Imunidade humoral contra SARS-CoV-2 e o impacto na patogênese da COVID-19

Já se passou mais de um ano desde que o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) surgiu pela primeira vez. Muitos estudos forneceram informações sobre os vários aspectos da resposta imunológica à doença por coronavírus 2019 (COVID-19). Especialmente para o tratamento de anticorpos e desenvolvimento de vacinas, a imunidade humoral ao SARS-CoV-2 tem sido extensivamente estudada, embora ainda haja muita coisa desconhecida e controversa. Aqui, apresentamos descobertas importantes sobre as respostas imunes humorais em COVID-19, incluindo a dinâmica imunológica das respostas de anticorpos e correlações com a gravidade da doença, anticorpos neutralizantes e sua reatividade cruzada, quanto tempo duram as respostas de anticorpos e células B de memória por último, anticorpos autorreativos aberrantes gerados em pacientes com COVID-19 e a eficácia dos anticorpos terapêuticos e vacinas atualmente disponíveis contra variantes circulantes do SARSCoV-2 e destacam lacunas no conhecimento atual.

Palavras-chave: COVID-19, imunidade humoral, anticorpo neutralizante, SARS-CoV-2, variantes do SARS-CoV-2

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INTRODUÇÃO

Desde o primeiro surgimento do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) em 2019, os cientistas têm tentado revelar as características deste vírus que teve consequências devastadoras para a saúde humana e para as economias em todo o mundo. Durante o ano passado, não apenas as características deste novo vírus, mas também a patogênese da doença coronavírus 2019 (COVID-19) e as respostas imunológicas induzidas no corpo humano foram abundantemente estudadas, levando ao desenvolvimento e aplicação de diversas opções terapêuticas e vacinas. Embora a imunidade humoral seja um braço importante da imunidade protetora contra infecções virais, principalmente por produzir anticorpos capazes de neutralizar vírus invasores, tem havido muita controvérsia sobre o papel das respostas imunes humorais na COVID-19. Nesta mini-revisão, apresentamos diversos aspectos da imunidade humoral que participam na proteção ou na patogênese da COVID-19 e discutimos as descobertas controversas observadas em diferentes grupos, bem como direções futuras para questões em andamento.

