Microbiota intestinal e imunidade sistêmica na saúde e na doença

Abstrato

O intestino dos mamíferos é colonizado por trilhões de microrganismos que co-evoluíram com o hospedeiro em uma relação simbiótica. Embora a influência da microbiota intestinal na fisiologia e imunidade intestinal seja bem conhecida, evidências crescentes sugerem um papel fundamental para os simbiontes intestinais no controle das respostas das células imunológicas e no desenvolvimento fora do intestino. Embora os mecanismos subjacentes pelos quais os simbiontes intestinais influenciam as respostas imunitárias sistémicas permaneçam pouco compreendidos, há evidências de efeitos diretos e indiretos. Além disso, a microbiota intestinal pode contribuir para as respostas imunológicas associadas a doenças fora do intestino. Compreender as complexas interações entre a microbiota intestinal e o hospedeiro é, portanto, de fundamental importância para a compreensão da imunidade e da saúde humana.

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Palavras-chave: doença inflamatória, bactérias intestinais, metabólitos, microbioma, respostas imunes sistêmicas

Introdução

Os mamíferos são habitados por uma comunidade diversificada de simbiontes composta por trilhões de microrganismos que incluem vírus, bactérias, fungos e protozoários, conhecidos coletivamente como microbiota. Os micróbios colonizam hospedeiros mamíferos imediatamente após o nascimento, resultando em uma relação simbiótica para toda a vida. Embora estes microrganismos estejam presentes em vários locais, incluindo a pele, os pulmões e o trato gastrointestinal, a esmagadora maioria das bactérias simbióticas reside no intestino distal (1, 2). Em adultos saudáveis, a microbiota intestinal compreende quatro filos principais, nomeadamente Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria e Proteobacteria (3). As espécies bacterianas pertencentes a estes filos variam ao longo do trato intestinal, provavelmente refletindo microambientes distintos e disponibilidade de nutrientes em diferentes partes do intestino que favorecem o crescimento de táxons bacterianos específicos (3, 4). Existe também uma heterogeneidade significativa na composição da microbiota entre indivíduos saudáveis ​​dentro e entre populações em diferentes localizações geográficas, o que pode contribuir para a grande variação nas respostas imunitárias em indivíduos saudáveis ​​e doentes (5, 6). Um papel importante da microbiota intestinal na regulação da fisiologia e das doenças do hospedeiro foi postulado há mais de cem anos pelo zoólogo russo Élie Metchnikoff (7). Sabemos agora que os micróbios que habitam o trato gastrointestinal têm uma influência profunda na fisiologia do hospedeiro, incluindo a digestão e absorção de alimentos, a biossíntese de micronutrientes e a proteção contra a colonização de patógenos (2, 8). Além disso, os simbiontes podem actuar localmente para moldar a composição e função das células imunitárias nos tecidos intestinais (1, 9). Evidências crescentes indicam que as bactérias intestinais também podem atuar remotamente para influenciar as respostas imunes do hospedeiro, importantes para a defesa do hospedeiro e para a patogênese da doença. Nesta revisão, discutimos os mecanismos diretos e indiretos pelos quais os simbiontes intestinais regulam a imunidade e as doenças imuno-associadas em locais distais do intestino, em particular, o fígado, os pulmões e o cérebro.

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Mecanismos impulsionados pela microbiota intestinal na imunidade sistêmica

O papel da microbiota intestinal no desenvolvimento do sistema imunológico intestinal e sistêmico foi revelado pela primeira vez em estudos com animais livres de germes que mostraram diversas anormalidades imunológicas não apenas na mucosa intestinal, mas também em estruturas linfóides em locais sistêmicos (10, 11 ). Camundongos livres de germes também apresentam defeitos na produção de imunoglobulinas, expressão de moléculas antimicrobianas, tráfego de células T e eliminação de patógenos após infecção sistêmica (12–15). Embora o mecanismo exato pelo qual a microbiota intestinal contribui para as respostas imunitárias em locais distantes permaneça pouco compreendido, os estudos realizados até à data sugerem, em primeiro lugar, um mecanismo direto através da translocação de micróbios intestinais, dos seus componentes e/ou dos seus metabolitos para a circulação e, em segundo lugar, , um mecanismo indireto no qual a estimulação de células epiteliais, estromais ou imunológicas no intestino resulta em respostas a jusante que são retransmitidas sistemicamente.

