uma definição amplamente aceite para pneumonia do hospedeiro imunocomprometido (ICHP) é uma lacuna significativa de conhecimento que dificulta cuidados clínicos consistentes e investigação sobre pneumonia infecciosa nestas populações vulneráveis. Para colmatar esta lacuna, a ATS (American Thoracic Society) convocou um workshop cujos participantes tinham conhecimentos em doenças pulmonares, doenças infecciosas, imunologia, genética e medicina laboratorial, para definir a entidade das PICS e os seus critérios diagnósticos. Nossas conclusões incluem o seguinte:

A ICHP é definida como pneumonia infecciosa que ocorre em um indivíduo com distúrbio quantitativo ou funcional da defesa imunológica do hospedeiro.

Os critérios diagnósticos de PICS incluem suspeita clínica de infecção pulmonar, com ou sem sinais e sintomas clínicos compatíveis, e evidência radiográfica de infiltrado pulmonar novo ou agravamento.

Introdução

A pneumonia é uma causa importante de morbidade e mortalidade para todas as populações, mas afeta desproporcionalmente indivíduos com imunidade prejudicada a diversas etiologias. Além dos pacientes submetidos a terapias supressoras da medula óssea para tratar doenças malignas, milhões de indivíduos tomam imunossupressores e produtos biológicos direcionados para controlar doenças autoimunes e inflamatórias (1). Quase todos os receptores de transplante de órgãos sólidos (TOS) necessitam de imunossupressão vitalícia para prevenir a rejeição do aloenxerto (2). Em 2020, mais de 37 milhões de pessoas em todo o mundo viviam com o vírus da imunodeficiência humana (VIH), com 1,5 milhões de novas infecções por VIH diagnosticadas anualmente (3). As imunodeficiências hereditárias, embora menos comuns que as deficiências imunológicas associadas ao tratamento, também colocam os pacientes em risco de infecções. Hospedeiros imunocomprometidos (ICHs) podem desenvolver pneumonia devido a patógenos incomuns que são difíceis de tratar, bem como patógenos comuns, como Streptococcus pneumoniae ou coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), que pode levar a sintomas mais graves. resultados (4–7). Apesar do reconhecimento geral da carga da pneumonia nas ICHs, a entidade ICHP permanece mal definida. As diretrizes de tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) excluem explicitamente os pacientes imunocomprometidos devido à heterogeneidade das condições imunocomprometidas subjacentes, aos desafios no diagnóstico devido a apresentações atípicas, bem como à ampla gama de patógenos oportunistas que confundem as abordagens de tratamento empíricas (8). Só recentemente foi considerada uma abordagem de tratamento para PAC na HIC, reconhecendo que não existe consenso sobre quem deve ser considerado imunocomprometido (9). Freqüentemente, as ICHs são consideradas em termos amplos, sem o reconhecimento da heterogeneidade e do grau de comprometimento imunológico. Até à data, não existe nenhuma definição formalmente aprovada de PICS para orientar os cuidados clínicos ou para informar a concepção de ensaios intervencionistas. A falta de uma definição uniforme é uma limitação significativa ao atendimento clínico consistente e à identificação padronizada de pacientes para ensaios intervencionistas direcionados. Para enfrentar estes desafios, foi convocado um workshop ATS com o objectivo de definir as PICS e desenvolver critérios de diagnóstico para esta entidade.

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Formato e Métodos do Workshop

Os participantes do workshop foram convidados com base em sua experiência em infecções pulmonares e populações imunocomprometidas, representando áreas de medicina pulmonar, medicina laboratorial, doenças infecciosas, imunologia, genética e metodologia de pesquisa. Todos os participantes foram examinados quanto a conflitos de interesse de acordo com as políticas da ATS. Para focar as discussões do workshop, duas rodadas de uma pesquisa Delphi criada pelos copresidentes (SEE, G.-SC e KC) foram administradas eletronicamente a todos os participantes várias semanas antes do workshop ao vivo (ver suplemento de dados). Isso permitiu que os copresidentes caracterizassem quais tópicos suscitaram consenso ou desacordo. A primeira rodada consistiu em 34 questões relativas à definição de PICS, incluindo populações de pacientes e categorias de risco, critérios diagnósticos envolvendo microbiologia e radiologia e considerações sobre ensaios clínicos. Os participantes responderam a cada afirmação Delphi em uma escala Likert (concordo totalmente/concordo/neutro/discordo/discordo totalmente), com consenso definido como pelo menos 70% de concordância das respostas dos participantes. Um segundo conjunto de declarações Delphi foi gerado com base nas respostas ao primeiro conjunto, permitindo o refinamento das áreas de consenso. As áreas de forte consenso foram mantidas como elementos iniciais das declarações de definição, e as áreas de acordo menos claro foram incluídas na agenda do workshop ao vivo para discussão por todo o painel.