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IMUNIDADE HUMORAL AO SARS-CoV-2 E GRAVIDADE DA DOENÇA

Com a sua capacidade de imunidade esterilizante, os anticorpos são o primeiro e mais viável alvo para o desenvolvimento de vacinas. Ao contrário da resposta das células T, que é consistentemente prejudicada e o número de células T drasticamente reduzido em pacientes graves com COVID-19, as respostas humorais ao SARS-CoV-2 e suas correlações com a gravidade da doença são diversas. Vários relatórios iniciais mostraram que títulos mais elevados de anticorpos estão associados a manifestações clínicas graves (Garcia-Beltran et al., 2021a; Hashem et al., 2020; Tan et al., 2020; Zhao et al., 2020). Um estudo prospectivo com 67 pacientes-19 com COVID mostrou que IgM e IgG anti-proteína do nucleocapsídeo (NCP) começaram no dia 7 e no dia 10 e atingiram o pico no dia 28 e no dia 49, respectivamente. Além disso, estes anticorpos aparecem mais cedo e os seus títulos são significativamente mais elevados em pacientes graves do que em pacientes não graves. Eles também descobriram que os respondedores fracos para IgG tiveram uma taxa de eliminação viral significativamente mais alta em comparação com os respondedores mais fortes, indicando que uma resposta de anticorpos mais forte está associada ao atraso na depuração viral e à gravidade da doença (Tan et al., 2020). Outro estudo com 173 pacientes com infecção por SARSCoV-2 também mostrou que um título de anticorpos mais alto está independentemente associado a uma pior classificação clínica (Zhao et al., 2020). Estes estudos levantam a possibilidade do papel patológico das respostas de anticorpos. Um estudo da infecção por SARS-CoV num modelo de macaco mostrou agravamento da inflamação pulmonar induzida através do aumento dependente de anticorpos (ADE) (Liu et al., 2019). No entanto, são necessários estudos abrangentes para explicar os correlatos clínicos das respostas de anticorpos e definir o envolvimento do EAM em casos graves de infecção por SARS-CoV-2 (Arvin et al., 2020). Com o acúmulo de uma coorte abrangente de infecções por SARS-CoV-2, a dinâmica da resposta de anticorpos e a correlação com a gravidade parecem mais complicadas. A análise das trajetórias humorais funcionais em indivíduos hospitalizados com doença moderada a grave mostrou que as IgM e IgA específicas do antígeno SARS-CoV-2 evoluíram de forma quase equivalente em todos os grupos (Zohar et al., 2020). No entanto, o desenvolvimento de IgG específico para S ocorreu mais cedo, e títulos de IgG mais elevados foram observados em sobreviventes de doença grave em comparação com não sobreviventes, indicando que a mudança rápida e potente de classe de IgG está ligada à sobrevivência (Zohar et al., 2020). Lucas e cols. (2020) relataram que os pacientes falecidos não tiveram respostas humorais globais mais elevadas, incluindo IgG anti-spike, IgG do domínio de ligação ao anti-receptor (RBD) e anticorpo neutralizante (NAb), e montaram uma resposta robusta, embora retardada, em comparação com os sobreviventes. . Eles também sugeriram que a geração de NAb antes de 14 dias do início da doença é um fator chave para a recuperação (Lucas et al., 2020). Curiosamente, um estudo que buscou fatores precoces para prever resultados posteriores da doença revelou que as respostas humorais específicas do pico são enriquecidas entre indivíduos convalescentes, enquanto as respostas funcionais de anticorpos ao nucleocapsídeo são elevadas em indivíduos falecidos (Atyeo et al., 2020). As atividades fagocíticas específicas de picos e de fixação de complemento foram enriquecidas precocemente em convalescentes, indicando que essas respostas humorais específicas de picos podem ser benéficas para a trajetória da infecção por SARS-CoV-2. Coletivamente, os títulos de anticorpos específicos para SARS-CoV-2 não se correlacionam simplesmente com a gravidade da doença, mas os vários fatores, incluindo a cinética da soroconversão, o isotipo do anticorpo e a especificidade do antígeno dos anticorpos, devem ser considerados para determinar o efeito da resposta humoral na gravidade da doença.