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Mecanismos microbianos diretos

Translocação de bactérias e seus componentes

Apesar de residirem no lúmen intestinal, os simbiontes intestinais e seus componentes podem translocar-se através do epitélio para regular as respostas imunes além do intestino (Fig. 1). No cólon, a espessa barreira de muco consiste em duas camadas claramente distintas que restringem o acesso de microrganismos potencialmente nocivos à superfície da mucosa (16, 17). O intestino delgado, no entanto, carece de uma camada de muco bem demarcada (18), o que pode explicar a detecção de micróbios do intestino delgado, como membros de Enterobacteriaceae e Lactobacillaceae, em tecidos sistêmicos sob condições homeostáticas, tanto em humanos quanto em animais (19, 20). Os componentes estruturalmente conservados destes micróbios, referidos como padrões moleculares associados a micróbios (MAMPs), tais como lipopolissacarídeo (LPS) e peptidoglicano (PGN), também podem translocar-se através da barreira intestinal e estimular receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), incluindo Toll receptores semelhantes a (TLRs) e receptores semelhantes a domínios de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NLRs), para influenciar a hematopoiese e as respostas imunes em tecidos distantes (21) (Fig. 2). A medula óssea fornece o nicho primário que suporta a função das células estaminais e progenitoras hematopoiéticas (HSPCs), bem como das células imunitárias que se mobilizam e se expandem em resposta à infecção (22, 23). O tratamento de camundongos com antibióticos de amplo espectro levou à depleção parcial do pool de HSPC (24). Além disso, camundongos livres de germes apresentaram subgrupos de HSPC diminuídos na medula óssea em comparação com animais livres de patógenos específicos (SPF) (25). HSPCs em camundongos livres de germes podem ser restaurados pela administração sistêmica de ácido -dglutamil-meso-diaminopimélico (iE-DAP), o dipeptídeo bacteriano que estimulou a proteína 1 contendo o domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD1) e induziu células estromais da medula óssea para secretar citocinas que suportam células HSPC (Fig. 2) (25). Além disso, o desenvolvimento de células mieloides na medula óssea é comprometido em camundongos livres de germes, resultando em número reduzido de monócitos, macrófagos e neutrófilos no baço e no fígado (26). A colonização de camundongos livres de germes com a microbiota de camundongos SPF ou a alimentação oral com MAMPs, mas não com ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs), pode restaurar a mielopoiese normal (26).

Além da regulação da mielopoiese da medula óssea, os ligantes sistêmicos de TLR regulam a saída de monócitos da medula óssea, induzindo a expressão do estroma da proteína quimiotática de monócitos -1 (MCP -1) (27). Além disso, a microbiota intestinal sustenta uma população de macrófagos esplênicos derivados de progenitores mieloides do saco vitelino embrionário (26, 28). Os componentes microbianos circulantes originados da microbiota intestinal promovem a granulopoiese em estado estacionário na medula óssea através da sinalização TLR (Fig. 2) (29, 30). Da mesma forma, a colonização neonatal pela microbiota materna é necessária para frequências normais de neutrófilos periféricos e progenitores restritos a granulócitos/macrófagos na medula óssea (31). Esta regulação da homeostase dos neutrófilos pela microbiota em neonatos foi mediada pela produção de IL-17 induzida por LPS pelas células linfóides inatas do grupo 3 intestinal (ILC3s), que, por sua vez, aumentaram os níveis do fator estimulador de colônias de granulócitos (G- LCR) para granulopoiese (31). Consistente com essas observações, o envolvimento de LPS e CpG com TLR4 e TLR9, respectivamente, induziu eficientemente a expressão de IL-23 e IL-1 pelo receptor de quimiocina intestinal C – X3 –C 1 (CX3 CR1) + mononuclear fagócitos necessários para a atividade ILC3 (32).

Figura 1. Potenciais mecanismos microbianos diretos na imunidade sistêmica. A microbiota intestinal pode contribuir para respostas imunitárias em locais distantes através de mecanismos diretos, como a translocação de micróbios intestinais e/ou dos seus componentes ou dos seus metabolitos para a circulação sanguínea e órgãos sistémicos. MB, medula óssea; DP, duplo positivo; MΦ, macrófago; ROS, espécies reativas de oxigênio; VEGF-B, fator de crescimento endotelial vascular B.

Figura 2. A microbiota intestinal regula a hematopoiese e a imunidade. A microbiota controla a hematopoiese da medula óssea (BM) através de vários processos. Flt3L, ligante de tirosina quinase 3 semelhante a FMS; SCF, fator de células-tronco; THPO, trombopoietina.