O workshop ao vivo foi realizado de 6 a 7 de maio de 2021, por meio de videoconferência em duas partes. O primeiro dia consistiu em breves apresentações considerando populações específicas de PCI para enquadrar conceitualmente a definição de ICHP. O segundo dia concentrou-se em métodos de detecção de patógenos para derivar um algoritmo de diagnóstico para ICHP. Após o workshop ao vivo, foram realizadas duas videoconferências de acompanhamento para alcançar consenso sobre as declarações de definição propostas. Estas declarações não constituem uma diretriz baseada em evidências, mas sim um consenso de especialistas. O resumo das apresentações do workshop e as declarações de consenso são relatados aqui.

Definindo ICHP

Para derivar uma definição de ICHP, consideramos o espectro de populações hospedeiras imunocomprometidas. A discussão centrou-se nas características partilhadas das populações de pacientes que são convencionalmente consideradas imunocomprometidas, quais os pacientes que devem ser considerados nesta rubrica e em que cenários clínicos se deve suspeitar de PICS. Três questões-chave enquadraram a discussão: Qual é o defeito na defesa imunológica do hospedeiro? Para quais patógenos a população imunocomprometida corre maior risco? Existe um biomarcador quantificável que se correlacione com o grau de risco?

Populações ICH

Destinatários de câncer e transplante de células hematopoiéticas (HCT)

Em estudos sobre a eficácia da vacina e a insuficiência respiratória aguda (9–11), os pacientes com cancro são categorizados de forma ampla, independentemente do tipo de malignidade ou do estádio da doença. No entanto, embora a morbidade e a mortalidade da PAC sejam elevadas em pacientes com câncer em geral, a incidência varia entre os tipos de doenças malignas e as fases do tratamento: pacientes com câncer de pulmão apresentam um aumento de 21-vezes na pneumonia em comparação com 1,{{ Aumento de 4}} vezes naqueles com câncer de mama em comparação com a população em geral (12). Pacientes com síndromes mielodisplásicas apresentam maior risco de desenvolver pneumonia após quimioterapia de indução do que aqueles com leucemias agudas, em grande parte devido a citopenias profundas e persistentes (13). O defeito imunológico mais facilmente quantificável na prática clínica para pacientes com câncer e recebendo TCH é a neutropenia, que ocorre durante diferentes fases da quimioterapia citotóxica para diferentes tipos de câncer. A neutropenia também é intrínseca a processos de doenças infiltrantes da medula, como malignidades hematológicas. A profundidade e a duração da neutropenia conferem graus heterogéneos de vulnerabilidade a infecções nestas populações (14). O período de neutropenia para a maioria dos pacientes com tumores sólidos que recebem quimioterapia é breve, muitas vezes inferior a 7 dias. Pacientes com leucemias agudas e receptores de TCH pré-enxerto frequentemente apresentam mais de 10 dias de neutropenia, colocando-os em risco substancial de ICHP. A neutropenia profunda pode ocorrer juntamente ou independentemente de linfopenia, monocitopenia e hipogamaglobulinemia, o que aumenta ainda mais o risco. Esses defeitos imunológicos dependem do mecanismo de ação dos tratamentos contra o câncer administrados. A linfopenia também é prevalente em pacientes submetidos a tratamentos citotóxicos de câncer. Embora o uso da contagem absoluta de linfócitos para estratificar o risco de infecção não esteja bem definido, ele pode ser usado para orientar a necessidade de profilaxia para pneumonia por Pneumocystis (15) ou indicar a probabilidade de pneumonia viral (16–19).

Novas terapias contra o câncer, particularmente aquelas que exploram a atividade imunológica intrínseca contra as células cancerígenas, introduziram novas deficiências imunológicas iatrogênicas. Em pacientes que recebem terapia com células T receptoras de antígenos quiméricos, a neutropenia inicial do condicionamento é breve, enquanto a hipogamaglobulinemia fora do tumor pode ser crônica, aumentando o risco de infecções sinopulmonares recorrentes (20). Pacientes com malignidades linfoides (bem como doenças autoimunes e outras condições) que recebem terapias anti-CD20, como o rituximabe, apresentam respostas notavelmente fracas das células B à vacinação, mesmo mais de 12 meses após o recebimento da terapia (21). Outros mecanismos de comprometimento imunológico em pacientes com câncer incluem a exposição a corticosteróides e outras terapias imunossupressoras para o tratamento da doença do enxerto contra o hospedeiro ou da pneumonite por inibidor de checkpoint. Pacientes com câncer que recuperam a contagem de neutrófilos após terapia citotóxica não são considerados de alto risco para infecções (14); ainda pode haver defeitos persistentes mediados por leucócitos devido à terapia mielossupressora cumulativa, e o risco de pneumonia muitas vezes permanece elevado devido a outras condições, como ruptura da barreira epitelial (isto é, mucosite), má nutrição e doença pulmonar estrutural (22).

