IGFBP-6: na encruzilhada da imunidade, reparação de tecidos e fibrose

Abstrato:A proteína de ligação aos fatores de crescimento semelhantes à insulina-6 (IGFBP-6) está envolvida em um número relevante de atividades celulares e representa um fator importante na resposta imune, particularmente em células dendríticas humanas (DCs). Nos últimos anos, foram descobertos insights significativos sobre os efeitos independentes do IGF da IGFBP-6, como a indução de quimiotaxia, capacidade de aumentar a explosão oxidativa e desgranulação de neutrófilos, capacidade de induzir alterações metabólicas em DCs e, mais recentemente, a regulação da via de sinalização Sonic Hedgehog (SHH) durante a fibrose. A IGFBP-6 tem sido implicada em diferentes doenças humanas e desempenha um papel bastante controverso na biologia dos tumores. Notavelmente, relações bem estabelecidas entre imunidade, atividade do estroma e fibrose são prognósticas e preditivas de resposta à imunoterapia contra o câncer. Esta revisão tem como objetivo descrever a compreensão atual dos mecanismos que ligam a IGFBP-6 e o desenvolvimento da fibrose e destacar os múltiplos papéis da IGFBP-6 para fornecer uma visão sobre mecanismos evolutivamente conservados que podem ser relevantes para inflamação, tumor imunidade e doenças imunológicas.

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Chaverds: IGFBP-6; fibrose; imunidade; CAFs; IGFBPs

1. Introdução: As proteínas de ligação aos fatores de crescimento semelhantes à insulina

Os fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) são peptídeos que compartilham homologia estrutural significativa com a insulina, que foram investigados principalmente no final do século passado [1]. Os IGFs circulantes são complexados a uma família de proteínas de ligação estruturalmente relacionadas denominadas proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs). Embora a existência de IGFBPs fosse suspeita há muito tempo, elas foram clonadas e sequenciadas em meados da década de 1990. Os IGFs, incluindo IGF-I e IGF-II, são membros da superfamília da insulina de peptídeos promotores de crescimento e são finamente regulados pelas IGFBPs, uma classe de proteínas secretadas que exercem múltiplas funções em diferentes tecidos, prolongando a meia-vida e também modulando a disponibilidade de IGFs circulantes [2]. É importante ressaltar que, embora os membros da família das IGFBPs compartilhem uma homologia de sequência significativa, cada um deles possui algumas características estruturais únicas, desempenhando papéis distintos em muitos processos celulares [3]. Os genes IGFBP também possuem diferentes modos de regulação e padrões de expressão distintos. Apesar desta diversidade funcional e regulatória, tem sido intrigante que os estudos de perda de função tenham produzido relativamente pouca informação sobre as funções fisiológicas das IGFBPs. Na verdade, foi proposto que a evolução levou à retenção de tantos IGFBPs, a fim de facilitar o ajuste fino da sinalização do IGF. No entanto, outra explicação interessante proposta é que muitas funções da IGFBP evoluíram para permitir o ajuste da sinalização do IGF sob condições estressantes, o que provavelmente não seria revelado em ambientes laboratoriais padrão. Mais recentemente, descobriu-se que as IGFBPs se ligam aos seus próprios receptores ou se translocam para os compartimentos interiores das células, onde podem executar ações independentes do IGF. Notavelmente, Bach LA revisou anteriormente em detalhes porque o IGFBP-6 parece ser diferente de outros IGFBPs tanto na estrutura quanto na função, pois se liga ao IGF-II com grande afinidade [4], sendo um inibidor relativamente específico do IGF-II ações. Na verdade, o IGFBP-6 inibe a diferenciação celular [5]. É importante ressaltar que vários mecanismos estão envolvidos neste fenômeno, incluindo a modulação de outras vias de fatores de crescimento, localização nuclear e consequente regulação transcricional, interferência com a via esfingolipídica, ligação a biomoléculas não-IGF no espaço intra e extracelular, e na superfície da célula também. É importante ressaltar que a maioria das IGFBPs regulam com precisão muitos processos biológicos essenciais, importantes para a proliferação celular e a progressão do ciclo celular. Suas funções estão adequadamente relacionadas ao crescimento e diferenciação celular, bem como à regulação imunológica [6]. Mais estudos são necessários para melhorar nossa compreensão da biologia da IGFBP, ampliar a definição de seus papéis celulares e determinar seu potencial terapêutico. À luz de muitos estudos recentes sobre a função da IGFBP-6, aqui propomos que a IGFBP-6 pode desempenhar um papel na remodelação tecidual, fibrose e imunidade, começando por destacar seu possível papel na resposta imunológica e na reparo tecidual.

