Como escolher o tratamento certo para nefropatia membranosaⅢ

7. Rituximabe

O medicamento final do KDIGO para o tratamento de MN é o RTX, um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico que exerce seu efeito de depleção de células B ligando-se ao CD20. Até o momento, muitos estudos foram realizados para avaliar a eficácia da monoterapia e da terapia combinada com medicamentos já utilizados.

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O ensaio randomizado GEMRITUX publicado em 2017 avaliou 6 meses de terapia médica não imunossupressora (NIAT) combinada com 375 mg/m2 de RTX por via intravenosa nos dias 1 e 8 (n=37) ou terapia não imunossupressora isolada (n {{ 9}}). Após 6 meses, 13 pacientes do grupo NIAT-RTX e 8 pacientes do grupo NIAT alcançaram remissão. No acompanhamento prolongado, o tempo médio de acompanhamento foi de 17 meses e a diferença foi estatisticamente significativa. A taxa de resposta foi de 64,9% no grupo NIAT-RTX e apenas 34,2% no grupo NIAT (p.<0.01). In addition, the PLA2R-Ab reduction rates at 3 months in the NIAT-RTX group and NIAT group were 56.0% and 4.3% respectively (p<0.001).

Diferentes opções de tratamento combinado são então comparadas para determinar quais pacientes são mais adequados para serem tratados com um regime de tratamento específico. STARMEN, um estudo realizado na Espanha e publicado em 2020, comparou o tratamento cíclico de 6-mês com corticosteroides e ciclofosfamida com tacrolimus (dose completa por 6 meses, seguida de 3 meses de redução gradual) e o tratamento sequencial com RTX (1 g por mês durante 6 meses). 86 pacientes com MN primário foram divididos aleatoriamente em dois grupos, 43 pacientes em cada grupo. Destes pacientes, 83,7% (n=36) alcançaram uma resposta completa ou parcial no grupo glicocorticóide-ciclofosfamida e 58,1% (n=25) no grupo tacrolimus RTX, com 60% alcançando uma resposta completa ou resposta parcial após dois anos. A resposta completa foi alcançada em 26% (n=26) dos pacientes no subgrupo glicocorticóide-ciclofosfamida e 26% (n=11) do subgrupo tacrolimus RTX. Aos três meses (77% vs. 45%) e seis meses (92% vs. 70%), os pacientes do grupo glicocorticóide-ciclofosfamida alcançaram uma resposta imune (ou seja, perda de anticorpos anti-PLA2R) a uma taxa significativamente maior do que aqueles que o receberam. pacientes em uso de crolimus e rituximabe. Três pacientes recidivaram no subgrupo tacrolimus RTX e apenas um paciente recidivou no subgrupo corticosteroide-ciclofosfamida. A incidência de eventos adversos graves não diferiu entre os dois subgrupos.

Em 2019, o estudo MENTOR comparou o tratamento com RTX com ciclosporina na indução e manutenção da remissão completa ou parcial da proteinúria. As curvas de eficácia para resposta completa aos 12 meses provaram ser comparáveis ​​(60% vs. 52%), com o RTX alcançando maior resposta aos 24 meses (60% vs. 20%).

The Italian study RI-CYCLO, published in 2021, looked at 74 adults with MN and proteinuria >3,5 g/dia, comparando RTX (1 g) nos dias 1 e 15 com corticosteroides mensais. A eficácia da terapia alternada com hormônio e ciclofosfamida por 6 meses. Divididos aleatoriamente em dois grupos, 37 casos em cada grupo. Após 12 meses, 16% dos pacientes que receberam RTX e 32% dos pacientes que receberam o regime cíclico alcançaram remissão completa. A resposta completa ou parcial foi alcançada em 62% (23/37) dos pacientes tratados com RTX e 73% (27/37) dos pacientes tratados com o regime cíclico. Durante 24 meses de acompanhamento, as chances de resposta completa e resposta completa ou parcial ao RTX foram de 0,42 (IC de 95%, 0,26 a 0,62) e 0,83 (IC 95%, 0,65 a {{30}},95), respectivamente. 0.28-0.61) e 0.82 (IC 95%, 0.68-0.93). Não houve diferença na incidência de eventos adversos entre os dois subgrupos (19% vs. 14%).

As diretrizes KDIGO de 2021 listam várias estratégias e recomendam o uso de uma dose fixa de 2 g/1 g durante 2 semanas, como na artrite reumatóide, ou 375 mg/m2, usada uma a quatro vezes por semana, como uma opção alternativa de primeira linha para tratamento inicial. tratamento em pacientes com risco moderado ou alto de doença progressiva. O estudo incluiu 12 pacientes com MN e SN idiopática que receberam terapia titulada de células B para determinar a dose ideal, em comparação com 24 pacientes que receberam um regime padrão de 375 mg/m2 quatro vezes por semana. Os resultados mostraram que apenas um paciente necessitou de uma segunda dose para esgotar completamente as células CD20. Após 12 meses, a progressão das manifestações da SN e a taxa de remissão da doença (25%) foram iguais em ambos os grupos. Todos os pacientes alcançaram depleção sustentada de células CD20.