HIV na era da terapia antirretroviral (TARV)

Em 1997, o advento da TARV transformou o VIH numa doença crónica e reduziu drasticamente a mortalidade por infecções pulmonares oportunistas, como a pneumonia por Pneumocystis (23, 24). As pessoas com VIH (PWH) (particularmente aquelas que não recebem TARV eficaz) permanecem vulneráveis ​​a uma variedade de infecções pulmonares oportunistas, dependendo da sua contagem de células T CD41 (25). A contagem de células CD4 é o defeito imunitário mais facilmente quantificável na PWH, com o risco de muitas infecções oportunistas aumentando acentuadamente quando a contagem de células CD4 cai abaixo de 200 células/microlitro. O risco de pneumonia bacteriana também aumenta com a diminuição da contagem de células CD4. No entanto, mesmo os pacientes em TARV com doença VIH bem controlada e uma contagem normal de CD4 apresentam deficiências significativas no sistema imunitário (26) e um risco aumentado de pneumonia bacteriana não oportunista por organismos como Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza, Staphylococcus aureus e Klebsiella. pneumoniae(27). As pessoas com contagens de CD4 acima de 500 células/microlitro apresentam um risco cinco vezes maior de pneumonia por S. pneumoniae e doença pneumocócica invasiva em comparação com a população em geral (28, 29). Além disso, a epidemia de VIH contribuiu para um ressurgimento significativo das taxas globais de infecção por Mycobacterium tuberculosis, e as pessoas com HPT continuam em risco elevado de tuberculose, mesmo com TARV adequada e contagens de células CD4 preservadas (30). Assim, embora a contagem de células CD4 seja um marcador reconhecido de imunocomprometimento, uma variedade de outros defeitos imunológicos, incluindo anormalidades quantitativas e qualitativas de células B que resultam na produção prejudicada de anticorpos específicos para patógenos, anormalidades na função ou número de neutrófilos, anormalidades em macrófagos alveolares função e alterações na função mucociliar e moléculas de defesa solúveis nas secreções respiratórias também conferem risco de infecções pulmonares em PWH (31).

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Imunossupressão crônica e novos produtos biológicos

O uso crônico de corticosteróides é talvez a causa mais comum de imunossupressão iatrogênica. Os corticosteróides continuam sendo a terapia de primeira linha para uma variedade de doenças autoimunes, condições inflamatórias, câncer, rejeição de TOS e doença do enxerto contra hospedeiro. Os mecanismos de supressão imunológica incluem a regulação negativa de citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias e o enfraquecimento da função de múltiplos tipos de células imunes, notadamente macrófagos e células T (32). Isto torna os pacientes em risco aumentado de uma série de infecções, incluindo pneumonia por Pneumocystis, aspergilose invasiva, bem como causas típicas de PAC (33–35), embora este risco seja dependente da dose. O risco aumentado geralmente ocorre quando exposto a pelo menos 20 mg equivalentes de prednisona diariamente por mais de 2–4 semanas (36); doses mais baixas (ou seja, 10 mg/d) tomadas por períodos prolongados também podem conferir um risco aumentado (5). Pessoas que tomam novos produtos biológicos para doenças autoimunes e inflamatórias são suscetíveis à pneumonia de uma maneira previsível devido ao comprometimento nos braços mieloides e de células T e B da resposta imune (37). O bloqueio do TNFa (fator de necrose tumoral-a), que regula as respostas dos macrófagos e das células T às micobactérias e à formação de granuloma, aumenta a suscetibilidade à tuberculose (TB) (38, 39) e, menos comumente, a outras infecções granulomatosas, incluindo infecções fúngicas endêmicas ( 40). O uso de bloqueadores do TNFa, incluindo etanercepte e infliximabe, está aumentando (41); consequentemente, os casos de TB notificados com o seu uso podem estar a aumentar em áreas endémicas, mesmo com o rastreio de infecção latente de TB (42, 43). Os inibidores de IL-6 (interleucina 6) e os inibidores direcionados de pequenas moléculas, como os inibidores da JAK quinase, foram associados a um maior risco de TB (44–48). Agentes de depleção de células B e terapia coestimulatória de células T (abatacept) apresentam menor risco. Outros bloqueadores de citocinas (anti-IL-12/IL-23, anti-IL-23 e anti-IL-17) também trazem alertas de TB, mas um risco elevado de TB não foi demonstrado até o momento (49, 50 ). Contudo, pode prever-se um aumento da incidência de TB à medida que a experiência com novos agentes se acumula ao longo do tempo. Risco adicional aumenta com o uso de produtos biológicos no contexto de outros fatores de risco, incluindo diabetes, tabagismo, idade avançada e uso concomitante de outros imunossupressores (51).