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2. Evolução, Imunidade e Reparação de Tecidos

O sistema imunológico evoluiu não apenas como mecanismo de defesa, mas também como participante na manutenção da integridade dos tecidos [7]. Na verdade, o dano colateral ao tecido após um ataque massivo de patógenos pode comprometer seriamente a aptidão do hospedeiro. Assim, a abordagem mais lucrativa é favorecer o processo de reparação tecidual. De fato, a imunidade Th1 evoluiu para matar parasitas intracelulares e produzir uma resposta pró-inflamatória, enquanto as células Th2 evoluíram para lidar com organismos extracelulares maiores e fornecer uma resposta de reparo a patógenos destrutivos de tecidos (por exemplo, helmintos) [7,8]. Notavelmente, quando as atividades das citocinas humanas se enquadram no padrão Th2, promovem a formação de granuloma e deposição de matriz, que evoluem naturalmente em lesões abertas. Então, a memória específica e a imunidade adaptativa são relevantes para tolerar mecanismos que minimizam os danos do hospedeiro, acelerando a resolução da ferida e, consequentemente, reduzindo os efeitos desfavoráveis ​​na infecção secundária (por exemplo, hemorragia devido a nematóides migratórios pulmonares) [7] exposições . Nessa resposta, outra questão relevante é o tempo, pois o tecido leva um tempo significativo para retornar à sua arquitetura original [7]. Por outro lado, a rápida resposta primária ao dano resulta em tecido de granulação, prevenindo a invasão bacteriana. O tecido de granulação é uma estrutura fibrótica estromal que substitui um coágulo de fibrina em uma ferida em cicatrização, caracterizada histologicamente pela presença e proliferação de fibroblastos, queratinócitos, células endoteliais, infiltração inflamatória da matriz extracelular e novos capilares de paredes finas. A evidência mais extensa de que Th2 está envolvido no reparo tecidual é que a interleucina-13 (IL-13), uma potente citocina pró-fibrótica, desempenha um papel crítico como um ligante específico. Além das células T reguladoras, os macrófagos M2 ativados por Th2- também participam da resolução de feridas e, ao mesmo tempo, regulam a renovação da matriz [9]. Esse processo termina com o fechamento eficiente da ferida e consequentemente reparo total até o completo desligamento da resposta inflamatória. Assim, a reparação tecidual pró-regenerativa e as funções antiinflamatórias são as características mais relevantes da imunidade Th2. Curiosamente, o aumento da expressão de Th2 e suas citocinas relacionadas leva à secreção de vários ligantes de quimiocinas de células epiteliais e fibroblastos que, em resposta à sinalização de IL-13, recrutam eosinófilos [9], um dos tipos de células em que IGFBP-6 é mais expresso [10]. Consistente com isso, os produtos de macrófagos ativados por Th2- podem desempenhar papéis diferentes dependendo da ativação de vários caminhos orquestrados espaço-temporalmente [11]. É importante ressaltar que os macrófagos podem mudar de um fenótipo pró-inflamatório para um fenótipo reparador e promotor de crescimento ou para um perfil misto ligado a funções antiinflamatórias e de cicatrização de feridas.