Além disso, a estimulação do NOD1 pela PGN derivada da microbiota intestinal que entrou na circulação aumentou a capacidade de matar bactérias dos neutrófilos derivados da medula óssea para controlar a sepse causada pela infecção pneumocócica (33). A microbiota intestinal também pode sustentar um subconjunto distinto de neutrófilos envelhecidos, caracterizados por uma maior atividade pró-inflamatória (34). O envelhecimento dos neutrófilos é, em parte, impulsionado pelas vias de sinalização MAMPs e TLR-MyD88 (resposta primária de diferenciação mieloide 88) (Fig. 2). O esgotamento da microbiota reduziu a frequência de neutrófilos envelhecidos circulantes e evitou danos nos tecidos causados ​​pela inflamação durante a doença falciforme e o choque séptico (34). Coletivamente, esses dados demonstram que a complexidade da microbiota intestinal intacta e a detecção inata de sinais microbianos sistêmicos são críticas para a manutenção e função dos neutrófilos. Após a translocação do intestino, os simbiontes bacterianos e os MAMPs podem obter acesso ao fígado através da veia porta (Fig. 1). Bactérias vivas e metabolicamente ativas podem ser detectadas nos tecidos periféricos de indivíduos saudáveis, incluindo gânglios linfáticos mesentéricos (MLNs), pulmão, ovário e mama (19, 35-37). Como os NLMs e o fígado atuam como um firewall para impedir a disseminação sistêmica de um pequeno subconjunto de micróbios circulantes no estado estacionário (38, 39), a presença de organismos vivos e metabolicamente ativos em órgãos periféricos pode ser secundária a uma interrupção do funcionamento intestinal. barreira. No entanto, mais trabalho é necessário para resolver esse problema. A translocação de simbiontes bacterianos e seus componentes, como o LPS, é potencializada em pacientes com doenças hepáticas crônicas, como cirrose, doença hepática alcoólica (DHA) e doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), que estão associadas ao aumento da permeabilidade intestinal. (40, 41). O LPS pode ser detectado no sangue de animais e de pacientes com doença hepática (42, 43). Além disso, camundongos Tlr4–/– foram protegidos da inflamação hepática e do acúmulo de lipídios hepáticos em um modelo nutricional de esteatohepatite não alcoólica (NASH) (44, 45).

No fígado, os MAMPs, como o LPS, parecem aumentar a inflamação hepática e a progressão da doença através da estimulação de TLR nas células de Kupffer (46-48) (Fig. 1). A estimulação de células de Kupffer via sinalização TLR4/TLR9 pode resultar na regulação positiva da expressão do fator de necrose tumoral hepática (TNF), que, por sua vez, promove a progressão de NASH em camundongos (49). Da mesma forma, a translocação de bactérias intestinais ou MAMPs devido à ruptura da barreira intestinal induzida pela ingestão crónica de álcool ou outros estímulos, tais como factores dietéticos, tem sido associada à progressão, em humanos e em animais, de ALD e NAFLD, respectivamente (50, 51). Embora o mecanismo permaneça pouco compreendido, sugeriu-se que a endotoxemia e a subsequente ativação das células de Kupffer dependentes de TLR, bem como a ativação do inflamassoma NLRP3, contribuem para a inflamação hepática, esteatose e fibrose (47, 52–54). A ligação entre a microbiota intestinal e as doenças hepáticas, no entanto, permanece pouco compreendida. Os simbiontes bacterianos parecem promover a disfunção da barreira intestinal porque o tratamento com antibióticos reduz a permeabilidade intestinal e o subsequente dano hepático, que foi associado à expressão aumentada de proteínas de junção estreita e à atenuação da ativação das células estreladas hepáticas (55). Embora esta evidência sugira que a função de barreira prejudicada contribui diretamente para a progressão da doença, a lesão hepática também pode levar à perda da integridade da barreira intestinal, embora o mecanismo não seja totalmente compreendido (56). Assim, mais estudos são necessários para esclarecer a associação entre permeabilidade intestinal e inflamação hepática.

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Metabólitos microbianos

Os metabólitos microbianos gerados no intestino podem entrar na circulação e afetar as respostas imunes do hospedeiro em locais distantes (Fig. 1). Os micróbios intestinais produzem uma ampla gama de metabólitos que podem ser amplamente divididos em três grupos principais: (i) metabólitos produzidos por fermentação/degradação microbiana de componentes da dieta, (ii) metabólitos derivados do hospedeiro que sofrem modificação microbiana e (iii) biossíntese de novo de metabólitos microbianos (57). Os AGCC, produzidos pela fermentação microbiana de polissacarídeos dietéticos derivados de plantas, fornecem uma fonte de energia para as células epiteliais intestinais, mas também possuem propriedades imunomoduladoras (9). A maior parte dos AGCC produzidos no intestino são derivados de bactérias anaeróbicas, como membros das famílias Bacteroidaceae, Ruminococcaceae e Lachnospiraceae (58). Os SCFAs intestinais mais abundantes – propionato, butirato e acetato – sinalizam através de múltiplos receptores acoplados à proteína G (GPCRs), incluindo GPR43, GPR41 e GPR109A, que são expressos tanto por células imunes quanto por células epiteliais (9). Enquanto o GPR43 reconhece todos os três SCFAs, o GPR41 é ativado por propionato e butirato, e o GPR109A reconhece apenas o butirato (59, 60). As respostas inflamatórias da mucosa e periférica foram desreguladas em camundongos livres de germes e Gpr43–/–, sugerindo que a estimulação do GPR43 pelos SCFAs exerce propriedades imunomoduladoras cruciais sob condições homeostáticas (61).