Outro estudo comparou dois regimes de tratamento: NICE, no qual os pacientes receberam duas infusões de 1-gramas de RTX a cada 2 semanas, e GEMRITUX, no qual duas infusões de 375-mg foram administradas com uma semana de intervalo. Após 6 meses, 18 casos (64%) e 8 casos (30%) nos grupos NICE e GEMRITUX estavam em remissão, respectivamente. Para os dois grupos de pacientes que receberam regimes diferentes, o tempo médio para atingir a remissão foi de 3 meses. Os indivíduos da coorte NICE apresentaram níveis circulantes de RTX mais elevados, contagens de CD19 mais baixas e anticorpos anti-PLA2R1 mais baixos aos 6 meses, indicando maior eficácia do medicamento em doses mais elevadas. Para confirmar esses dados, Moroni et al. compararam duas doses diferentes de RTX. Um grupo de 18 pacientes recebeu uma dose única de 375 mg/m2 e o outro grupo de 16 pacientes recebeu duas doses. O tratamento de primeira linha com RTX foi responsável por 56% (19 casos) e o tratamento de segunda linha foi responsável por 44% (15 casos). Acompanhamento acompanhado por 12 meses; 14,7% (n=5) tiveram resposta completa, 29,4% (n=10) tiveram resposta parcial e 55,8% (n=19) não tiveram resposta. A resposta ocorre aproximadamente 6 meses após a administração. Os resultados foram semelhantes para RTX de dose única e de duas doses, com 55,5% e 56% de não respondedores, respectivamente.

Em termos de tolerabilidade e segurança, os primeiros estudos foram realizados em pacientes com artrite reumatóide (AR). O estudo de van Vollenhoven et al mostrou que o RTX foi geralmente bem tolerado, apesar de múltiplos ciclos de tratamento durante um período mais longo. Num estudo, 3.194 pacientes receberam até 17 ciclos de RTX durante 9,5 anos, em comparação com 818 pacientes que receberam placebo + metotrexato. A incidência de eventos adversos graves e infecções geralmente permaneceu estável ao longo do tempo e do ciclo, os pacientes tinham maior probabilidade de desenvolver níveis baixos de imunoglobulina e as infecções oportunistas graves eram raras. Um total de 717 pacientes que receberam RTX desenvolveram níveis baixos de imunoglobulina IgM e 3,5% (n=112) tiveram níveis baixos de IgG maiores ou iguais a 4 meses após mais de um ciclo. Pesquisa anterior de Ronal van Vollenhoven et al. demonstrou que a maioria dos eventos adversos ocorre durante a infusão do medicamento. Entre 2.578 pacientes com AR que receberam pelo menos um ciclo de tratamento com RTX, 25% dos pacientes apresentaram reações durante a administração, mas menos de 1% das reações foram reações graves; com o tempo, os eventos adversos, infecções graves e doenças malignas aumentaram. A incidência do risco de tumor permaneceu estável após cada ciclo. Recentemente, no estudo MENTOR, ocorreram reações adversas graves em 17% (11 casos) do grupo RTX e 31% (20 casos) do grupo CNI (p=00,06). Embora a terapia de ciclização com esteróides e ciclofosfamida sejam diretrizes recomendadas para pacientes com doença progressiva de alto risco, o RTX pode ser uma opção mais segura. Isto foi confirmado em um estudo de coorte observacional retrospectivo que comparou dois tratamentos diferentes e avaliou vários desfechos, incluindo todos os possíveis eventos adversos, resposta parcial e completa à SN e duplicação da creatinina sérica, DRT ou morte. Em um acompanhamento médio de 40 meses, o RTX teve significativamente menos eventos adversos do que o esteróide ciclofosfamida (63 vs. 172, p.<0.001), serious (11 vs. 46; p<0.001) and non-serious (52 vs. 127; p<0.001).

No entanto, algumas questões permanecem sem solução, particularmente em relação a melhores regimes posológicos, segurança e eficácia a longo prazo ou estratégias para pacientes que não respondem ao RTX. O monitoramento dos anticorpos PLA2R poderia permitir um tratamento mais personalizado e regimes de doses mais baixas, com RTX administrado com base na contagem de células B e nos níveis de anticorpos PLA2R para reduzir os efeitos colaterais e os custos. Atualmente, a opção mais razoável é individualizar o tratamento com RTX de acordo com a evolução da doença de cada paciente. Infelizmente, até 40% dos pacientes não respondem ao rituximabe; além disso, podem ocorrer reações de hipersensibilidade ou síndrome da doença do soro. Assim, foram desenvolvidos novos medicamentos anti-CD20, nomeadamente ofatumumab (OFA) e obinutuzumab (OBI). O primeiro é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga ao CD20 num local diferente do rituximab e também é capaz de se ligar ao C1q através de citotoxicidade mediada pelo complemento. OBI, por outro lado, é outro anticorpo monoclonal que, como o OFA, reconhece um epítopo diferente do RTX, mas além de mecanismos mediados por complemento, também utiliza mecanismo de citotoxicidade dependente de lisossoma, mediado por anticorpos e dependente de fagocitose. Finalmente, o OBI também pode causar uma depleção maciça de células B no baço e nos gânglios linfáticos. Embora os dados atuais sobre o uso de OFA provenham de relatos de casos, dois estudos sobre OFA estão avaliando seu uso em MN.

