Coinfecção HIV-1/HBV Previsão precisa de vários alvos usando um modelo de previsão de conjunto baseado em rede neural gráfica Ⅱ

2.4. Previsão multialvo

Neste estudo, nosso objetivo foi explorar drogas com agentes antivirais duplos para HIV/HBVcoinfecção. Da mesma forma, com base nas previsões de validação cruzada anteriores de 12 classificadores binários individuais, o modelo de conjunto de previsão mais eficiente, DMPNN mais GBDT, foi adotado para concluir a previsão de múltiplos alvos de HIV-1 e HBV. No entanto, cada classificador foi treinado e testado em conjuntos de dados compostos que não coincidem completamente. Como as informações de resposta de alguns compostos a determinados alvos não existem no banco de dados ChEMBL, foi necessário marcá-los como sem resposta. Portanto, tais rótulos negativos não indicam casos verdadeiramente negativos. Por esse motivo, usamos 5 conjuntos de dados de amostra composta, nos quais os elementos contêm nada menos que 3 interações ativas entre compostos e alvos para todos os 2 alvos.

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Seus tamanhos de amostra estavam entre 110 e 150 com não mais de 20 compostos repetidos entre eles. Para cada amostra, o modelo de previsão baseado em rede neural de gráfico de conjunto selecionado da etapa anterior foi usado para prever alvos múltiplos nas cinco amostras compostas. Além disso, esse modelo foi treinado novamente em todos os conjuntos de dados compostos, excluindo essas cinco amostras de dados. A distribuição do desempenho de DMPNN mais GBDT nessas cinco amostras de compostos é mostrada na Figura 6. Em uma aplicação prática de química médica, a identificação correta de compostos ativos é muitas vezes mais importante do que a identificação de inativos. Nesse caso, foram calculadas métricas considerando as identificações corretas das associações composto-alvo ativo, valores preditivos negativos e a taxa de falso negativo (FNR): TPR, NPV e ENR (TPR=TP-FNINFNNPV {{ 9}} TNEN, FNR=pn). O modelo de conjunto pode atingir valores relativamente altos de TPR e NPV, o que significa que há uma alta precisão de detecção para interações positivas. Além disso, eles mostram valores de FNR extremamente baixos, significando quase nenhuma omissão de verdadeirointerações ativas em nossa previsão.

Figura 6. Métricas de desempenho (TPR, NPV, FNR) para avaliar a aplicabilidade de nosso modelo na predição de alvos múltiplos. Cores diferentes significam avaliação de desempenho diferente

Caso 1: Previsão retrospectiva de polifarmacologia de medicamentos conhecidos para HIV-1/HBV HIV-1 e HBV foram usados ​​para prever potenciais bioatividades múltiplas entre eles para os 22 medicamentos aprovados para HIV-1 (abacavir, emtricitabina, lamivudina, viread (TDF), zidovudina, etravirina, efavirenz, etravirina, nevirapina, rilpivirina, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, ritonavir, tipranavir, enfuvirtida, maraviroc, catotegravir, dolutegravir, raltegravir, fostemasavir, cobicistate) e 8 medicamentos para HBV (barracuda, tenofovir, viread, lamivudina, Hepsera, adefovir, tenofovir alafenomida (TAF), peginterferon alfa-2b). A Figura 7 mostra a distribuição multialvo dessas drogas, identificada por nosso modelo de conjunto. Para verificar os resultados da previsão, os alvos previstos foram analisados ​​usando o banco de dados PubChem BioAssay [36], oito medicamentos aprovados e os registros experimentais correspondentes são mostrados na Tabela 2.

Caso 2: Previsão multialvo de novos compostos Uma das aplicações mais importantes do estabelecimento de um novo modelo de predição édescoberta de drogas. Em nossa pesquisa, buscamos encontrar drogas direcionais de alvo duplo paraCoinfecção HIV-1/HBV. Portanto, após a verificação acima de uma potencial nova farmácia de medicamento clínico aprovado conhecido, um conjunto de dez compostos com atividade conhecida visando pelo menos um dos sete alvos (PARB, CD299, CXCR4, IN, PR, RT) que não estava envolvido no treinamento do modelo DMPNN mais GBDT foi recuperado do banco de dados PubChem. Entre esses resultados de previsão, seis compostos (as estruturas 2D e os dados de bioatividade do conjunto de dados ChEMBL são mostrados na Figura 8) foram previstos como ativos simultaneamente contra vários alvos de HIV-1 e HBV, conforme mostrado na Figura 9. Além disso , algumas novas previsões foram verificadas a partir de pesquisas anteriores, como CHEMBL38700 (nome: Elvucitabine), que foi testado quanto à capacidade de inibir a síntese de DNA do HBV usando a linha celular de hepatoblastoma humano HepG2 2.2.15 [52]; também encontramos a evidência da atividade inibitória contra o crescimento delinha celular DLD-1 infectada por HIVe células Hela CD4 com atividade < 1 µm [53,54]. Além disso, a fim de verificar modos de ligação mais detalhados dos alvos desses seis compostos nos alvos previstos, a análise de ancoragem molecular forneceu inspeção mais detalhada e evidências das relações de ligação múltipla de compostos e alvos de HIV-1/HBV ( Figura 10), onde todos esses compostos ocuparam um bolso hidrofóbico estabilizado ou ligações de hidrogênio formadas pelas proteínas de direcionamento, com resultados detalhados mostrados na Figura 11

CHEMBL38700 foi previsto como um inibidor de HBV CD299 e HIV-1 CXCR4 PR, conforme mostrado na Figura 11a–c. O grupo carboxila de CHEMBL38700 forma ligações de hidrogênio com o oxigênio carbonílico da cadeia principal dos resíduos GLN-276, GLY-277, TRP-339 e GLV-352 no alvo CD299 (Figura 11a) e ASP-30 e ASP-29 no PR de destino (Figura 11c). CHEM BLE38700 foi ocupado por um bolso hidrofóbico formado pelos resíduos ARG-1014, TYR-1018 e TYR-1024 no alvo CXCR4 (Figura 11b).

CHEMBL1223975 e CHEMBL1223977 foram previstos para atingir IN e PARB. CHEMBL1223975 ocupava um bolso hidrofóbico formado pelos resíduos LYS-127, LEU-101 e ILE-135 no alvo IN (Figura 11d) e ligado por ligações de hidrogênio com os resíduos ASN-142 , THR-62 e ASP-141 no PARB de destino (Figura 11e). CHEMBL1223977 ocupava uma bolsa hidrofóbica formada pelos resíduos F121, W131, K136 e L101 no alvo IN (Figura 11f) e forma ligações de hidrogênio com os resíduos ARG-64 e ASP-141 no alvo PARB ( Figura 11g)

CHEMBL1223979 foi previsto para atingir CXCR4 e PARB. Ocupava o bolsão hidrofóbico formado pelos resíduos ARG-30, TRP-94, HIS-281, ASP-262, VAL-196 e GLN{{7} }, e também estava ligada por uma ligação de hidrogênio formada pelo resíduo ASP-262 no alvo CXCR4 (Figura 11h). A interação com o alvo PARB foi formada pelas pontes de hidrogênio diretamente com os resíduos GLU-146, ASN-143, ASP-143 e ALA-143 (Figura 11i). Da mesma forma, CHEMBL2092833 foi previsto para ser ativo nos alvos CD299, CXCR4 e IN. Enquanto CHEMBL2092835 estava previsto para ser ativo nos alvos CD299, CXCR4 e RT. As informações detalhadas de encaixe são mostradas na Figura 11j–n.

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