Em estudos com animais, os SCFAs regulam a expansão e a função supressora das células T reguladoras do cólon (Treg) através do GPR43 (62). Estas propriedades reguladoras imunitárias das células Treg mediadas por SCFA também se estendem ao sistema nervoso central (SNC) (Fig. 1) (63). Os SCFAs podem regular as respostas imunes da mucosa em diferentes locais de barreira, incluindo o intestino e os pulmões, através da estimulação de outros GPCRs, como GPR109A e GPR41 (60, 64). Os SCFAs também podem influenciar as respostas imunológicas ao inibir as histonas desacetilases (HDACs) (65). Em modelos animais e células humanas in vitro, a inibição de HDACs mediada por SCFA pode promover um fenótipo antiinflamatório em uma variedade de células do sistema imunológico localizadas em tecidos periféricos (64–69). Um papel dos SCFAs na promoção da homeostase intestinal através da regulação das células Treg FOXP 3+ do cólon está bem estabelecido (62, 70-73), mas a inibição de HDACs induzida por SCFA também aumenta o número e a função das células Treg em os pulmões (74). Os SCFAs também podem influenciar as respostas das células B no intestino, nos MLNs e no baço (75). Embora o mecanismo pelo qual os SCFAs regulam as células B permaneça pouco compreendido, os SCFAs podem melhorar o metabolismo das células B, pelo menos em parte através da regulação da proteína quinase ativada por 5' AMP (AMPK) e do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) (75) . Outra classe importante de metabólitos microbianos derivados do metabolismo de substâncias dietéticas são os metabólitos de triptofano que ativam o receptor de hidrocarboneto de arila (AHR) (Fig. 1). AHR é um fator de transcrição induzível por ligante que é expresso por vários tipos de células, incluindo células do sistema imunológico e células epiteliais (76). A ativação do AHR regula o desenvolvimento pós-natal dos folículos linfóides intestinais e a expansão do receptor órfão relacionado ao receptor de ácido retinóico produtor de IL-t (ROR t)+ ILC3s (77). Embora a IL-22 atue principalmente no intestino, promovendo a homeostase intestinal e conferindo resistência contra patógenos entéricos (77), a IL-22 também pode exercer efeitos sistêmicos em camundongos. Por exemplo, a IL-22 pode induzir os hepatócitos a produzir moléculas antimicrobianas que protegem contra infecções bacterianas sistêmicas (78). Assim, os metabólitos do triptofano derivados da microbiota são cruciais para a manutenção da barreira intestinal e proteção contra infecções mucosas e sistêmicas.

