Como escolher o tratamento certo para nefropatia membranosaⅠ

A nefropatia membranosa é uma doença autoimune que envolve os glomérulos e é uma das causas mais comuns de síndrome nefrótica. Sem qualquer tratamento, 35% dos pacientes desenvolvem doença renal terminal. A descoberta de autoanticorpos como o receptor 1 da fosfolipase A2, anti-trombopoietina e proteína 1 semelhante ao fator de crescimento neuroepidérmico ajuda a compreender a patogênese desta doença e fornece uma base para o diagnóstico e tratamento desta doença. Dependendo das complicações da síndrome nefrótica, os pacientes com esta doença recebem cuidados de suporte com diuréticos, inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina, agentes hipolipemiantes e anticoagulantes. Após avaliar o risco de progressão da doença renal em estágio terminal, os pacientes recebem terapia imunossupressora com vários agentes, como ciclofosfamida, esteroides, inibidores de calcineurina ou rituximabe. Como os medicamentos imunossupressores podem causar efeitos secundários potencialmente fatais e até 30% dos pacientes não respondem ao tratamento, estão atualmente a ser testados novos tratamentos que utilizam medicamentos como a hormona adrenocorticotrópica, o belimumab, anticorpos anti-plasmócitos ou medicamentos dirigidos ao complemento. Contudo, atenção especial precisa ser dada às opções de tratamento em formas secundárias ou situações clínicas específicas, como doenças membranosas em crianças, gestantes e pacientes transplantados renais.

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1. Introdução

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune disease affecting the glomerulus and is one of the most common causes of nephrotic syndrome (NS) in adults. Its prevalence has changed over time, resulting in it becoming the most dominant pathological finding in China between 2015 and 2019, accounting for 15% of renal biopsies performed in Singapore between 2008 and 2018, and in the past decade, downward trends were observed in the United States, United Kingdom, and Italy. Clinically, MN ranges from asymptomatic proteinuria (occurring in approximately one-third of patients) to complete NS (presenting in the remaining two-thirds of patients). The latter is a disorder characterized by proteinuria >3,5 g por 24 horas, hipoalbuminemia, edema, hipercolesterolemia e lipúria; manifestações menos comuns são hipertensão e eventos tromboembólicos. A insuficiência renal no momento do diagnóstico é incomum sem outras condições. Na ausência de qualquer terapia imunossupressora, o prognóstico pode ser variável. Cinco anos após o diagnóstico, até 30% dos pacientes podem atingir remissão completa, definida como proteinúria inferior a 200 mg em 24 horas, enquanto até 40% dos pacientes podem apresentar resposta parcial, definida como proteinúria inferior a 2.000 mg em 24 horas. Após 10 anos, 35% dos pacientes desenvolveram insuficiência renal; no entanto, apenas 2% dos pacientes que não desenvolveram SN durante este período atingiram doença renal terminal (DRCT).

As diretrizes de 2021 para melhorar os resultados globais da doença renal (KDIGO) recomendam o uso de rituximabe (RTX) ou inibidor de calcineurina (CNI) como tratamento inicial para pacientes com risco intermediário de progressão da doença, enquanto a ciclofosfamida (CYC) de primeira linha é recomendada para pacientes de alto risco. pacientes. Em contraste, os pacientes com menor risco de progressão não necessitam de terapia imunossupressora e devem receber apenas cuidados de suporte. No entanto, até 30% dos pacientes não respondem aos tratamentos padrão. Alguns pacientes apresentam intolerância a medicamentos ou reações adversas graves, especialmente infecções. Além disso, as recaídas são comuns. É necessário encontrar medicamentos imunomoduladores mais específicos e melhor tolerados para melhorar a eficácia a longo prazo. Novas terapias que visam diretamente as células B, as células plasmáticas e a produção de anticorpos têm mostrado resultados promissores, particularmente em pacientes mal tolerados ou refratários aos tratamentos convencionais. Este artigo detalhará as opções de tratamento para glomerulonefrite membranosa, desde cuidados de suporte até o uso de diuréticos e medicamentos redutores de proteinúria, tratamento da síndrome nefrótica, terapia imunossupressora tradicional e novas modalidades imunossupressoras. Discutiremos também o tratamento da glomerulonefrite membranosa secundária e o tratamento em circunstâncias especiais, como gravidez e transplante renal.

2. Nefropatia membranosa: fisiopatologia e autoanticorpos

MN é uma doença do complexo imune. A patogênese começa com a ligação de anticorpos circulantes aos antígenos podocitários. Entretanto, em causas secundárias, o gatilho inicial pode ser a deposição de imunocomplexos no espaço subepitelial.