Nesta competição, o Fator Transformador de Crescimento (TGF-) pode ser um potente mediador pró-fibrótico, suprimindo as respostas pró-inflamatórias. TGF- e IGFBP-6 têm um relacionamento complexo. Foi relatado anteriormente que a expressão de IGFBP-6 é estimulada pela interleucina-1b e pelo fator de necrose tumoral alfa, mas inibida pela presença de TGF- [12,13]. De fato, o TGF- inibe a expressão de IGFBP-6 em células enriquecidas com osteoblastos de calvárias fetais de ratos, por mecanismos transcricionais [14]. Além disso, a transfecção, juntamente com o tratamento de desmóides com TGF-, revelou que o IGFBP-6 é um alvo da sinalização de TGF- em desmóides independentemente da sinalização do fator Catenina/células T [15]. Outros estudos devem ser realizados para responder a essas questões em desmóides. A estimulação do TGF- altera a atividade transcricional do IGFBP-6, um promotor responsivo à -catenina, determinando também o fenótipo tumoral de fibroblastos. Os fibroblastos são uma população de células responsável pela estrutura estrutural de tecidos e órgãos, remodelando as proteínas da matriz extracelular (ECM) e apoiando a homeostase. Eles têm papéis importantes em muitas condições, como fibrose, câncer, autoimunidade e cicatrização de feridas. Buechler MB e colegas mostraram recentemente semelhanças transcricionais entre fibroblastos murinos e humanos, sugerindo que os fibroblastos de camundongos constituem uma possibilidade para entender subtipos de fibroblastos em estados de doenças humanas [16]. A IGFBP-6, portanto, desempenha um papel tanto na condução da resposta imune quanto provavelmente no reparo após dano tecidual. Nos próximos parágrafos discutiremos como a regulação da IGFBP-6 é modificada durante o desenvolvimento do sistema imunológico

3. IGFBP-6 tem um papel importante na resposta imunológica

Demonstramos recentemente que a IGFBP-6 desempenha um papel putativo no sistema imunológico, induzindo quimiotaxia de monócitos e linfócitos T e desempenhando um papel funcional na resposta hipertérmica [17]. Na verdade, trabalhos anteriores mostraram que a exposição à hipertermia impacta significativamente a capacidade imunoestimulatória das DCs, induzindo sua reprogramação genética e metabólica específica [18]. Sabe-se que condições estressantes podem destacar novos aspectos da biologia e da imunologia. Partindo da observação de que as DCs de doadores normais regulam positivamente a transcrição gênica em resposta à hipertermia, mais recentemente demonstramos que as DCs de monócitos humanos submetidas à hipertermia mostram um perfil de expressão gênica distinto com regulação positiva seletiva de IGFBP-6 [17,19]. Também demonstramos e descrevemos várias funções da proteína até então desconhecidas, como a capacidade de aumentar a explosão oxidativa e a desgranulação de neutrófilos. A IGFBP-6 também é superexpressa no soro e nas articulações de pacientes com artrite reumatóide e é capaz de induzir grande migração in vitro de linfócitos T [20]. Curiosamente, a IGFBP-6 também é uma proteína de fase aguda, conforme demonstrado por nosso e outros grupos em experimentos mostrando que ela é rapidamente produzida em resposta a danos após DCs e exposição de fibroblastos ao H2O2 [21]. Particularmente, o H2O2 induz uma regulação positiva dependente da dose dos níveis de mRNA e proteína da IGFBP -6 em fibroblastos diplóides da pele expostos a uma dose subletal de H2O2 [22]. Também foi relatado que a hipóxia induzIGFBP-6regulação positiva nas células endoteliais [23]. A IGFBP-6 também é secretada por células-tronco mesenquimais derivadas da medula óssea humana (hMSCs), células multipotentes que tornam o microambiente tecidual mais favorável para o reparo tecidual pela secreção de diferentes fatores de crescimento. A IGFBP secretada por hMSCs-6 tem um efeito protetor em culturas de neurônios corticais primários lesionados por H2O2- [24]. O estresse oxidativo no sistema nervoso central gera espécies reativas de oxigênio que contribuem para a patogênese de diversas doenças neurodegenerativas [25]. Neste contexto, a IGFBP -6 é um agonista das funções dos neutrófilos, como aumento da explosão oxidativa com produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), desgranulação de grânulos primários, quimiotaxia de células T e monócitos através da monocamada epitelial [26]. A IGFBP-6 também foi encontrada como a proteína secretora mais abundante no meio condicionado de células que melhorou os sintomas da doença de Parkinson [27], e também pertence a 18 proteínas sinalizadoras secretadas que podem ser usadas para classificar amostras de Alzheimer [ 28]. IGFBP-6 é uma proteína secretada que desempenha diversas funções imunológicas. Embora vários estudos tenham destacado o seu papel quimiotático e pró-inflamatório, estudos recentes destacaram um possível novo papel da IGFBP-6 que parece não ter uma função exclusivamente pró-inflamatória, mas também anti-inflamatória. De fato, foi demonstrado que a IGFBP-6 melhora a aptidão mitocondrial e o redox, reduzindo a produção mitocondrial de ERO e modulando o metabolismo do lactato e o estresse oxidativo em uma linhagem celular de câncer de mama humano [29].