8. Novas formas de tratar a nefropatia membranosa

Os tratamentos imunossupressores podem estar associados a efeitos colaterais graves e potencialmente fatais. Além disso, 20–30% dos pacientes não respondem total ou parcialmente ao tratamento. Se a eficácia não puder ser alcançada após duas ou mais linhas de tratamento, poderão ser consideradas terapias alternativas.

Os resultados das pesquisas sobre o uso do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) são controversos. Em 2005, Berg e Arnadottir publicaram os resultados de 15 pacientes com MN e SN que alcançaram remissão completa, e 14 deles mantiveram a remissão durante um período de acompanhamento de 14-30 meses. Em 2006, Ponticelli et al. descobriram que não houve diferença significativa entre os pacientes NS e MN tratados com o regime Ponticelli e ACTH, respectivamente. Por outro lado, um estudo de coorte prospectivo e aberto publicado por Van de Logt em 2015 mostrou que, em comparação com a ciclofosfamida, a sua eficácia foi menor e ocorreram alguns eventos adversos. Em 2019, Kaundal et al publicaram um estudo com 11 pacientes que anteriormente não responderam à terapia imunossupressora e/ou RTX. Dos 11 pacientes, 4 tiveram remissão completa e 2 remissão parcial, que permaneceram em remissão aos 16 meses. Entre os eventos adversos que levaram à descontinuação do tratamento, 2 pacientes apresentaram acúmulo de líquidos e dispneia. Em cada caso, os efeitos colaterais do ACTH são considerados iguais aos dos esteróides, apenas em menor grau. No entanto, devido à insuficiência de evidências para o uso de ACTH, são necessários mais dados. Além disso, seu mecanismo de ação não é claro, mas pode estar relacionado ao receptor 1 da melanocortina (MCR-1), que co-localiza com a sinaptofisina nos podócitos.

Belimumab é um anticorpo monoclonal que atua inibindo o fator de ativação de células B (BAFF) e é atualmente usado para tratar a nefrite lúpica. Em 2020, Barret et al publicaram um estudo aberto, prospectivo e de braço único com 14 pacientes, no qual 11 pacientes descontinuaram o estudo, 8 pacientes obtiveram resposta parcial e 1 paciente alcançou resposta completa. Como o RTX aumenta os níveis de BAFF, foi planejado um estudo de terapia combinada; especificamente, um ensaio clínico randomizado duplo-cego comparará RTX com RTX + belimumabe em 124 pacientes com NM.

As células plasmáticas CD19-/CD20-/CD38+/CD138+ são comumente encontradas na medula óssea e nos rins durante a inflamação e são importantes em pacientes que não respondem para CD19- e agentes de esgotamento20-de CD, como RTX. O bortezomibe causa depleção de células plasmáticas e é atualmente usado no tratamento do mieloma múltiplo. Até à data, os dados sobre o bortezomib para o tratamento da MN provêm apenas de relatos de casos, mas os resultados são encorajadores. Outros medicamentos direcionados38- à DC que podem ter um papel no tratamento do MN incluem daratumumabe e felzartamabe. O primeiro ainda não foi estudado neste contexto, com os únicos dados provenientes de um único relato de caso, enquanto o último deverá mostrar resultados de um ensaio em 2024.

As lectinas e outras vias de sinalização desempenham um papel importante na patogênese da MN, e a terapia direcionada ao complemento se tornará parte do tratamento da MN. Atualmente, existe apenas um estudo sobre a inibição do complemento MN, nomeadamente o inibidor da clivagem C5 eculizumab. No entanto, este estudo nunca foi publicado devido aos resultados negativos, embora, como muitos apontaram, a dose e a duração deste tratamento tenham sido inferiores às utilizadas para outras doenças. Outras moléculas que podem produzir resultados importantes no futuro incluem os inibidores do fator B iptacopan e pegcetacoplan, que têm como alvo C3 e C3b, respectivamente, e o inibidor MASP narsoplimab. Como a inibição do complemento está associada a infecções graves por organismos encapsulados, a vacinação e a profilaxia contra meningococos e pneumococos são necessárias em todos os casos. Finalmente, os dados sobre o uso de plasmaférese e imunoadsorção provêm de séries de casos ou relatos de casos em pacientes gravemente enfermos.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.