Imunidade humoral para SARS-CoV-2 Vacinação por MRNA na esclerose múltipla: a relevância do tempo desde a última infusão de rituximabe e a primeira experiência de revacinações esporádicas
Jun 27, 2023
ABSTRATO
Introdução
O efeito das terapias modificadoras da doença (DMT) nas respostas às vacinas é amplamente desconhecido. Compreender o desenvolvimento da imunidade protetora é de suma importância para combater a pandemia de COVID-19.
A terapia modificadora da doença refere-se ao alívio ou eliminação dos sintomas de uma doença por meio de uma série de tratamentos, incluindo terapia medicamentosa, cirurgia, radioterapia e quimioterapia. Imunidade é a capacidade do corpo de resistir a doenças, incluindo dois aspectos da imunidade inata e da imunidade adquirida. As terapias modificadoras da doença estão relacionadas à imunidade da seguinte forma:
1. A terapia modificadora da doença pode melhorar a imunidade do corpo. A ocorrência de algumas doenças levará ao declínio da imunidade do corpo, como câncer, AIDS e assim por diante. O tratamento dessas doenças pode melhorar a função imunológica dos pacientes e aumentar a resistência do organismo às doenças.
2. A terapia modificadora da doença pode afetar a imunidade do corpo. Certos medicamentos e tratamentos, como medicamentos anticancerígenos e radioterapia, podem afetar a função normal do sistema imunológico do corpo. Portanto, é necessário prestar atenção ao impacto na imunidade do corpo durante o tratamento para evitar efeitos adversos na função imunológica do corpo.
3. Após o tratamento, é necessário fortalecer o condicionamento da imunidade do corpo. Embora a terapia modificadora da doença possa ajudar os pacientes a aliviar os sintomas, a imunidade do corpo pode ser enfraquecida após o tratamento. Portanto, os pacientes precisam ser recuperados após o tratamento para fortalecer a função imunológica do corpo e prevenir recaídas ou infecções secundárias. Por exemplo, exercício adequado, condicionamento de dieta, suplementos nutricionais, etc.
Em conclusão, existe uma estreita relação entre a terapia modificadora da doença e a imunidade, e deve-se prestar atenção à função imunológica do paciente durante o tratamento. Desse ponto de vista, precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche tem um efeito significativo na melhoria da imunidade porque a pasta de carne é rica em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres e reduzir o estresse oxidativo. Estimular e melhorar a resistência do sistema imunológico.
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Objetivo
Caracterizar a imunidade humoral após vacinação com mRNA-COVID-19 de pessoas com esclerose múltipla (pwMS).
Métodos
Todos os pwMS na Noruega totalmente vacinados contra SARS-CoV-2 foram convidados para um estudo de triagem nacional. A imunidade humoral foi avaliada medindo a resposta antiSARS-CoV-2 SPIKE RBD IgG 3 a 12 semanas após a vacinação completa e comparada com indivíduos saudáveis.
Resultados
528 pwMS e 627 indivíduos saudáveis foram incluídos. Imunidade humoral reduzida (anti-SARS-CoV-2 IgG<70 arbitrary units) was present in 82% and 80% of all pwMS treated with fingolimod and rituximab, respectively, while patients treated with other DMT showed similar rates as healthy subjects and untreated pwMS. We found a significant correlation between the time since the last rituximab dose and the development of humoral immunity. Revaccination in two seronegative patients induced a weak antibody response.
Conclusões
Os pacientes tratados com fingolimod ou rituximabe devem ser informados sobre o risco de redução da imunidade humoral e as vacinações devem ser cronometradas cuidadosamente em pacientes com rituximabe. Nossos resultados identificam a necessidade de estudos sobre a durabilidade das respostas vacinais, o papel da imunidade celular e as revacinações.
INTRODUÇÃO
Embora as pessoas com esclerose múltipla (pwMS) não tenham um risco aumentado de infecção por SARS-CoV-2 ou doença grave de COVID-19 per se, o risco é elevado na presença de comorbidades, idade mais avançada, maior Incapacidade associada à EM, curso progressivo da doença e tratamento contínuo com certas terapias modificadoras da doença (DMT).1–6 O início precoce do tratamento com DMT de alta eficácia parece ser o fator mais importante na redução da incapacidade de longo prazo em pwMS .7 8 DMT específicos são, no entanto, associados a um risco aumentado de infecções.9 Organizações especializadas em todo o mundo recomendam que todos os pwMS sejam vacinados contra COVID19.10
Há alguma evidência de redução da imunidade humoral após vacinas mRNA-COVID-19 entre pacientes tratados com fingolimode e rituximabe11 12 e há necessidade de um melhor entendimento das respostas vacinais entre pacientes tratados com DMEste artigo visa relatar os primeiros resultados de um estudo nacional projetado para avaliar o desenvolvimento de imunidade após a vacinação contra COVID-19 em pwMS. Também relatamos dois incidentes de revacinação em pwMS tratados com fingolimode e rituximabe que não apresentaram resposta de anticorpos após as duas primeiras doses da vacina de mRNA.