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Há também outras evidências que apontam para o papel da IGFBP-6 na imunidade.IGFBP-6O RNA é altamente expresso em eosinófilos [10,30] eo IGFBP-6O gene tem sido associado à asma alérgica [31–33], esta última sugerindo que pode desempenhar um papel na resposta Th2, favorecendo um desequilíbrio da resposta imune a estímulos imunossupressores. Mais evidências do papel da proteína no controle da imunidade são apresentadas no trabalho de Park JH et al. que mostrou envolvimento de IGFBP-6 na atrofia do timo [34]. IGFBP-6 também é destacado como um gene significativamente associado à disfunção de células T citotóxicas em um estudo de associação entre assinaturas genéticas estromais distintas e conteúdo imunológico em três grandes coortes independentes de pacientes com câncer de mama triplo-negativos. A IGFBP-6 também parece ser regulada positivamente em fibroblastos ativados por câncer inflamatório (iCAFs), que são importantes para manter a supressão imunológica e a quimiorresistência associada à disfunção das células T [35]. Finalmente, a IGFBP-6 parece estar ligada à imunologia e patogênese da paratuberculose bovina, uma enteropatia crônica de ruminantes, controlando a proliferação celular em tecidos paucibacilares [36]. Particularmente, a IGFBP-6 foi encontrada regulada positivamente em células mononucleares do sangue periférico de bovinos (PBMC) estimuladas por Mycobacterium avium paratuberculosis [37]. Análises de microarray e RT-qPCR em tempo real revelaram níveis aumentados de IGFBP-6 no íleo com doença paucibacilar de ovelhas afetadas [36]. Em resumo, diversas evidências sugerem um papel importante da IGFBP-6 na resposta imunológica. A IGFBP-6 estimula a quimiotaxia e determina, junto com outros fatores, a ativação da resposta imune. Notavelmente, a inflamação e o dano tecidual são gatilhos importantes para a regeneração e a fibrose. O dano tecidual determina o tipo e a polarização da inflamação, recrutando e ativando uma variedade de diferentes tipos de células do sistema imunológico inato e adaptativo [38]. Partindo deste ponto, o parágrafo seguinte centra-se no papel dos diferentes tipos de progressão da fibrose.

4. Os IGFBPs estão envolvidos na regulação dos tecidos conjuntivos e da fibrose

As doenças fibróticas humanas partilham características comuns de uma acumulação progressiva e desregulada de tecido fibrótico nos órgãos afetados, causando a sua disfunção e, em última análise, falência. A impressionante heterogeneidade na sua etiologia e manifestações clínicas, a ausência de biomarcadores adequados e validados juntamente com a atual ausência de agentes terapêuticos, fazem destas patologias um objeto de estudo muito importante [39]. Durante a patogênese da fibrose, vários fatores de crescimento, quimiocinas e citocinas atuam em conjunto para promover um microambiente fibrótico, levando ao desenvolvimento de uma população de fibroblastos profibróticos. Vários estudos demonstram que as IGFBPs participam na progressão da fibrose e podem ser utilizadas como novos painéis de proteínas circulantes para diagnóstico e como possíveis alvos terapêuticos.