BEBERRÃO

Com o número crescente de procedimentos TOS realizados em todo o mundo, a população transplantada em risco de pneumonia continua a expandir-se. O risco de pneumonia é dinâmico e depende do tempo decorrido desde o transplante e do estado líquido de imunossupressão, que depende da natureza do regime imunossupressor de indução e manutenção, comorbidades subjacentes e exposição epidemiológica (52). Como os receptores de TOS normalmente tomam múltiplos agentes imunossupressores simultaneamente, eles correm maior risco de pneumonia devido a patógenos oportunistas, bem como aqueles normalmente identificados em hospedeiros imunocompetentes. Os receptores de TOS apresentam defeitos desproporcionais na imunidade celular, predispondo-os a infecções pulmonares virais, fúngicas e micobacterianas. Os receptores de transplante pulmonar apresentam maior risco de pneumonia entre os receptores de TOS, com alta mortalidade atribuível, especialmente no primeiro ano após o transplante (53). Certos agentes patogénicos respiratórios, nomeadamente vírus respiratórios adquiridos na comunidade, estão associados a um risco aumentado de disfunção do aloenxerto pulmonar e rejeição crónica (54).

Erros Inatos de Imunidade

As imunodeficiências primárias (IDPs) compreendem um grupo heterogêneo de doenças causadas por erros inatos de imunidade (IEI) ou mutações genéticas específicas que conferem suscetibilidade a infecções, doenças autoimunes, alergias, insuficiência da medula óssea e malignidade (55). A pneumonia fúngica que se apresenta em indivíduos aparentemente saudáveis ​​levou à descoberta do IEI de gene único e à compreensão dos mecanismos de defesa do hospedeiro (56). Variantes da linha germinativa de genes envolvidos na explosão oxidativa na polimerização do citoesqueleto/actina, na sinalização de citocinas, na sinalização do receptor de lectina tipo C ou outros fatores de transcrição estão na base de muitas síndromes PID, como doença granulomatosa crônica (por exemplo, CYBB/gp91phox [ligado ao X] e NCF1/p47phox [autossômico recessivo, AR]), síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS/WASP [ligado ao X]), síndrome de hiper-IgE (por exemplo, IL6ST/ gp130 [autossômico recessivo (AR) ou autossômico dominante ( AD)], IL6R/IL-6R [AR], STAT3/STAT3 [AD]), para citar alguns (57). Essas variantes genéticas com perda ou ganho de função levam ao comprometimento da função das células imunológicas e/ou da função das células epiteliais pulmonares, predispondo os indivíduos a infecções virais, bacterianas, micobacterianas disseminadas e fúngicas graves. Além disso, os autoanticorpos anticitocinas adquiridos são um conjunto importante e em expansão de imitadores de PID direcionados contra alvos como IFNg (interferon g) (suscetibilidade micobacteriana), IFNa (suscetibilidade grave à doença por coronavírus [COVID-19]), e GM-CSF (fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos) (suscetibilidade criptocócica e Nocardia) (58, 59).

Resumo

Houve amplo consenso de que um ICH é um indivíduo com um distúrbio imunológico quantitativo ou funcional e, portanto, a definição de ICHP deve ser ancorada no hospedeiro com um defeito imunológico identificável. O painel reconheceu que a caracterização clínica da resposta do hospedeiro e do seu comprometimento funcional está limitada a índices imprecisos (por exemplo, contagem de leucócitos e exposição a medicamentos imunossupressores). Um defeito imunitário quantificável pode ser viável para algumas doenças, como o VIH, nas quais o estado imunitário é pelo menos parcialmente reflectido pela contagem de células CD4. No entanto, a extrapolação destes marcadores para outras condições de doença não é necessariamente garantida, precisa ou preditiva. Alguns indivíduos podem não ter um defeito imunológico quantificável pelos ensaios laboratoriais atualmente disponíveis e ainda assim apresentar imunocomprometimento funcional, como aqueles que tomam corticosteróides crônicos ou aqueles com doença granulomatosa crônica. Outros indivíduos, como os receptores de TOS e TCH, são expostos a vários agentes imunossupressores e imunomoduladores que causam efeitos variados e sobrepostos nos braços inatos, celulares e humorais do sistema imunológico que mudam ao longo do tempo (60). Um método para medir o estado líquido de imunossupressão, conforme proposto para o TOS (61), deve ser investigado e validado para outras populações de HIC. Os marcadores indiretos disponíveis do estado imunológico podem incluir concentrações séricas de medicamentos, números circulantes de células imunes (CD3, CD4, CD8 e natural killer), marcadores solúveis (Ig, C3, MLB e sCD30) e marcadores da função das células T. . Na ausência de biomarcadores únicos, o risco de pneumonia na HIC é melhor avaliado utilizando uma abordagem multifatorial que considera vários fatores imunológicos e clínicos de forma dinâmica (62). Considerando todos estes elementos, o painel endossou as seguintes declarações.