A trimetilamina (TMA) é outro metabólito microbiano derivado da dieta. A microbiota intestinal metaboliza o lípido da dieta, fosfatidilcolina, em TMA, que é posteriormente metabolizado pelas enzimas hepáticas para gerar N-óxido de trimetilamina (TMAO) (Fig. 1) (79). Esta via é particularmente relevante para o desenvolvimento da aterosclerose, uma vez que a suplementação da dieta com colina ou TMAO promove a formação de macrófagos espumosos e placas ateroscleróticas em camundongos Apoe–/– propensos à aterosclerose (80). Estas observações têm implicações clínicas significativas, uma vez que a administração de um inibidor de moléculas pequenas de TMA derivado da microbiota atenuou a formação de aterosclerose em camundongos Apoe–/– (81). Os micróbios também podem modificar metabólitos derivados do hospedeiro que podem influenciar as respostas imunes sistêmicas. Por exemplo, os ácidos biliares primários (BAs) são sintetizados no fígado a partir do colesterol e posteriormente modificados através da conjugação com glicina ou taurina (82). Em resposta à ingestão de alimentos, os BAs primários conjugados são liberados no intestino delgado, onde podem sofrer desconjugação por bactérias que expressam a hidrolase dos sais biliares (BSH), que incluem membros dos gêneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium e Bacteroides (83). A maioria dos BAs é absorvida no íleo e transportada para o fígado através da circulação entero-hepática, enquanto os BAs desconjugados, que não são absorvidos, atingem o intestino distal, onde sofrem várias modificações, incluindo 7 e/ou -desidroxilação por um subconjunto limitado de bactérias. espécies para gerar BAs secundários (83, 84). Embora a principal função dos BAs seja promover a emulsificação e absorção de lipídios dietéticos (82), os BAs também podem regular as respostas metabólicas e imunológicas no intestino e em órgãos distantes através da estimulação de vários GPCRs nucleares e do hospedeiro, incluindo o receptor farnesóide X (FXR). e o receptor 5 acoplado à proteína Takeda G (TGR5) (Fig. 1) (85). O FXR é expresso principalmente em células epiteliais intestinais e hepatócitos e ativado predominantemente por BAs primários (86–88). Em contraste, o TGR5 é expresso por uma variedade de células, incluindo macrófagos e células de Kupffer, e ativado principalmente por BAs secundários (89–92). A sinalização via FXR e TGR5 pode afetar tanto os processos imunológicos quanto as vias metabólicas através da estimulação de células epiteliais, macrófagos e células de Kupffer em modelos animais de doença hepática e resistência à insulina (93–98). Dado o papel dos BA na regulação das respostas metabólicas e imunitárias, as vias de sinalização dos BA dependentes da microbiota representam uma área relevante para a melhoria da saúde. No entanto, os efeitos benéficos do direcionamento da ativação de TGR5 e FXR requerem investigação adicional, incluindo estudos em larga escala em humanos. Os micróbios também podem sintetizar metabólitos, como a riboflavina, uma vitamina do grupo B que é um componente essencial do metabolismo celular (Fig. 1) (99). O receptor de antígeno de células T invariante de células T invariantes associadas à mucosa (MAIT) reconhece metabólitos microbianos da vitamina B2, como o precursor da riboflavina 5-A-RU ligado à molécula apresentadora de antígeno relacionada ao MHC classe I (MHCI). proteína 1 (MR1) (100). No início da vida, os metabólitos da riboflavina derivados de bactérias intestinais atravessam a barreira mucosa para alcançar o timo, onde estimulam os timócitos para impulsionar o desenvolvimento de células MAIT (101, 102). As células MAIT são linfócitos inatos altamente enriquecidos na pele humana e de camundongo, onde respondem rapidamente aos patógenos (101). A colonização de camundongos livres de germes com espécies bacterianas intestinais específicas, como Proteus mirabilis e Klebsiella oxytoca, que expressam genes que codificam enzimas sintetizadoras de riboflavina, pode restaurar o número de células MAIT na pele (101). Embora as células MAIT estejam envolvidas na eliminação de patógenos, a contribuição dos metabólitos da riboflavina derivados da microbiota nas respostas de defesa do hospedeiro ainda precisa ser esclarecida.

Mecanismos microbianos indiretos

A microbiota intestinal pode atuar nas células intestinais, que, por sua vez, retransmitem os sinais microbianos distalmente para afetar os órgãos periféricos através de pelo menos três mecanismos: (i) a microbiota intestinal pode regular a produção de células epiteliais derivadas de macrófagos ou dendríticas. fatores derivados de células (DC) que promovem a ativação e polarização de células T; (ii) os micróbios intestinais podem regular o tráfego de células imunes do intestino para tecidos distantes e (iii) os simbiontes entéricos podem promover a produção de anticorpos sistemicamente, modulando as respostas das células B no tecido intestinal linfóide.

Polarização de células T

O exemplo mais bem caracterizado de como os simbiontes intestinais podem atuar nas células epiteliais intestinais e nas células apresentadoras de antígenos (APCs) para regular a ativação e polarização das células T é fornecido pela bactéria filamentosa segmentada (SFB) (103, 104). Sob condições homeostáticas, a adesão íntima do SFB ao epitélio do íleo terminal induz a produção de moléculas, como proteínas amiloides A séricas (SAAs), e a transferência de proteínas microbianas via endocitose para células epiteliais intestinais adjacentes (IECs), que prepara DCs e macrófagos locais para promover a diferenciação de células T auxiliares 17 (TH17) (105–109). Após a colonização por SFB, a maioria das células TH17 na lâmina própria expressam receptores de antígenos de células T específicos para antígenos SFB, que são mediados pela apresentação de antígenos SFB dependente de MHCII através de DCs CD11c+. Embora as células TH17 dependentes da microbiota atuem principalmente no intestino, a indução de células TH17 mediada por SFB parece proteger o hospedeiro contra infecções pulmonares (103, 110, 111). Por exemplo, camundongos que abrigam a microbiota do complexo SFB+ são resistentes à pneumonia por Staphylococcus aureus em comparação com animais SFB–, o que se correlaciona com a presença de citocinas associadas a TH17-no líquido de lavagem broncoalveolar (110). Da mesma forma, a colonização com SFB levou ao acúmulo de células TH17 nos pulmões durante infecções fúngicas (111). Embora esses achados impliquem o SFB na suscetibilidade de camundongos C57BL/6 à infecção pulmonar, a comparação de camundongos de diferentes fornecedores que podem abrigar alguma variabilidade genética representa um fator de confusão na interpretação dos resultados. Além disso, embora ainda não esteja claro se as células TH17 derivadas do intestino medeiam a proteção contra infecções pulmonares bacterianas e fúngicas nestes modelos, as células TH17 do receptor de quimiocina C-C intestinal 6 (CCR6) + resultantes da estimulação de SFB podem ser recrutadas para os pulmões através de células robustas. produção local do ligante de quimiocina C – C 20 (CCL20, que se liga ao CCR6), onde promovem patologia pulmonar em um modelo de artrite autoimune (112). Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a função das células TH17 fora do intestino depende do contexto e varia muito de acordo com o seu ambiente.