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ANTICORPO NEUTRALIZANTE E REATIVIDADE CRUZADA

A neutralização é uma das funções mais importantes dos anticorpos, induzindo imunidade esterilizante na infecção viral. A maioria dos pacientes com resposta positiva de anticorpos ao SARSCoV-2 exibiu atividade neutralizante medida usando vírus SARS-CoV-2 pseudotipado ou autêntico. Vários estudos identificaram NAbs potentes contra SARS-CoV-2 de pacientes convalescentes com COVID-19 (Brouwer et al., 2020; Ju et al., 2020; Shi et al., 2020; Zost et al., 2020; Zost et al. , 2020). O NAb pode se ligar ao vírus invasor no local do RBD e em outros domínios das proteínas do pico viral, impedindo que o vírus se encaixe em seu receptor de entrada, a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2). Um estudo que isolou anticorpos monoclonais específicos de RBD de oito pacientes com COVID-19 revelou uma correlação entre a atividade neutralizante e a competição com ACE2 pela ligação ao RBD (Ju et al., 2020). A análise da estrutura cristalina do anticorpo ligado ao RBD demonstrou que o impedimento estérico inibe o envolvimento viral com o ACE2. Este estudo também descobriu que os anticorpos anti-SARS-CoV-2 e o plasma infectado não apresentam reação cruzada com os RBDs do SARS-CoV ou MERS-CoV, sugerindo que os anticorpos anti-RBD são, em sua maioria, inibidores específicos de espécies virais. (Ju et al., 2020). Um estudo semelhante relatou o isolamento de dois anticorpos monoclonais humanos específicos de um paciente convalescente apresentando potente atividade neutralizante contra SARS-CoV-2 in vitro e em macacos rhesus (Shi et al., 2020). A análise estrutural revelou que o anticorpo monoclonal se liga aos epítopos correspondentes à parte que se sobrepõe aos locais de ligação da ECA2- no RBD, o que interfere nas interações vírus-receptor tanto por impedimento estérico quanto por competição direta. Para a próxima etapa, muitos grupos de pesquisa tentaram isolar uma grande escala de anticorpos monoclonais humanos capazes de neutralizar o SARS-CoV-2 e identificar epítopos interagindo com esses anticorpos monoclonais, pois esses anticorpos serão candidatos promissores para COVID{{ 36}} terapêutica e profilaxia. Eles também fornecem estratégias bem-sucedidas para o desenvolvimento de vacinas contra SARS-CoV-2 (Barnes et al., 2020; Cao et al., 2020; Liu et al., 2020). Embora tenha sido relatado um grande número de estudos que investigam as respostas imunes humorais no soro, alguns estudos se concentraram na resposta de anticorpos na mucosa respiratória onde o SARS-CoV-2 entra. A IgA secretora é o isotipo de anticorpo mais abundante nas superfícies mucosas e é bem conhecida por ter uma potente atividade neutralizante. Um estudo recente mediu anticorpos IgA específicos-2-de SARS-CoV no soro, saliva e líquido broncoalveolar de 159 pacientes com COVID-19 e descobriu que os anticorpos IgA são predominantes na fase inicial do SARS-CoV{ {49}} infecção (Sterlin et al., 2021). Além disso, a IgA do soro e das superfícies mucosas contribui para a neutralização do vírus em maior extensão do que a IgG. Da mesma forma, outro estudo descobriu que os dímeros de IgA, a forma primária de anticorpo nas superfícies mucosas, tinham uma neutralização quase 15- vezes mais potente do que o monômero de IgA, a forma dominante no soro, e o monômero era 2- vezes maior menos potente que os equivalentes de IgG (Wang et al., 2021a). Outro ponto que precisava ser abordado era se o plasma ou NAbs derivados de outros coronavírus têm atividade neutralizante contra SARS-CoV-2, já que estes podem fornecer proteção imediata para pacientes graves de COVID-19 e são outra possibilidade para o desenvolvimento de vacinas universais para coronavírus altamente virulentos (Pinto et al., 2020; Tian et al., 2020; Zhu et al., 2020). Vários anticorpos monoclonais identificados nas células B de memória de um indivíduo infectado com SARS-CoV em 2003 têm como alvo a proteína spike do SARS-CoV-2, que compartilha 80% de identidade de sequência de aminoácidos com a proteína spike do SARS-CoV ( Pinto et al., 2020). Inversamente, anticorpos com atividade neutralizante contra SARS-CoV-2 isolados de indivíduos convalescentes de COVID-19 também neutralizam cruzadamente SARS-CoV e MERS-CoV (Zhang et al., 2021). O grau de reatividade cruzada entre coronavírus humanos (HCoVs) e SARS-CoV-2 tem sido amplamente estudado, mas resultou em descobertas controversas (Anderson et al., 2021; Ng et al., 2020; Nguyen-Contant et al. ., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020). Usando um método baseado em citometria de fluxo, anticorpos reativos à proteína spike SARSCoV-2 foram detectados em indivíduos não infectados-2-de SARS-CoV (Ng et al., 2020). Os soros de doadores não infectados-2-de SARS-CoV, incluindo esses anticorpos da classe IgG direcionados a S2-, mostraram atividade neutralizante específica contra os pseudotipos SARS-CoV-2 e SARS-CoV-2 S. Esses anticorpos pré-existentes eram mais comuns em crianças e adolescentes (Ng et al., 2020), sugerindo a possibilidade de que taxas mais altas de infecção por HCoV (coronavírus do resfriado comum) em crianças do que em adultos se correlacionam com sintomas relativamente menos graves em crianças com COVID{{ 98}} (Castagnoli et al., 2020). Em contraste, outros estudos relataram anticorpos de reação cruzada preexistentes limitados contra SARS-CoV-2 em indivíduos não expostos (Nguyen-Contant et al., 2020; Poston et al., 2020; Song et al., 2020 ). Especificamente, apenas o anticorpo IgG direcionado a S2-foi detectado e teve alguma atividade neutralizante, enquanto o anticorpo IgG anti-RBD estava ausente em indivíduos não expostos, embora tenham encontrado células B de memória com reatividade cruzada pré-existentes que foram ativadas na SARS- Infecção por CoV-2. Além disso, algumas pessoas em um grupo pré-pandêmico tinham anticorpos de reação cruzada contra SARS-CoV-2, mas eles não são nem neutralizantes nem protetores contra a infecção por SARS-CoV-2 (Anderson et al., 2021) . Mais estudos são necessários para abordar como a reatividade cruzada entre vários coronavírus afeta o curso e a patogênese da infecção por outro coronavírus.