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Definição de consenso

ICHP é uma pneumonia infecciosa que ocorre em um indivíduo com distúrbio quantitativo ou funcional da defesa imunológica do hospedeiro.

Declaração de esclarecimento 1: O distúrbio da defesa imunológica do hospedeiro é um processo sistêmico que resulta no comprometimento da detecção, morte e/ou eliminação de patógenos. Assim, a definição de ICHP baseia-se no hospedeiro e não na identificação de um patógeno. Os distúrbios da defesa imunológica do hospedeiro abrangem mecanismos imunológicos inatos, celulares e humorais (Tabela 1).

Declaração Esclarecedora 2: O distúrbio da defesa imunológica do hospedeiro está presente no momento da infecção. O comprometimento transitório da função imunológica, como pode ocorrer no contexto de sepse grave, não é suficiente para que o paciente seja considerado inerentemente imunocomprometido. Pacientes com histórico de condições imunocomprometedoras que foram resolvidas não devem ser considerados ICHs. Por exemplo, pacientes com câncer sem leucopenia, linfopenia, defeitos de imunoglobulina ou uso recente de medicamentos imunossupressores em curso não estão mais imunocomprometidos. Isto inclui pacientes com malignidades sólidas que receberam apenas terapia local, como ressecção cirúrgica ou radioterapia específica de órgão.

Declaração de esclarecimento 3: Condições sistêmicas com efeitos metabólicos conhecidos na função imunológica devem ser consideradas comorbidades, mas não condições definidoras de imunocomprometimento. Essas condições incluem diabetes e disfunção hepática crônica. Pessoas de idade avançada, embora com risco aumentado de pneumonia, não seriam consideradas HIC segundo a definição proposta, uma vez que o aumento da susceptibilidade à pneumonia não é sinónimo de imunocomprometimento.

Declaração de esclarecimento 4: As doenças pulmonares mecânicas e estruturais que aumentam o risco de pneumonia não estão incluídas nesta definição de PICS. Estas incluem condições que levam a aspiração recorrente, obstrução de grandes vias aéreas, causas não sistêmicas de bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças pulmonares crônicas. Embora essas condições acrescentem risco adicional de pneumonia, elas não são defeitos imunológicos sistêmicos.

Declaração Esclarecedora 5: O distúrbio da defesa imunológica do hospedeiro aumenta o risco do indivíduo de desenvolver doenças mais frequentes ou graves causadas por patógenos comunitários comuns. Esta declaração reconhece que a PAC em ICHs com organismos típicos, como S. pneumoniae, pode apresentar manifestações mais frequentes, graves, prolongadas ou recorrentes em comparação com pessoas imunocompetentes.

Declaração Esclarecedora 6: O distúrbio da defesa imunológica do hospedeiro aumenta o risco de pneumonia devido a patógenos incomuns ou oportunistas. Os ICHs são suscetíveis a uma gama mais ampla de infecções pulmonares do que a população em geral.

Declaração de esclarecimento 7: Uma HIC com pneumonia justifica a consideração de estratégias diagnósticas adicionais e/ou terapêuticas alternativas além daquelas recomendadas nas diretrizes de pneumonia direcionadas à população geral de pacientes. Infecções oportunistas e multiorgânicas podem ocorrer com um distúrbio de defesa imunológica do hospedeiro; portanto, buscar a identificação de uma etiologia específica é importante ao mesmo tempo em que se considera a cobertura empírica para pacientes com HIC com base no comprometimento imunológico subjacente.

Tabela 1. Tipos de defeitos sistêmicos de defesa do hospedeiro e avaliação sugerida

Definição de critérios diagnósticos de ICHP

A definição de ICHP baseia-se no diagnóstico clínico de pneumonia e em fatores do hospedeiro, e não na etiologia infecciosa. No entanto, a identificação do patógeno é fundamental para o manejo adequado das PICS. Tal como reconhecemos que a definição de ICHP é limitada pela falta de marcadores universalmente reportáveis ​​de disfunção imunitária do hospedeiro, os critérios de diagnóstico para ICHP são complicados por limitações nas ferramentas de diagnóstico. A segunda parte do workshop centrou-se nos critérios de diagnóstico das PICS. Uma discussão das diretrizes recentes, do diagnóstico clínico e das tecnologias de diagnóstico atualmente disponíveis para identificação de patógenos é seguida por uma proposta de algoritmo de diagnóstico e declarações esclarecedoras.