Membros selecionados da microbiota intestinal desempenham um papel crítico no desenvolvimento de células FOXP{0}} Treg (Treg) extratímicas, pois seus receptores de antígeno de células T reconhecem antígenos bacterianos intestinais, incluindo aqueles expressos por espécies de Clostridium, Parabacteroides e Helicobacter, ao contrário de Treg células encontradas em outros tecidos (113–115). Além disso, a colonização de espécies de Clostridium na camada de muco intestinal aumentou a secreção epitelial do fator de crescimento transformador (TGF) e da indolamina 2,3-dioxigenase (IDO), que promoveu o acúmulo de células Treg e restringiu as respostas sistêmicas de IgE (72, 116 ). Além disso, a ablação seletiva de células Treg após a deleção da sequência não codificadora conservada 1 do intensificador Foxp3 intrônico (CNS1) levou a patologias espontâneas do tipo 2 imuno-associadas no trato intestinal e nos pulmões (117). Embora as células Treg do timo sejam suficientes para o controle da autoimunidade sistêmica, as células Treg com educação periférica têm algumas funções imunossupressoras não redundantes nas barreiras mucosas (117, 118). As células Treg FOXP3+ também são mantidas pelo ácido retinóico (RA) sintetizado pelas APCs intestinais através da atividade da aldeído desidrogenase (ALDH) (119). Curiosamente, perturbações dos aferentes sensoriais vagais levam à redução do número de células Treg no intestino, coincidindo com a expressão atenuada de ALDH pelas APCs (120). As APCs podem responder diretamente aos neurotransmissores através do envolvimento do receptor muscarínico de acetilcolina, que promove a expressão da ALDH (120). O arco neural que regula as células Treg do cólon começa no fígado, onde os aferentes sensoriais vagais hepáticos retransmitem sinais do ambiente intestinal para o tronco cerebral através do gânglio nodose esquerdo e, finalmente, para os eferentes vagais e neurônios entéricos que aumentam a atividade da APC ALDH (120). É importante ressaltar que o arco reflexo fígado-cérebro-intestino que mantém as células Treg intestinais parece envolver sinais microbianos, já que a suscetibilidade à colite em camundongos hepáticos vagotomizados permanece inalterada em camundongos tratados com antibióticos e camundongos com deficiência de MyD 88- (120).

Tráfico de células imunológicas

A microbiota intestinal também pode afetar as respostas imunes sistêmicas, regulando o tráfego de células imunológicas (Fig. 3). Por exemplo, um subconjunto de ILC2s inflamatórios induzidos por IL-25- ou induzidos por helmintos originários do intestino pode migrar para os pulmões por meio de quimiotaxia mediada por esfingosina 1-fosfato (121). A migração interórgãos de ILC2s parece ser dependente da microbiota; durante o tratamento com antibióticos, a maioria dos ILC2s pulmonares são mantidos localmente por auto-renovação em resposta à infecção por Nippostrongylus brasiliens (122, 123). No pulmão, os ILC2s podem contribuir para a defesa anti-helmíntica e para a reparação tecidual (121).

Figura 3. Efeitos indiretos da microbiota intestinal na imunidade sistêmica. A microbiota intestinal pode modular a imunidade sistémica do hospedeiro através de vários mecanismos indiretos através da estimulação local de células epiteliais e imunitárias que são então comunicadas aos locais distais. GALT, tecido linfóide associado ao intestino; MATE, endocitose desencadeada por adesão microbiana.