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LONGEVIDADE DA RESPOSTA DE ANTICORPOS E CÉLULAS B DE MEMÓRIA

A longevidade da resposta da memória imunológica é crítica para a proteção contra reinfecção por patógenos. Mais dados ainda precisam ser acumulados durante períodos mais longos, mas há vários relatórios controversos sobre por quanto tempo as respostas de anticorpos contra SARS-CoV-2 poderiam ser sustentadas em pacientes com COVID-19 (Duysburgh et al., 2021 ; Gudbjartsson et al., 2020; Ibarrondo et al., 2020; Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020; Wajnberg et al., 2020). Alguns estudos demonstraram que a maioria dos anticorpos contra SARS-CoV-2 permanecem estáveis ​​durante vários meses após a infecção, enquanto outros estudos encontraram um rápido declínio nos títulos de anticorpos em 3-4 meses. Curiosamente, a diminuição dos anticorpos IgA anti-SARS-CoV-2 parece ser menos afetada do que outros isotipos, incluindo anticorpos IgM e IgG (Gaebler et al., 2021). É um desafio abordar a razão pela qual estes estudos mostraram resultados diferentes. Em alguns estudos, foi encontrado um rápido declínio nos títulos de anticorpos contra SARS-CoV-2 em pacientes com COVID-19 com sintomas leves ou indivíduos assintomáticos, sugerindo que a longevidade das respostas de anticorpos se correlaciona com a gravidade da doença (Roltgen et al., 2020a; 2020b; Seow et al., 2020). Estas descobertas também sugerem que é necessário aumentar a administração da vacina para uma proteção duradoura. Embora a longevidade dos anticorpos contra SARS-CoV-2 ainda não esteja clara, descobriu-se que as células B de memória específicas do SARS-CoV-2- persistem por 3-6 meses (Gaebler et al., 2021; Hartley et al., 2020; Rodda et al., 2021). No estudo do grupo de Nussenzweig, embora os títulos de anticorpos IgM e IgG anti-SARS-CoV-2 RBD tenham diminuído significativamente e a capacidade neutralizante tenha diminuído ao longo do tempo, o número de células B de memória específicas de RBD não foi alterado até 6 meses após infecção (Gaebler et al., 2021). Além disso, a resposta humoral nesta coorte continuou evoluindo à medida que os anticorpos das células B de memória sofreram grande hipermutação somática de acordo com a persistência do SARS-CoV-2 no intestino delgado (Gaebler et al., 2021). A partir de 11 amostras pareadas de pacientes com COVID-19 entre 4 e 242 dias após o início dos sintomas, as células B de memória específicas de RBD e NCP continuaram a aumentar até 150 dias, e o número de células B de memória IgG+ específicas de RBD correlacionou-se significativamente com o número de células T auxiliares foliculares circulantes (Hartley et al., 2020). Um estudo mais recente investigou o fenótipo das células B de memória em pacientes com COVID leve e grave-19 até 6 meses após a infecção (Sokal et al., 2021). Usando análise longitudinal unicelular e de repertório, a resposta das células B contra SARS-CoV-2 mostrou uma mudança temporal de uma reação extrafolicular para uma resposta de memória dependente do centro germinativo gerando NAbs anti-RBD. Notavelmente, as células B de memória com reatividade cruzada contra os coronavírus do resfriado comum contribuem para a resposta precoce de anticorpos extrafoliculares contra o SARS-CoV-2. Estas descobertas sugerem que a persistência e evolução das células B de memória contribuem para a memória imunológica funcional que proporciona proteção após a reexposição ao vírus e fornece uma base para uma vacinação eficaz.