Abordagens diagnósticas atuais

Diagnóstico clínico de pneumonia: lições aprendidas com pneumonia adquirida em hospital (HAP)/pneumonia associada ao ventilador (VAP) eDiretrizes da PAC

O painel que redigiu as diretrizes HAP/VAP (63, 64) e 2019 CAP (8) encontrou anteriormente desafios que informaram a nossa abordagem atual para a formulação de recomendações para o diagnóstico de PICS. Todas as três entidades clínicas compartilham semelhanças: um assunto extenso, uma população heterogênea de pacientes e uma relativa escassez de evidências de alta qualidade. Os membros do painel das diretrizes HAP/VAP e PAC acreditavam que a definição clínica anteriormente aceita de pneumonia, que requer sinais e sintomas clínicos compatíveis com evidência radiográfica de um infiltrado pulmonar novo ou agravado, embora claramente não seja 100% sensível ou específico, era clinicamente útil no momento. cabeceira e geralmente aceito. Por outras palavras, quaisquer critérios ou definições de diagnóstico que se baseiem em resultados de testes que não estejam disponíveis no momento da tomada de decisão clínica inicial terão utilização limitada para cuidados clínicos. Portanto, utilizamos esta estrutura como base para definir o diagnóstico clínico de pneumonia em pacientes com HIC, conforme detalhado abaixo, reconhecendo que esta população pode não ter sinais clínicos típicos, como febre ou leucocitose.

Tabela 2. Testes diagnósticos disponíveis de amostras de lavado broncoalveolar para avaliação de pneumonia em hospedeiro imunocomprometido

Identificação de Patógenos Dependentes de Cultura em ICHP

Os métodos baseados no crescimento microbiano são específicos para a detecção da maioria dos patógenos encontrados clinicamente, embora a sensibilidade varie dependendo do cenário clínico. A identificação de um patógeno bacteriano com padrão de suscetibilidade antimicrobiana pode ser estabelecida quando há crescimento microbiano. No entanto, vários problemas significativos com abordagens baseadas na cultura permanecem. A notificação é lenta, necessitando do uso frequente de antimicrobianos empíricos nas PICS. As infecções por fungos apresentam um desafio particular em pacientes com HIC quando a confirmação diagnóstica é necessária para otimizar a terapia e evitar toxicidades de antifúngicos empíricos. Infelizmente, as taxas de crescimento de fungos são lentas e a nossa capacidade de recuperar fungos, como Aspergillus spp., Scedosporium spp. e vários mucormicetos, é inferior a 10% (65-67). A procura de amostras de lavado broncoalveolar (LBA) está a aumentar, em parte devido à introdução de novos ensaios de diagnóstico (Tabela 2), o que impõe uma carga adicional, um risco para o paciente e um tempo adicional para adquirir dados.

Identificação de Patógenos Independente de Cultura em ICHP

A última década assistiu a um rápido crescimento no diagnóstico independente de cultura para patógenos respiratórios. Isso inclui o onipresente teste de reação em cadeia da polimerase quantitativa por transcrição reversa (qPCR) para SARS-CoV-2, amplos painéis multiplex para amostras do trato respiratório superior e inferior e DNA livre de células plasmáticas para amostras do trato respiratório inferior. Embora não sejam testes tecnicamente moleculares, os testes de antígeno imunoenzimático para Legionella pneumophilia e fungos endêmicos são ensaios independentes de cultura que podem ser realizados em amostras de urina ou LBA. Esses testes oferecem tempos de resposta mais rápidos e maior sensibilidade do que as culturas respiratórias. A sua utilização demonstrou a ampla gama de agentes patogénicos que causam ICHP, incluindo Pneumocystis, bem como a falta de sazonalidade do vírus respiratório (68) e a libertação a longo prazo de ácidos nucleicos virais frequentemente observada em ICHs (69). Antes da pandemia-19 de COVID, novos painéis multiplex do trato respiratório inferior ofereciam testes amplos de mais de 24 alvos com menos de 90-minuto de resposta, juntamente com a quantificação dos patógenos detectados (70); A COVID-19 acelerou ainda mais a disponibilidade de diagnósticos moleculares de alto rendimento. Estes painéis, sem surpresa, detectam frequentemente mais agentes patogénicos do que as abordagens típicas baseadas em cultura (71). No entanto, estas ferramentas carecem de cobertura para fungos, citomegalovírus e vários patógenos bacterianos importantes na HIC, como Nocardia, Actinomyces e Stenotrophomonas (72).