4.1. IGFBP-6 regula vários mecanismos de fibrose

Há evidências significativas que demonstram o papel da IGFBP-6 no tecido fibrótico e conjuntivo, também começando com o ponto de que tanto o TGF quanto as condições de estresse oxidativo aumentam os níveis de expressão da IGFBP-6 nos fibroblastos [22,40,41 ]. A IGFBP-6 é altamente expressa em fibroblastos [10,30] e também está envolvida na regulação da manutenção do tecido conjuntivo. A IGFBP-6 é expressa e governa a homeostase e diferenciação das células do ligamento periodontal, além de ser o fator de crescimento mais abundante expresso pelas células progenitoras multilinhagens derivadas do tecido adiposo [42,43]. Recentemente, a nova variante T430C da IGFBP -6 foi identificada como causadora da degeneração do disco, um processo patológico que leva à deterioração da coluna vertebral [44]. Além disso, em um estudo proteômico que comparou o secretoma osteoblástico da área esclerótica ou não esclerótica da osteoartrite do osso subcondral, a IGFBP -6 foi identificada entre proteínas que foram significativamente mais secretadas pelos osteoblastos escleróticos (45). Além disso, o IGFBP-6 foi recentemente listado como um biomarcador da fibrose do anel externo dos discos intervertebrais [46]. Vários trabalhos demonstraram que a IGFBP-6 é diferencialmente expressa em fibrose dérmica, renal, hepática, cardíaca e mielofibrose (Figura 1 e Tabela 1).

Figura 1. A IGFBP-6 está envolvida em diferentes tipos de fibrose. Representação esquemática das principais ações exercidas pela IGFBP-6 nos diferentes tipos de fibrose em que está envolvida. (MCP-3: proteína quimioatraente de monócitos; HSCs: células estreladas hepáticas; ECM: matriz extracelular; NAFLD: doença hepática gordurosa não alcoólica; PMF: mielofibrose primária; SHH: Sonic Hedgehog; IAM: infarto agudo do miocárdio. Créditos das imagens : [47,48])

Tabela 1. A IGFBP-6 está envolvida na progressão de diferentes tipos de fibrose.

Tabela 1. Cont.

4.1.1. Fibrose Dérmica

A esclerose sistêmica é uma doença tecidual crônica, multissistêmica e autoimune, caracterizada por fibrose visceral tecidual da pele e órgãos internos. É caracterizada por disfunção vascular e ativação imunológica levando a um acúmulo excessivo de MEC nos tecidos lesionados [49]. Cascatas de sinalização críticas, iniciadas principalmente por TGF-, mas também envolvendo numerosas citocinas e moléculas de sinalização que estimulam reações pró-fibróticas em miofibroblastos, oferecem potenciais alvos terapêuticos [39]. Fibroblastos dérmicos tratados com uma combinação de TGF- 1 e a proteína quimioatraente de monócitos 3 (MCP-3), uma proteína que é regulada positivamente na fibrose, levaram a um IGFBP alto e significativo-6 regulação positiva [39]. Além disso, em um estudo de perfil de expressão gênica em fibroblastos dérmicos de camundongos de pele esticada tipo 1, o IGFBP-6 resultou em regulação positiva em relação à expressão e potencial atividade fibrótica do MCP-3 [49]. Entre as doenças fibróticas dérmicas, a doença de Dupuytren (DD), fibrose comum e hereditária da fáscia palmar, induz o desenvolvimento de fibroblastos hipercontráteis e normalmente se manifesta como contraturas permanentes dos dedos. A IGFBP-6 está envolvida nesta doença fibrótica através da regulação da contratilidade e proliferação celular. Em particular, a IGFBP-6 tem um papel supressor ao inibir a proliferação de células primárias derivadas de tecidos contraturados (células DD), e o IGF-II é um indutor da contratilidade celular nesta doença do tecido conjuntivo. Os níveis de IGFBP regulados negativamente-6 e os níveis de IGF-II regulados positivamente também contribuem para a progressão da DD [50].

4.1.2. Fibrose Renal

Vários trabalhos demonstram uma relação entre IGFBP-6 e fibrose renal. É bem conhecido que os níveis de mRNA e proteína da IGFBP-6 são elevados nos rins e, curiosamente, são abundantes no plasma de adultos e crianças com doença renal crônica (DRC) ou doença renal em estágio terminal (ERSD). ) [51,52], sugerindo que a IGFBP-6 pode estar relacionada ao processo de desenvolvimento renal. Wang S. e colegas especularam recentemente que a IGFBP-6 pode estar envolvida no desenvolvimento de fibrose renal, regulando a apoptose das células renais [2]. Entre as doenças renais, a uropatia obstrutiva congénita é especialmente caracterizada por fibrose intersticial, que é um sinal representativo de lesão renal, após obstrução renal. Neste contexto, a IGFBP-6 demonstrou ser significativamente regulada positivamente nos rins obstruídos de um modelo animal para uropatia obstrutiva congênita [53].