GERAÇÃO DE AUTOANTIcorpos EM COVID-19

Os autoanticorpos dirigidos contra as proteínas do hospedeiro podem induzir uma perturbação no sistema imunológico do hospedeiro. Foi relatado que condições inflamatórias graves, como infecção viral crônica, aumentam a prevalência de autoanticorpos. Vários estudos mostraram que pacientes com COVID{{0}}, especialmente indivíduos com sintomas graves, têm uma maior prevalência de autoanticorpos contra várias proteínas do hospedeiro (Bhadelia et al., 2021; Wang et al., 2020; Woodruff et al., 2021; Wang et al., 2020; Woodruff et al., 2021; Wang et al., 2020; Woodruff et al. al., 2020a; Zuniga et al., 2021). Níveis mais elevados de anticorpos anti-Anexina A2 foram detectados entre pacientes hospitalizados com COVID-19 que morreram em comparação com pacientes hospitalizados não críticos com COVID-19 (Zuniga et al., 2021). Usando a técnica de descoberta de autoanticorpos de alto rendimento, Wang et al. (2020) descobriram que pacientes-19 com COVID apresentam aumentos dramáticos nas reatividades de autoanticorpos em comparação com controles não infectados. Esses autoanticorpos são contra proteínas relacionadas ao sistema imunológico, incluindo citocinas, quimiocinas, componentes do complemento e proteínas da superfície celular. Eles também mostraram que autoanticorpos direcionados a antígenos associados a tecidos se correlacionam com a gravidade da doença e as características clínicas da inflamação em pacientes com COVID-19. Outro estudo identificou a ativação de células B extrafoliculares em pacientes gravemente enfermos, e essas células B compartilhavam as características do repertório de células B descritas anteriormente em ambientes autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) (Woodruff et al., 2020b). Autoanticorpos contra interferons tipo I (IFNs) foram relatados em pelo menos 101 de 987 (10,2%) pacientes com pneumonia por COVID-19 com risco de vida, enquanto nenhum dos indivíduos com SARS-CoV leve ou assintomático-2 infecção e apenas 4 de 1.227 (0,33%) indivíduos saudáveis ​​antes da pandemia tinham autoanticorpos contra IFNs tipo I (Bastard et al., 2020). Esses autoanticorpos tinham atividade neutralizante contra IFNs tipo I e sua capacidade de bloquear a infecção por SARS-CoV-2 in vitro. Notavelmente, 94% dos pacientes com esses autoanticorpos eram homens. Coletivamente, parece que a presença de autoanticorpos contra proteínas do hospedeiro na infecção por SARS-CoV-2 se correlaciona com a gravidade da COVID-19, mas se esses autoanticorpos levarão a doenças autoimunes e como eles afetam o curso natural da infecção por SARS-CoV-2 permanece desconhecida.

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EFICÁCIA DE TERAPÊUTICAS ATUAIS BASEADAS EM ANTICORPOS E VACINAS CONTRA VARIANTES DE SARS-CoV-2