Metagenômica e abordagens futuras para ICHP

A definição clínica existente de pneumonia é sindrômica e carece de especificidade. Uma estratégia diagnóstica promissora para identificação de patógenos em PICS é a incorporação de técnicas metagenômicas e metatranscriptômicas, nas quais o DNA ou RNA de amostras respiratórias é extraído, sequenciado (com ou sem amplificação por PCR), classificado e interpretado. Esta abordagem tem a vantagem de ser taxonomicamente agnóstica: capaz de identificar patógenos independentemente de sua filogenia (bacteriana, fúngica, viral e protozoária). A detecção rápida de genes de resistência poderia informar a seleção de agentes antimicrobianos mais rapidamente do que os testes de resistência baseados em cultura. Avanços recentes no sequenciamento de nanoporos tornaram possível o sequenciamento em tempo real e sob demanda, e estudos iniciais de prova de princípio demonstraram seu potencial para identificar patógenos respiratórios poucas horas após a amostragem (73, 74). Além disso, a metatranscriptômica em tempo real poderia fornecer aos médicos uma caracterização rica e de alta dimensão da resposta do hospedeiro e de suas deficiências. No entanto, a implementação clínica pode ser um desafio devido às características de detecção, aos requisitos de bioinformática e às questões de reembolso (75). Além disso, o aumento da sensibilidade das técnicas baseadas em sequenciação confundiu as distinções entre agentes patogénicos, colonizadores, comensais e contaminantes, uma vez que a detecção de agentes patogénicos típicos em amostras respiratórias não implica necessariamente uma infecção aguda. As abordagens baseadas na cultura para a identificação microbiana são muitas vezes demasiado lentas e insensíveis para informar a terapia antimicrobiana direcionada em tempo útil, necessitando da utilização de regimes de tratamento empíricos. Os métodos baseados em PCR são mais rápidos, mas requerem um alvo predefinido para identificação; mesmo um amplo painel multiplex não pode abranger a ampla gama de patógenos nas ICHP. A metagenômica pode representar a próxima fronteira para a compreensão das interações patógeno-hospedeiro, mas a aplicação clínica requer mais pesquisas. Com estas limitações em mente, o painel desenvolveu um algoritmo de diagnóstico clinicamente prático para ICHP, que leva em conta a diversidade de apresentações clínicas e um amplo diferencial de patógenos devido aos mecanismos subjacentes de resposta prejudicada do hospedeiro e às modalidades de diagnóstico atualmente disponíveis.

Tabela 3. Patógenos oportunistas no pulmão que devem levar à consideração de um defeito imunológico do hospedeiro (se ainda não for conhecido como hospedeiro imunocomprometido)

Tabela 3. (Continuação)

Declaração de consenso

O diagnóstico de PICS requer suspeita clínica de infecção pulmonar, com ou sem sinais e sintomas clínicos compatíveis, e com evidência radiográfica de infiltrado pulmonar novo ou agravamento. Devido aos numerosos potenciais defeitos do hospedeiro e agentes patogénicos que podem apresentar-se como ICHP, o painel determinou que os critérios formais de diagnóstico para ICHP seriam melhor apresentados como um algoritmo. Tal como apresentado na Figura 1, num hospedeiro com um defeito imunitário conhecido, o diagnóstico de ICHP é ainda determinado pela apresentação clínica compatível, pela possível identificação do agente patogénico e pela exclusão de causas concorrentes das manifestações clínicas, microbiológicas e radiográficas. A Figura 2 apresenta um algoritmo de diagnóstico alternativo para PICS abordando pacientes sem defeitos imunológicos previamente conhecidos que apresentam evidência de pneumonia causada por um patógeno incomum ou oportunista, levantando a possibilidade de PICS.

Declaração esclarecedora 1: As apresentações clínicas da pneumonia são frequentemente atípicas nas HIC; portanto, não são necessários sinais e sintomas de pneumonia. No entanto, deve haver evidência radiográfica de infecção do trato respiratório inferior para o diagnóstico de PICS. Os sinais e sintomas clássicos compatíveis com infecção pulmonar incluem tosse de início recente, febre, leucocitose, hipoxemia, falta de ar, dor torácica pleurítica e sons respiratórios brônquicos. Esses sinais e sintomas nem sempre estão presentes nas HIC, mesmo quando estão presentes opacidades radiográficas sugestivas de pneumonia. Por exemplo, a aspergilose pulmonar invasiva em um receptor de TCH em uso de corticosteróides para doença do enxerto contra hospedeiro pode se apresentar de forma assintomática, com doença pulmonar detectada incidentalmente na tomografia computadorizada de tórax. Por outro lado, pode haver alta suspeita clínica de pneumonia em um indivíduo com HIC com sintomas compatíveis, mas com escassez de achados nas radiografias de tórax de rotina. Isso deve levar a uma avaliação adicional com uma tomografia computadorizada de tórax. Dadas as múltiplas causas não pulmonares de infecção e inflamação na HIC, os achados consistentes com uma infecção nos exames de imagem devem estar presentes para o diagnóstico de ICHP.