MÉTODOS
População do estudo
Todos os pwMS na Noruega foram convidados a participar deste estudo por meio do National MS Registry e Biobank, mídias sociais e anúncios em páginas da web. Cartas-convite foram divulgadas digitalmente contendo um link eletrônico/código QR que levava a um formulário de consentimento digital, uma pergunta, são e um formulário de exame de sangue. Os critérios de inclusão foram diagnóstico de EM, consentimento assinado, ent e vacinação COVID-19 concluída (ou seja, duas doses de vacina ou COVID anterior-19 e uma dose de vacina). Indivíduos saudáveis foram recrutados entre profissionais de saúde totalmente vacinados e doadores de sangue. Informamos sobre todos os pacientes que doaram uma amostra de sangue até 30 de junho de 2021.
Medição de anticorpos
Os anticorpos Spike completos (HexaPro) de SARS-CoV-2 e o domínio de ligação ao receptor (RBD) foram medidos usando um ensaio de citometria de fluxo baseado em esferas13 em todos os pacientes incluídos 3 a 12 semanas após a vacinação completa. Ititersres pós-imunização foram usados como correlato de proteção,14 e imunidade reduzida foi assumida em casos de IgG<70 arbitrary units (AU) corresponding to a dethatch was lower than found in 99% of all healthy vaccinated subjects. IgG levels <5 AU were defined as no antibody response, while IgG levels between 5 and 70 AU were defined as weak antibody response (figure 1). Calibration to the WHO international standard showed that 70 AU corresponds to approximately 40 binding antibody units pmillilitertre (BAU/mL).
Coleção de dados
Variáveis demográficas, específicas da doença, fic e específicas do tratamento foram adquiridas por meio de um questionário digital e do registro norueguês de MS e Biobank, se necessário. As informações sobre as vacinas contra a COVID-19 foram extraídas do Norwegian Immunization Registry, enquanto as informações relevantes sobre a doença da COVID-19 foram extraídas do Sistema de Vigilância Norueguês para Doenças Transmissíveis.
Estatisticas
As variáveis contínuas e categóricas foram comparadas por meio dos testes exatos de Mann-Whitney e Fisher, respectivamente. p-valor inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. As correlações foram avaliadas por Spearman p. As taxas de risco foram avaliadas usando modelos de risco proporcional de Cox. A análise estatística foi realizada usando SPSS V.26.
RESULSorosrum de 627 indivíduos saudáveis e 528 pwMS estavam disponíveis para análises até 30 de junho de 2021. As variáveis clínicas e demográficas são apresentadas na Tabela 1.
A maioria dos pacientes recebeu BNT162b2 (81 por cento como primeira e 86 por cento como segunda dose), seguido por mRNA-1273 (14 por cento e 14 por cento ) e ChAdOx1-S (5 por cento e 0 por cento) de todos os casos. Nos 10 (2 por cento) pacientes com doença pós-COVID-19, apenas uma dose foi administrada. O tempo médio entre as duas inoculações foi de 36 dias (95 por cento CI 35 a 38 dias) e não diferiu entre os diferentes DMT. O DMT mais frequente foi o rituximab (38 por cento), seguido de cladribina (16 por cento), fingolimod (13 por cento), natalizumab (8 por cento) e alemtuzumab (7 por cento). Outros DMT incluíam fumarato de dimetila (6 por cento), teriflunomida (5 por cento), interferons (3 por cento), acetato de glatiramer (3 por cento) e ocrelizumabe (1 por cento).
Imunidade humoral reduzida estava presente em pwMS tratados com fingolimod (82 por cento de todos os 61 pacientes, 54 por cento sem resposta de anticorpos) e rituximabe (80 por cento de todos os 183 pacientes, 48 por cento sem resposta de anticorpos), enquanto os pacientes tratados com outro DMT apresentaram taxas semelhantes como indivíduos saudáveis e pwMS não tratados (figura 1A). Tempo mais longo desde a última infusão de rituximabe e contagens de células CD19-B mais altas foram associados a níveis mais altos de anticorpos protetores (r2 =0.174, p<0.001 and r2 =0.098, p<0.001) (figure 1B, C). The cumulative probability of mounting a normal immune response about the time since ce the last rituximab infusion is illustrated in Figure 1D.