4.1.3. Fibrose Hepática

As células estreladas hepáticas (HSCs) representam o tipo de célula primariamente envolvido na progressão da fibrose hepática e, no seu fenótipo ativado, produzem constitutivamente grandes quantidades de IGFBPs. Curiosamente, HSCs isoladas do fígado humano expressam altos níveis de mRNA de IGFBP -6, que é regulado diferencialmente por IGF-I e TGF- (59). Entre as citocinas mais envolvidas na patogênese da fibrose, o TGF- é conhecido por ser um mediador predominante do desenvolvimento de fibrose intersticial na obstrução renal [60]. Um importante ciclo regulatório entre quimiocinas e TGF- impulsiona doenças inflamatórias e fibróticas. Nesse contexto, o transcrito da IGFBP-6 é regulado pelo TGF-, uma potente citocina profibrótica que é crítica no desenvolvimento do microambiente fibrótico [40]. A IGFBP-6 está significativamente associada positivamente à esteatose e foi recentemente relatada como um potencial contribuinte para inflamação e fibrose hepática [54]. Um estudo de correlação de IGFBPs com os diferentes estágios de fibrose na Hepatite C Crônica (CHC) destaca que a IGFBP-6 foi a proteína que esteve mais envolvida na identificação do estágio de fibrose. Na verdade, a expressão de IGFBP-6 foi menor nos pacientes em comparação com indivíduos saudáveis. Além disso, a IGFBP-6 foi regulada negativamente na senescência de fibroblastos humanos, sugerindo que ela pode participar na regulação do processo de senescência e na deposição de matriz extracelular, durante danos hepáticos causados ​​por CHC [55].

Da mesma forma, IGF-1 e IGFBPs estão envolvidos na fisiopatologia da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e na regulação da homeostase da glicose. No fígado, a diminuição dos níveis de IGF-1 contribui para o desenvolvimento de DHGNA e esteatohepatite não alcoólica, também relacionada à expressão hepática de diversas IGFBPs. Especificamente, os níveis de IGFBP-6- 6 são mais elevados em relação ao aumento da esteatose, enquanto a expressão hepática de IGFBP-6 está fortemente associada positivamente à fibrose, ao grau de esteatose e ao escore de atividade da DHGNA [54]. Notavelmente, a IGFBP circulante-6 resultou significativamente reduzida após o tratamento com o análogo do GHRH Tesamorelin, que reduz a gordura hepática e previne a fibrose em pacientes com DHGNA [61].

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4.1.4. Fibrose Cardíaca

A remodelação cardíaca adversa tardia é uma resposta estrutural e funcional sofisticada da insuficiência cardíaca a vários gatilhos, incluindo fibrose [62]. Curiosamente, a IGFBP-6 está envolvida tanto no infarto agudo do miocárdio (IAM) quanto nas placas ateroscleróticas da carótida, ambas caracterizadas pelo desenvolvimento de um processo fibrótico. IGFBP-6 co-localiza com células endoteliais CD31+ e com macrófagos CD68+ no copo fibrótico das placas ateroscleróticas [57]. Notavelmente, foi recentemente contado como um biomarcador central para a previsão de placas vulneráveis ​​e IAM, uma vez que é marcadamente regulado negativamente em ambas as placas carótidas humanas instáveis ​​em amostras de plasma de pacientes com IAM, em comparação com os controles [56,57].