Declaração de esclarecimento 2: Embora anormalidades radiográficas sejam necessárias para o diagnóstico de pneumonia infecciosa, nem todos os achados radiográficos representam infecção. As populações de HIC também correm risco de contrair uma variedade de condições pulmonares não infecciosas, que precisam ser diferenciadas da pneumonia infecciosa. Por exemplo, o diagnóstico diferencial de nódulos pulmonares em um paciente com artrite reumatóide em uso de etanercept inclui nódulos reumatóides e malignidade, bem como tuberculose e doença fúngica endêmica.

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Declaração de esclarecimento 3: O diagnóstico de PICS não requer a detecção de um microrganismo causador, especialmente se não estiver presente nenhum diagnóstico alternativo não infeccioso compatível. A identificação oportuna de uma etiologia nas PICS nem sempre é viável, mas não deve atrasar a terapia empírica se o tratamento imediato for ditado pela situação clínica. Embora tenha havido um amplo consenso de que o diagnóstico de PICS não requer a detecção de um microrganismo causador, devem ser feitos esforços concertados para identificar um agente patogénico específico através de métodos independentes e dependentes de cultura disponíveis, dado o amplo diferencial nas PICS e as implicações para o tratamento. Isso muitas vezes envolverá broncoscopia com LBA e/ou biópsias transbrônquicas para avaliar patógenos típicos e oportunistas, bem como diagnósticos não infecciosos alternativos (Tabela 2). Declaração esclarecedora 4: A identificação de um organismo oportunista nos pulmões deve levar à avaliação de um defeito imunológico subjacente do hospedeiro (Figura 2 e Tabela 3). A detecção de um patógeno incomum em um hospedeiro aparentemente normal pode ser indicativa de um defeito imunológico subjacente. Exemplos incluem o caso de aspergilose invasiva sem fatores de risco aparentes, que podem levar à investigação de IDP devido a erros inatos de imunidade. A pneumonia por Pneumocystis em um indivíduo sem imunossupressão iatrogênica deve levar à investigação de infecção por HIV ou IDP. Se um defeito imunológico for encontrado no contexto dessa pneumonia, então a ICHP será diagnosticada.

Figura 1. Critérios diagnósticos e algoritmo para pneumonia em hospedeiro com defeito imunológico conhecido. Os sinais e sintomas clínicos incluem febre, tosse, produção de expectoração, bem como hipoxemia, que deve solicitar avaliação com exames de imagem do tórax. No hospedeiro imunocomprometido, os infiltrados pulmonares podem não ser evidentes na radiografia de tórax e podem exigir uma tomografia computadorizada para detecção. Deve-se notar que hospedeiros imunocomprometidos podem ter etiologias infecciosas e não infecciosas simultâneas e múltiplas de infiltrados pulmonares (por exemplo, pneumonia viral, aspergilose invasiva e insuficiência cardíaca congestiva). ICH=hospedeiros imunocomprometidos.

Figura 2. Critérios diagnósticos e algoritmo para pneumonia em hospedeiro sem defeito imunológico conhecido. Neste cenário, um patógeno oportunista é detectado em um paciente com infiltrados radiográficos. Também pode-se suspeitar de imunocomprometimento subjacente com uma apresentação radiográfica incomum que sugere uma infecção oportunista (por exemplo, lesões císticas como uma apresentação de pneumonia por Pneumocystis). ICH=hospedeiros imunocomprometidos.

Conclusões

A utilização da definição proposta de PICS e de algoritmos de diagnóstico tem duas vertentes: primeiro, fornecer uma estrutura conceptual para os médicos reconhecerem e diagnosticarem pneumonia nas HIC; segundo, fornecer critérios consistentes para a inclusão de HIC em estudos clínicos e ensaios de intervenção. Por consenso, ancoramos a definição de PICS na presença de um distúrbio de defesa imunológica do hospedeiro que precede a pneumonia infecciosa. As definições de ICH e ICHP evoluirão com uma maior compreensão da imunidade. Destacamos a necessidade de identificar biomarcadores quantificáveis ​​adicionais e índices compostos de comprometimento imunológico que reflitam com mais precisão o estado de imunocomprometimento de um indivíduo. A imunofenotipagem de populações de HIC e a correlação com apresentações de doenças e carga de patógenos permitiriam a estratificação de risco de ICHP que poderia ser traduzida para a clínica. O desenvolvimento de técnicas mais sensíveis na detecção de patógenos, como a metagenômica, juntamente com a imunofenotipagem clínica, melhorará as abordagens diagnósticas e terapêuticas e ajudará no refinamento da nossa compreensão das ICHP. Os ICHs são uma população vulnerável e mal servida, cujos cuidados beneficiarão de definições mais claras e de investigações mais aprofundadas.

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