Dois pacientes tratados com fingolimode e rituximabe foram identificados em nossa coorte sem resposta de anticorpos (apesar da vacinação completa e foram submetidos a imunizações adicionais (1 e 3 meses após a vacinação completa, respectivamente).<5 AU to 19 and 21 AU, 14 days after 1 and 2 extra doses, respectively).
Additionally, we identified three patients (two on rituximab and b, and one on fingolimod) with no antibody response post-COVID-19. Antibody levels >70 AUs foram observadas nesses três pacientes 4, 5 e 6 semanas após uma única dose de vacina, respectivamente.
DISCUSSÃO
Apresentamos os primeiros resultados de um estudo nacional da resposta à vacina COVID-19 em pwMS. Nossos resultados demonstram uma resposta imune humoral normal na maioria dos pacientes, incluindo aqueles que receberam cladribina, alemtuzumab, mab e natalizumab, bem como pacientes não tratados com EM. O tratamento com anticorpos monoclonais anti-CD20 (rituximabe e ocrelizumabe) e moduladores do receptor de fosfato 1-esfingosina (S1PR) (fingolimod) está associado a respostas humorais atenuadas.
Nossos resultados estão de acordo com relatos anteriores de uma resposta imune humoral diminuída em pwMS tratados com moduladores S1PR e terapias anti-CD20.12 15 No entanto, uma proporção maior de pacientes em fingolimod em nosso estudo mostrou uma resposta de anticorpos normal, apesar de semelhante contagem absoluta de linfócitos.12 15 É importante ressaltar que demonstramos que quase um terço dos pacientes nesses grupos de tratamento produziram uma resposta de anticorpos atenuada, mas presente.
Também descobrimos que três pacientes sem resposta de anticorpos após a doença de COVID-19 desenvolveram níveis protetores de anticorpos após uma dose de vacinação e que dois pacientes sem resposta de anticorpos apesar das imunizações adquiriram uma resposta de anticorpos fraca após vacinações adicionais, sugerindo que os pacientes que não respondem à imunização inicial podem ter potencial para responder à vacinação adicional. Encontramos uma associação positiva entre o tempo desde a última infusão de rituximabe e a resposta de anticorpos, conforme sugerido, mas não demonstrado anteriormente.12
A principal força deste estudo é o desenho de coorte nacional. Embora relatemos o maior número de pacientes usando tratamentos de alta eficácia até o momento, nossos resultados são baseados em dados observacionais com acompanhamento limitado e o número de amostras sorológicas ainda não é suficiente para fornecer uma descrição completa das respostas vacinais em todo o população MS. O viés de seleção pode estar presente entre as primeiras respostas. Outro ponto fraco deste estudo é a falta de detalhes clínicos (por exemplo, evolução da doença, grau de incapacidade) e dados sobre pacientes tratados recentemente com alentuzumabe, enquanto o número de pacientes em alguns grupos de tratamento é baixo. Além disso, relatamos apenas dados sobre as respostas de IgG como um correlato da imunidade humoral, enquanto a resposta imune adaptativa ao SARS-CoV-2 parece depender não apenas de anticorpos específicos do vírus, mas também de respostas celulares.16
Embora a imunidade humoral ausente após a vacinação completa seja frequente em pacientes com EMpw tratados com rituximabe e fingolimod, muitos também apresentam respostas de anticorpos normais ou baixas. Nossos dados indicam que todos os pwMS devem ser encorajados a seguir os programas de imunização. As vacinas devem preferencialmente ser administradas fora do intervalo de tempo de um a 1–4 meses após o tratamento com rituximabe, pois a chance de resposta robusta de IgG é pequena até cerca de 5 meses após o tratamento (e então aumenta acentuadamente), mas enfatizamos que a vacinação neste período janela pode induzir alguma resposta humoral e deve ser considerada individualmente. Os pacientes tratados com moduladores de S1P e terapias anti-CD20 devem ser informados sobre o risco de respostas vacinais atenuadas e testados para respostas de anticorpos após completar a vacinação.
Um estudo do efeito da revacinação em pacientes com baixa ou nenhuma resposta de anticorpos após duas imunizações foi iniciado seguindo esses resultados.
Aviso de correção
Este artigo foi corrigido desde que foi publicado pela primeira vez. O nome do autor é Kjell-Morten Myhr foi corrigido.