4.1.5. Mielofibrose

Muitos distúrbios hematológicos e não hematológicos estão associados ao aumento da fibrose da medula óssea. Entre elas, a mielofibrose primária (PMF) é uma doença hematológica caracterizada pela proliferação progressiva de células principalmente granulocíticas e megacariocíticas na medula óssea [63–65]. Recentemente, destacamos o papel emergente da IGFBP-6 no controle do processo fibrótico implicado na patogênese de pacientes com FPM. Começando com a evidência de que os níveis de IGFBP-6 estão significativamente aumentados em pacientes com PMF com Janus Kinase 2 de tipo selvagem, nosso estudo recente demonstrou um novo papel do eixo IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor 4 como envolvido em alterações do microambiente primário da mielofibrose e que a IGFBP-6 pode desempenhar um papel fundamental na ativação da via SHH durante o processo fibrótico [58]. Conforme amplamente discutido neste parágrafo, a sinalização aberrante da IGFBP-6 leva à fibrose em diferentes tipos de tecidos. Notavelmente, a sinalização pró-fibrótica e pró-inflamatória não controlada pode se tornar o ponto de partida para a fibrose associada ao tumor (66). Os componentes da fibrose, como fibroblastos associados ao câncer (CAFs), rigidez da matriz extracelular e deposição densa de colágeno, são reguladores essenciais da progressão tumoral, mas também podem ser mecanismos críticos de vigilância imunológica. Portanto, no próximo parágrafo, discutiremos a sinalização de IGFBP-6 no microambiente tumoral (TME), que abriga fibroblastos associados ao câncer, levando à angiogênese, fibrose e evasão imunológica.

5. IGFBP-6 controla fibroblastos e TME durante a progressão do câncer

As células imunológicas dentro do TME desempenham um papel importante na tumorigênese. As células cancerígenas interagem estreitamente com a MEC e as células do estroma e formam a estrutura principal do TME. Dentro do TME, está presente uma população heterogênea incluindo células imunes e não imunes, células cancerígenas e células estromais (por exemplo, fibroblastos) [67]. Os fibroblastos estão entre as células estromais mais abundantes no TME, diferenciando-se progressivamente em células ativadas, móveis, semelhantes a miofibroblastos e pró-tumorigênicas, chamadas de CAFs (68). Os CAFs representam o principal componente do estroma tumoral. Eles são um alvo importante para melhorar a imunoterapia contra o câncer, sendo tanto uma barreira física quanto uma fonte de moléculas imunossupressoras [69]. No TME existem numerosos tipos de células que se acumulam e atingem o tumor em diferentes estágios, e junto com os CAFs também existem células inflamatórias infiltrantes, progenitores endoteliais e células hematopoiéticas derivadas da medula óssea. Existe uma forte interação entre o microambiente e o tumor, associada a outros eventos e estratégias (67). Além disso, o TME é fundamental para resultados clínicos e respostas à terapia. As células imunológicas que se infiltram no tumor são capazes de regular a progressão do câncer e a eficácia das terapias anticâncer, exercendo ações pró e anticancerígenas [70].

Interações heterotípicas entre células epiteliais estromais, imunológicas e malignas desempenham papéis importantes na progressão do tumor sólido e na resposta terapêutica. Os CAFs desempenham um papel integral no TME e podem influenciar muitos aspectos da carcinogênese, incluindo remodelação da MEC, angiogênese, proliferação de células cancerígenas, invasão, inflamação, reprogramação metabólica e metástase (71).

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Numerosas observações clínicas e patológicas estabeleceram uma relação clara entre inflamação crônica, fibrose e câncer [72]. O desenvolvimento do câncer pode ser precedido ou seguido por um estado fibrótico que participa de múltiplos estágios de tumorigênese e metástase (73). Nesta revisão, destacamos e descrevemos os múltiplos papéis exercidos pela IGFBP-6 em todos esses processos, o que sugere que ela pode ser considerada uma proteína de interesse no desenvolvimento e progressão do câncer. Para corroborar este ponto, a IGFBP -6 está diretamente relacionada às funções imunológicas e atividades inflamatórias no glioma, considerado um potencial alvo terapêutico para a imunoterapia do glioma (74). Especificamente, Zong Z. e colegas demonstraram recentemente que a IGFBP -6 é um fator prognóstico desfavorável no glioma, afetando a malignidade do tumor com uma expressão positivamente correlacionada com a resposta imunossupressora em pacientes com glioma (75).