Os primeiros estudos sobre a patogênese da doença datam de 1980 e foram estudos de modelos de camundongos com nefrite de Heymann; entretanto, o antígeno responsável pela doença, a megalina, não foi encontrado em humanos. Somente em 2002 foram encontrados os primeiros dados em humanos após um caso de MN neonatal em que uma mãe que havia sido vacinada durante uma gravidez anterior transferiu anticorpos contra a endopeptidase neutra (NEP). Recém-nascido. Em 2009, a descoberta de antígenos direcionados ao receptor 1 da fosfolipase A2 (PLA2R1) tornou-se um marco na compreensão da patogênese de 70% dos MN adultos. Em 2014, foi descoberto um segundo antígeno, a trombospondina. Antígenos recentemente descobertos incluem exostose 1 e 2 (relacionados a ANA, dsDNA e anti-Ro/LA, presentes em 50% da nefrite lúpica de categoria V) e proteínas que codificam tecido neural com repetições semelhantes a EGF proteína com repetições semelhantes a EGF , NELL)-1. Além disso, foram encontrados autoanticorpos contra contactinas em pacientes com neuropatia inflamatória e MN; embora a sua detecção não seja diagnóstica da doença, os seus níveis correlacionam-se com a evolução clínica. Na população pediátrica, a semaforina 3B também foi recentemente descoberta como um novo antígeno; sua prevalência é de 1% a 3% em pacientes adultos com MN, mas é mais comum em pacientes pediátricos, representando 1% dos pacientes com MN. 15% do total; além disso, sua detecção é mais comum em casos de história familiar positiva. Na nefrite lúpica membranosa, a molécula de adesão de células neurais 1 (NCAM1) e o receptor 3 do fator de crescimento transformador beta (TGFBR3) foram considerados novos antígenos, enquanto a protocaderina A proteína FAT1 está associada ao transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)-MN. Se houver suspeita de que as três últimas causas de resistência estejam relacionadas ao LES ou ao TCTH, a imunohistoquímica/imunofluorescência pode ser realizada para obter dicas prognósticas adicionais. Finalmente, nos últimos dois anos, a espectrometria de massa tem sido utilizada para identificar a protocaderina 7 (PCDH7) (associada ao câncer de próstata, mas com prognóstico favorável), a serina protease HTRA1 (4% dos PMNs) e a netrina G1 (NTNG1). identificado como um novo antígeno alvo, e seu papel diagnóstico e clínico ainda precisa ser determinado.

PLA2R é um receptor transmembrana da família dos receptores de manose e seu papel nas células humanas não é claro. A prevalência de anticorpos anti-PLA2R no MN primário é de 70% a 80% e tem valor diagnóstico, prognóstico e preditivo. A sensibilidade diagnóstica positiva destes anticorpos foi de 78% e a especificidade foi de 99%; além disso, quando o PLA2R no soro foi suplementado pela coloração da biópsia renal, a especificidade atingiu 100%. Esses achados permitem o diagnóstico de MN mesmo em casos com biópsias complexas, como em pacientes com rim único ou com risco aumentado de sangramento. Os anticorpos anti-PLA2R podem prever o desaparecimento da proteinúria vários meses após o tratamento e, inversamente, a recorrência da doença. Finalmente, quanto maior o título de anticorpos, pior o prognóstico e mais lenta a resposta ao tratamento. Hink et al. demonstraram em um estudo de coorte prospectivo de braço único, incluindo 65 pacientes com MN confirmado por biópsia de PLA2Rab, que o monitoramento regular de tais anticorpos permite o desenho de regimes de tratamento personalizados com base nos níveis de anticorpos PLA2R. Ciclofosfamida oral (1,5 mg/kg/d) mais metilprednisolona intravenosa (1.000 mg nos dias 1 a 3 por 3 dias consecutivos) seguida de prednisona oral (0,5 mg/kg/d) por um total de 8 semanas; se os resultados subsequentes dos testes de anticorpos forem negativos, o CYC é descontinuado e os esteróides são reduzidos gradualmente; ou, se não for observado desaparecimento dos anticorpos, o tratamento é administrado novamente durante 8 semanas, com um máximo de dois tratamentos CYC durante um máximo de 24 semanas. Se a remissão não fosse alcançada após 24 semanas, os pacientes eram titulados para terapia com MMF+esteróides e o CYC era descontinuado. É digno de nota que os pacientes tratados com este regime guiado por sorologia receberam uma dose cumulativa mais baixa de CYC em comparação com pacientes não monitorados quanto a anticorpos (11,8 g vs. 18,9 g).

O domínio-1-de trombospondina 7a (THSD7A) é uma proteína transmembrana distribuída nos podócitos. A prevalência de anticorpos antitrombopoietina chega a 5% de todos os casos de NM e chega a 10% dos casos sem anticorpos PLA2R. Alguns estudos relataram associação com malignidade; portanto, é necessária uma triagem mais intensiva de malignidades nesses pacientes. Além disso, foram descritas a presença desses anticorpos nas células tumorais e, mais importante, a redução dos títulos de anticorpos e da proteinúria após a quimioterapia. Tal como os anticorpos PLA2R, os títulos de anticorpos anti-trombopoietina predizem a remissão clínica e a recidiva clínica em vários meses. No entanto, de acordo com o KDIGO 2021, atualmente não existem dados suficientes para o diagnóstico de MN apenas pela detecção de anticorpos anti-THSD7A.