Agradecimentos
Expressamos nossa gratidão a Haakon Haugaa e Andreas Barratt-Due por sua ajuda no recrutamento de indivíduos saudáveis.
Contribuintes
MK é o autor remetente e correspondente. Ele contribuiu para a concepção e design do trabalho, coletou dados, forneceu e cuidou dos pacientes do estudo, processou análises estatísticas e redigiu o manuscrito. ARL contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. HMT contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. TTT contribuiu com a concepção e design do trabalho, realizou análises imunológicas e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. SS-R contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. EBV contribuiu para a concepção e desenho do trabalho, realizou análises imunológicas e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. AM contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. SW contribuiu com a concepção e design do trabalho, supervisionou o convite de todos os participantes e revisou o trabalho criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante. JA contribuiu com a concepção e design do trabalho, supervisionou o convite de todos os participantes e revisou o trabalho criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante. IASA contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. ØT contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual.
TH contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. TB contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. MK-M contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. HFH contribuiu para a concepção e design do trabalho e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. JTA atuou como consultor científico, processou análises farmacológicas e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. LAM contribuiu com a concepção e design do trabalho, processou análises imunológicas e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. AS contribuiu com a concepção e design do trabalho, supervisionou análises sobre sujeitos saudáveis e revisou o trabalho criticamente para conteúdo intelectual importante. EGC contribuiu com a concepção e desenho do trabalho, supervisionou o estudo e revisou o trabalho criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante. JTV contribuiu com a concepção e desenho do trabalho, processou análises imunológicas, supervisionou o estudo e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. FL-J contribuiu com a concepção e desenho do trabalho, processou análises imunológicas, supervisionou o estudo e revisou o trabalho criticamente para importante conteúdo intelectual. GON contribuiu com a concepção e projeto do trabalho, supervisionou o estudo e revisou o trabalho criticamente quanto ao conteúdo intelectual importante. FL-J e GON são compartilhados, os últimos autores.
Financiamento
Este estudo recebeu financiamento do South-Eastern HealtAuthorityty da Noruega (o número do subsídio não é aplicável) e da Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (o número do subsídio não é aplicável). Este estudo recebeu uma bolsa de pesquisa (através da ARL) da Sanofi (sem número de bolsa disponível).
Interesses competitivos
Financiamento de pesquisa ARL da Sanofi. SW recebeu honorários de palestrante e atuou em conselhos consultivos científicos da Biogen, Janssen-Cilag, Sanofi e Novartis. ØT recebeu honorários de palestrante e atuou em conselhos consultivos científicos da Biogen, BMS, Jansen, Sanofi, Merck e Novartis. TH recebeu honorários de palestrante e/ou bolsas de pesquisa irrestritas da Biogen, Merck, Roche, Novartis, Sanofi e Bristol-Myers Squibb, e participou de ensaios clínicos organizados pela Merck, Sanofi e Roche. A TB recebeu bolsas de pesquisa irrestritas da Biogen Idec e da Sanofi Genzyme. MK-M recebeu bolsas de pesquisa irrestritas para sua instituição; conselho científico e honorários de palestrante da Biogen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi, e participou de ensaios clínicos organizados pela Biogen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi. HFH recebeu honorários por palestras ou conselhos da Biogen, Merck, Roche, Novartis e Sanofi. A AS é acionista da Age Labs, uma empresa de diagnóstico molecular que descobre, desenvolve e comercializa testes de diagnóstico para a detecção precoce de doenças relacionadas à idade. EGC recebeu honorários por palestras e conselhos da Biogen, BMS, Janssen, Merck, Novartis, Roche e Sanofi.
Consentimento do paciente para publicação
Não aplicável.
Aprovação ética
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Regional Norueguês (200 631 e 2021/8504). Todos os participantes deram consentimento informado antes de participar do estudo. Este estudo e todos os autores seguiram a Declaração de Helsinque da Associação Médica Mundial.
Proveniência e revisão por pares
Não comissionado; revisado por pares externamente.
Acesso livre
Este é um artigo de acesso aberto distribuído pela licença Creative Commons Attribution Non-Commercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros distribuam, remixem, adaptem, desenvolvam este trabalho para fins não comerciais e licenciar seus trabalhos derivados em termos diferentes, desde que o trabalho original seja devidamente citado, o crédito apropriado seja dado, quaisquer alterações feitas sejam indicadas e o uso não seja comercial. Consulte http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/.
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