Strains of SARS-CoV-2 with a mutation in the spike protein were officially identified recently and are spreading rapidly worldwide (Fig. 1). Their altered transmissibility and impaired response to vaccination are increasing social anxiety. The first variant that emerged is D614G, which was first discovered in Germany at the end of February 2020. This has higher transmissibility than the wild-type virus (Wuhan) and became the world's most dominant virus at the end of March 2020 (Korber et al., 2020). In June 2020, B.1.1.298 was identified in Denmark, a SARS-CoV-2 variant that causes transmission between mink and humans (Oude Munnink et al., 2021). Consequently, 17 million minks were killed to prevent interspecies transmission and the evolution of mutated viruses via mink (Oxner, 2020). Many variants with mutations in the RBD region have since been reported (Fig. 1, Table 1). Such a mutation is markedly resistant to certain spike protein monoclonal antibodies (Li et al., 2020) and has the potential to escape antibody recognition (Greaney et al., 2021). At the end of 2020, the B.1.1.7 variant harboring both the N501Y and D614G mutations in the RBD was reported in the UK (Claro et al., 2021; Galloway et al., 2021). This strain exhibits a greater transmission capacity than the D614G variant (Santos and Passos, 2020). To overcome this situation, there is an increasing need for research on whether current vaccines and therapeutics are effective against variants. The mRNA vaccines, including BNT162b2 (Pfizer) and mRNA- 1273 (Moderna), which were manufactured based on SARSCoV-2 isolated early in the epidemic from Wuhan, China, have demonstrated >94% de eficácia na prevenção de COVID-19 em um estudo de fase 3 e foram aprovados sob Autorização de Uso de Emergência (EUA) pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA (Polack et al., 2020). Após o surgimento das variantes, foi testada a eficácia das vacinas contra elas, revelando alta eficácia contra D614G (Europa) (Garcia-Beltran et al., 2021b; Mahase, 2021; Muik et al., 2021), B.1.1. 7 (Reino Unido) (Garcia-Beltran et al., 2021b; Heath et al., 2021; Hoffmann et al., 2021; Muik et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021), B.1.1.298 (Dinamarca) (Garcia-Beltran et al., 2021b) e B.1.429 (EUA) (Garcia-Beltran et al., 2021b), mas reduziu significativamente a eficácia para variantes que abrigam uma mutação no RBD, como E484K (Garcia-Beltran et al., 2021b; Hoffmann et al., 2021; Wang et al., 2021b; Wu et al., 2021). Alguns anticorpos monoclonais, incluindo REGNCOV2 e Bamlanivimab, tiveram resultados semelhantes em relação à eficácia (An EUA for bamlanivimab, 2020; Garcia-Beltran et al., 2021b; Hoffmann et al., 2021; Liu et al., 2021; Muik et al., 2021; Muik et al., 2021; Muik et al., 2021; al., 2021). Portanto, estes resultados sugerem que certas mutações RBD podem ter um efeito central na eficácia da neutralização. Em estudos recentes, foram relatados métodos para triagem da eficácia de anticorpos monoclonais para minimizar o escape mutacional do SARS-CoV-2. Baum et al. (2020b) demonstraram que a terapia de coquetel de anticorpos pode ser uma forma eficaz de minimizar o escape mutacional do SARS-CoV-2. Greaney et al. (2021) e Starr et al. (2021) mapearam completamente mutações RBD que escapam da ligação por certos anticorpos de neutralização, estabelecendo um sistema de exibição de levedura. Estes estudos contribuirão fortemente para a descoberta de vacinas e medicamentos que tenham amplo potencial de neutralização contra mutantes de escape. Os surtos de variantes do SARS-CoV-2 provavelmente continuarão por muito tempo. Portanto, pesquisas futuras exigirão esforços especiais para rastrear continuamente as variantes e encontrar formas eficazes de preveni-las. Além disso, devemos esforçar-nos por construir um sistema que possa responder rapidamente a mutações inesperadas do vírus.

Figura 1. Emergência global de variantes do SARS-CoV-2. A localização e a data do primeiro surto de cada variante do SARS-CoV-2, incluindo D614G (Alemanha), B.1.1.298 (Dinamarca), B.1.427/429 (Califórnia), B.1.351 (501Y. V2, África do Sul), B.1.526 (Nova York), B.1.1.7 (501Y. V1, Reino Unido), P.1 e P.2 (Brasil e Japão). As referências fornecidas são os primeiros relatos do surgimento da variante correspondente.

Tabela 1. Eficácia das vacinas-19 COVID e anticorpos neutralizantes contra variantes-2 do SARS-CoV

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Até agora, esta pandemia devastadora resultou em 130 milhões de casos e 2,84 milhões de mortes por COVID-19 em todo o mundo. Durante o ano passado, foi gerado conhecimento científico significativo sobre as características do novo SARS-CoV-2, bem como sobre as respostas imunológicas do hospedeiro que estão substancialmente envolvidas na patogênese da COVID-19. Revisamos as principais descobertas sobre as respostas imunes humorais na COVID-19 que formaram a base da terapêutica atualmente disponível, incluindo anticorpos monoclonais e vacinas. Assim como outras infecções virais, as respostas de anticorpos contra o SARS-CoV-2 são importantes para a neutralização e a rápida eliminação do vírus, mas seus impactos são mais complicados do que esperávamos, como o envolvimento na patogênese e na gravidade da COVID{{10} }. A dinâmica das respostas dos anticorpos, a reatividade cruzada dos NAbs, a longevidade dos anticorpos e das células B de memória e a geração de autoanticorpos afetam coletivamente a patogênese e a gravidade da COVID-19. Além disso, à medida que o vírus evolui, surgem rapidamente diversas variantes do SARS-CoV-2 que são menos responsivas à terapêutica atual. Portanto, são necessários estudos adicionais para colmatar as lacunas no conhecimento atual e encontrar uma forma eficaz de preparação para ameaças emergentes.

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