A proteína que codifica o tecido neural com repetições semelhantes a EGF (NELL)-1 é uma glicoproteína pouco expressa em tecidos adultos, mas desempenha um papel importante na ossificação durante o crescimento em crianças. Crucialmente, é o segundo autoantígeno mais comum descoberto recentemente. Contribui para a prevalência de MN que varia de 5% a 10%, incluindo doenças primárias e secundárias. Entre estes últimos, o NELL-1 MN tem sido associado a doenças malignas, medicamentos, doenças autoimunes, transplantes, hepatite e sarcoidose. É digno de nota que um estudo relatou malignidade de até 33%; portanto, a detecção de NELL-1 deve justificar um exame mais detalhado das causas secundárias.

No entanto, ainda não está claro como esses autoanticorpos são formados. A genética desempenha um papel importante e foi descrita uma associação com polimorfismos de nucleotídeo único no locus HLA-DQA1. Estudos na China encontraram diferentes taxas de prevalência em áreas rurais e industrializadas, sublinhando o possível papel da poluição ambiental. O desenvolvimento de tais autoantígenos pode ser atribuído à perda de tolerância periférica ou central, alterações na expressão do antígeno ou alterações nos mecanismos de mimetismo molecular. No entanto, a ligação destes anticorpos aos antígenos correspondentes ou a deposição de complexos imunes leva a danos renais através de mecanismos independentes e dependentes do complemento. Teoricamente, a presença de subclasses de IgG que ativam mais fortemente o complemento, como a IgG3, pode estar associada a um pior prognóstico, enquanto a presença de IgG4, considerada um ativador de complemento fraco, pode ser um fator de melhor prognóstico. No entanto, faltam pistas que apoiem essas hipóteses.

3. Uma questão em aberto: Os pacientes com anticorpos PLA2R+ ainda precisam de uma biópsia?

De acordo com as últimas diretrizes da KDIGO, os pacientes com SN positivos para anticorpos anti-PLA2R não necessitam de biópsia para diagnosticar a doença; no entanto, pode ser considerado em certas circunstâncias específicas. Não existem dados suficientes sobre o anti-THS7DA para estender a mesma recomendação a este anticorpo.

No entanto, a biópsia renal pode ser usada para outros fins além do diagnóstico. Um estudo retrospectivo da Clínica Mayo de 2015 a 2018 analisou 97 pacientes com MN primário que foram positivos para anticorpos PLA2R, mas ainda foram submetidos a biópsias. Entre eles, 60 pacientes apresentaram TFGe superior a 60 mL/min. Mesmo nos dois pacientes com diagnóstico de nefropatia diabética ou glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), a biópsia renal não alteraria em nada o tratamento ou tratamento. Gestão de pacientes. Por outro lado, outros achados encontrados no grupo de pacientes com TFGe inferior a 60 mL/min, como nefrite intersticial aguda e crescentes, realmente tiveram impacto no tratamento, sugerindo tratamento mais agressivo e testes adicionais de anticorpos para vasculite. Além disso, o achado de nefropatia diabética concomitante pode explicar a persistência da proteinúria durante o acompanhamento, apesar do desaparecimento dos anticorpos PLA2R. Da mesma forma, Wiech e cols. analisaram 263 pacientes com diagnóstico histológico de MN, incluindo 194 pacientes positivos para anticorpos anti-PLA2R. Entre estes últimos, 12 (6%) receberam diagnósticos adicionais, como nefropatia diabética (n=5), nefrite intersticial (n=5) e nefropatia por IgA (n=2). É digno de nota que os pacientes adicionalmente diagnosticados foram aqueles com os valores mais elevados de creatinina e TFGe mais baixos. Curiosamente, entre os pacientes negativos para anticorpos anti-PLA2R, houve uma proporção ligeiramente maior de pacientes com diagnósticos diferentes de MN.

Em qualquer caso, as diretrizes do KDIGO recomendam a biópsia renal no cenário de um curso clínico anormal, como um rápido declínio na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe), sorologia anormal ou se o paciente não responder à terapia imunossupressora e apesar dos anticorpos PLA2R desaparecerem. , mas a TFGe ou SN sustentada diminui gradualmente. De qualquer forma, a possibilidade de biópsia renal deve ser avaliada caso a caso, levando em consideração o custo e o risco do paciente.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindorimdoença. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que demonstraram ter efeitos benéficos na saúde renal.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de produtos residuais e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.