Além disso, em um modelo de artrite autoimune, a colonização de camundongos livres de germes com SFB indutor de TH resultou no tráfego de células TH17 ativadas do intestino para o baço, onde estimulam a formação e produção do centro germinativo (GC). de autoanticorpos (124). No entanto, o mecanismo subjacente pelo qual uma população de células TH17 impressas no intestino é retida no baço e se isso ocorre em animais alojados convencionalmente permanece obscuro. O SFB também pode exacerbar a artrite sistêmica, em camundongos, ao conduzir a diferenciação e a saída das células auxiliares foliculares T do patch de Peyer (TFH) para locais sistêmicos onde podem provocar respostas de autoanticorpos (125). Em contraste com estas observações, as células TH17 homeostáticas induzidas por SFB, ao contrário daquelas induzidas pelo patógeno intestinal Citrobacter rodentium, permaneceram num estado não patogénico e não participaram em respostas inflamatórias (126). Assim, o papel do SFB na indução de células TH17 patogênicas e respostas imunes sistêmicas permanece controverso e não completamente compreendido. O SFB também pode promover a diferenciação de células TFH do patch de Peyer, limitando o acesso de IL-2 às células T CD4+ e aumentando a expressão do linfoma de células B 6 (Bcl-6), um TFH regulador mestre de célula, em DCs (125). Nestes estudos, o SFB induziu a presença de células TFH derivadas do adesivo de Peyer em tecidos linfóides sistêmicos (125), sugerindo que as células TFH do adesivo de Peyer podem retransmitir sinais microbianos distalmente para regular as respostas imunes sistêmicas.

Regulação das respostas das células B

A microbiota intestinal também regula a maturação da linhagem B, uma vez que camundongos livres de germes apresentam estruturas linfóides prejudicadas e concentrações reduzidas de imunoglobulina sérica (Fig. 3) (12). Os simbiontes intestinais estimulam as células epiteliais intestinais e as DCs da lâmina própria a secretarem fatores, como TNF, óxido nítrico sintase indutível (iNOS), fator de ativação de células B (BAFF) e um ligante indutor de proliferação (APRIL), que promovem a indução de imunoglobulina Células A (IgA)+ B e diferenciação de células plasmáticas (127–130). Embora a maior parte da IgA polimérica seja produzida no tecido linfóide associado ao intestino e na transcitose para o lúmen intestinal, células IgA+ instruídas por antígenos derivados do intestino foram detectadas em locais distais (131). Em particular, vários membros do filo Proteobacteria podem promover respostas sistémicas de IgA dependentes de células T e induzir células plasmáticas secretoras de IgA na medula óssea, o que pode conferir protecção contra a sépsis bacteriana (131). Ao modular a maturação da linhagem B, a microbiota intestinal também pode regular a diversificação do repertório de imunoglobulinas reativas a micróbios. O gene ativador da recombinase (RAG)--que expressa células B precoces submetidas à recombinação V(D)J ativa pode ser rastreado na lâmina própria intestinal durante o desmame, que coincidiu com a expansão acentuada da comunidade microbiana intestinal (132). A colonização de animais livres de germes com microbiota convencional durante o desmame resultou no enriquecimento de células pró-B na lâmina própria intestinal e na medula óssea (132). Notavelmente, a diversificação da imunoglobulina de células B foi elevada seletivamente na lâmina própria do intestino de camundongos livres de germes convencionalizados, mas não em locais sistêmicos, destacando um período crítico no qual a microbiota intestinal molda o repertório local de células B pré-imunes (132) . Além disso, a exposição precoce a simbiontes também promove a diversidade do repertório de IgG necessária para uma resistência bacteriana sistêmica ideal (133). Assim, os simbiontes intestinais podem beneficiar a imunidade sistêmica do hospedeiro, diversificando os repertórios de células B pré-imunes com reatividade antibacteriana.

Os simbiontes intestinais podem provocar anticorpos IgG que podem ser detectados na circulação. Enquanto IgG2b e IgG3 específicos para células T amplamente reativas são geradas após o envolvimento de células B via sinalização TLR em camundongos (134), a IgG1 dependente de células TFH tem como alvo predominantemente bactérias invasivas que vivem no muco (135). A indução de IgG contra bactérias simbióticas é frequentemente desencadeada por membros da família Enterobacteriaceae que se translocam para MLNs e baço, sob condições homeostáticas (20). Estas respostas sistêmicas de IgG podem ser induzidas contra um componente altamente conservado da membrana externa expresso por bactérias Gram-negativas, como a lipoproteína mureína, que protege os camundongos da bacteremia patogênica (20). No entanto, ainda não está claro como as bactérias simbióticas rompem a barreira epitelial para induzir respostas protetoras de IgG sob condições homeostáticas.