Como já discutido, a IGFBP-6 é altamente expressa e exerce várias ações nos fibroblastos, um componente crítico do TME durante a progressão do câncer [76] (Figura 2). Geralmente, a via do IGF está envolvida na ativação de fibroblastos, uma vez que o eixo IGFs/IGF-1R está ligado à transição de fibroblastos estromais para CAFs. Após a ativação de c-Myc, a diminuição de IGFBP -6 aumenta significativamente a ativação e mobilização de fibroblastos e aumenta a potência quimiotática de fibroblastos de câncer de mama primário humano. Como já destacamos, o TGF- tem um papel supressor no IGFBP-6 [12,13]. Curiosamente, foi descrito que o TGF- funciona como um supressor tumoral durante as fases iniciais da carcinogênese, enquanto se torna um promotor posterior da mesma, pois sua superexpressão pode induzir diretamente a metástase tumoral, iniciando eventos necessários para a invasão [77,78]. Estes dados confirmam o duplo papel do TGF- como mediador e supressor dentro do mesmo processo. Assim, a IGFBP-6 está relacionada à ativação oncogênica das células epiteliais da mama, promovendo diretamente a remodelação do TME e aumentando a invasão tumoral [68]. O fator de crescimento de fibroblastos-2 e a IGFBP-6 são ativados no câncer de mama pela vasohibina-2, um fator angiogênico [79]. A IGFBP-6 também desempenha um papel crucial na regulação da CAF, participando da transição epitelial-mesenquimal e contribuindo para a migração das células do glioma. Também está associado à infiltração de CAF no estômago, cólon e adenocarcinomas retais, subjacente ao seu importante papel na ETM [80]. A IGFBP-6 está significativamente diminuída em pacientes com câncer de próstata, em comparação com indivíduos controle. A proliferação e progressão de células cancerígenas são facilitadas pela formação de um microambiente de infiltração de células imunes. Durante a progressão do câncer, o TME também altera a infiltração de células imunológicas e a IGFBP-6 se correlaciona com células B, células CD4+T, células CD8+T, neutrófilos, macrófagos e DCs em pacientes com câncer gástrico [80].

Curiosamente, as vias de sinalização Wnt e Hedgehog (Hh) também estão envolvidas na regulação - 6 da IGFBP [5]. A via Hh é crítica para o desenvolvimento celular, e a desregulação desta via é encontrada em um número relevante de cânceres [81]. Os níveis de IGFBP -6 são mais elevados nos CAFs da próstata do que nos fibroblastos normais da próstata, e seus níveis são regulados pela sinalização Hh [82,83]. A via Hh é ativada de forma aberrante no câncer com o Dedo de Zinco da Família GLI 1, mantendo a sobrevivência celular ligando as regiões promotoras e facilitando a transcrição dos genes IGFBP-6 e Bcl-2 em carcinomas colorretais e cânceres de pâncreas [84, 85]. Neste cenário complexo, nosso trabalho recente demonstrou que o eixo IGFBP-6/SHH/Toll-like receptor4 está implicado em alterações do microambiente primário da mielofibrose e que o IGFBP-6 pode desempenhar um papel central na ativação do SHH via durante o processo fibrótico [58]. Bach LA considerou que o aumento da IGFBP-6 após a ativação da via Hh pode ser uma resposta contrarregulatória à regulação da atividade do IGF ou pode representar um papel independente para a IGFBP-6 na via Hh [5] .

Figura 2. Ações da IGFBP-6 em fibroblastos e TME durante a progressão do câncer. Representação esquemática das redes de citocinas, quimiocinas e moleculares envolvidas na regulação da IGFBP-6 com consequente envolvimento no controle da ativação de fibroblastos, invasão tumoral e manutenção do microambiente tumoral durante a progressão do câncer. (SHH: Sonic Hedgehog; VASH: Vasohibin; CAFS: Fibroblastos ativados por câncer. Pontas de seta cinza indicam ativação de IGFBP-6, enquanto setas sem cabeça indicam uma inativação e desregulação de IGFBP-6. Créditos das imagens: [47,48]).

6. conclusões

Regulamento do IGFBP-6 [5]. A via Hh é crítica para o desenvolvimento celular, e a desregulação desta via é encontrada em um número relevante de cânceres [81]. Os níveis de IGFBP -6 são mais elevados nos CAFs da próstata do que nos fibroblastos normais da próstata, e seus níveis são regulados pela sinalização Hh [82,83]. A via Hh é ativada de forma aberrante no câncer com o GLI Family Zinc Finger.

Referências

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