sistema imunológico que aumenta a planta cistanche

Outros efeitos na imunidade hepática

O fígado está sob constante exposição a componentes e metabólitos microbianos intestinais que trafegam no sistema circulatório entero-hepático (136). O fígado contém células imunes, como as células de Kupffer, especializadas na detecção e eliminação de bactérias transmitidas pelo sangue e serve como barreira para limitar a propagação sistêmica de simbiontes intestinais (39, 136). Estudos em animais demonstraram que os produtos microbianos intestinais, como o LPS, podem obter acesso através da veia porta ao fígado, onde regulam a acumulação de células de Kupffer, promovendo a expressão de moléculas de adesão no endotélio sinusoidal (137). Além disso, a atividade bactericida das células murinas de Kupffer é regulada pela microbiota intestinal através do D-lactato derivado do comensal que atinge o fígado através da veia porta (138). A colonização com simbiontes produtores de D-lactato ou a administração de D-lactato purificado a camundongos livres de germes pode restaurar a depuração de patógenos mediada por células de Kupffer, prevenindo assim a bacteremia sistêmica (138). A microbiota intestinal também contribui para a regulação das células NKT invariantes (iNKT), uma população de ILCs que patrulha continuamente os sinusóides do fígado. As células iNKT reconhecem antígenos glicoesfingolípides, presentes nas paredes celulares bacterianas, que são apresentados pela molécula semelhante a MHCI CD1d. Na ausência da microbiota intestinal, as células iNKT hepáticas murinas exibem um fenótipo imaturo e ativação prejudicada, que é restaurada pela colonização com bactérias que expressam antígenos de células iNKT (139).

Em resposta às bactérias que entraram na circulação portal, as células de Kupffer induzem o agrupamento de células iNKT dependente do receptor de quimiocina C-X-C 3 ​​(CXCR3) e apresentam antígenos via CD1d, levando à ativação de células iNKT e limitando a disseminação sistêmica bacteriana (140 ). O conjunto de células iNKT hepáticas pode ser regulado positiva ou negativamente pelos simbiontes intestinais, dependendo da origem genética dos animais (141). No entanto, o mecanismo subjacente a estas diferenças dependentes da estirpe e da microbiota na regulação do número de células iNKT hepáticas permanece em grande parte desconhecido. Em contraste com os ratos, as células iNKT são encontradas em pequeno número no fígado humano saudável (142), sugerindo que estas células podem ser mais importantes em animais do que em humanos. O fígado também contém uma população de células δ T ( δT-17) produtoras de IL-17A de tipo inato, que estão envolvidas na eliminação de patógenos por meio do recrutamento e ativação de neutrófilos. A apresentação de antígenos lipídicos derivados da microbiota intestinal através da expressão de CD1d nos hepatócitos é necessária para a homeostase das células δT-17 no fígado (143). O papel dos simbiontes intestinais é ainda apoiado pela observação de que ratos livres de germes ou animais tratados com antibióticos apresentam números reduzidos de células hepáticas δT-17, e a recolonização com uma microbiota complexa restaurou esta população celular (143). Embora as células δT-17 e iNKT induzidas pela microbiota promovam proteção contra infecções transmitidas pelo sangue, sua atividade aberrante também pode alimentar a patologia hepática. Por exemplo, a microbiota pode acelerar doenças hepáticas metabólicas, como NAFLD e NASH, através de um aumento nas células hepáticas δT-17 ou iNKT em camundongos (143, 144). Vários estudos relataram alterações aberrantes na composição da microbiota intestinal em pacientes com ALD e NAFLD, as doenças hepáticas crónicas mais comuns nos países ocidentais (145, 146). No entanto, o papel da disbiose intestinal na DHA e na DHGNA permanece obscuro porque os resultados são discordantes e contraditórios.

Outros efeitos na imunidade pulmonar

A conversa cruzada intestino-pulmão pode ser mediada direta e indiretamente por simbiontes intestinais (Figs. 1 e 2). Esses efeitos podem ocorrer precocemente, pois o consumo materno de uma dieta rica em fibras ou a suplementação de SCFA durante a gravidez podem alterar a regulação genética no pulmão fetal, levando ao aumento da atividade imunossupressora das células Treg e à proteção contra asma alérgica mais tarde na vida (74). Além disso, a expansão da microbiota intestinal durante o desmame está associada a uma resposta imunitária vigorosa que pode limitar a suscetibilidade à inflamação pulmonar alérgica (147). A resistência à “impressão patológica” do sistema imunológico no início da vida requer a indução de células ROR t + Treg por SCFAs e AR derivados da microbiota intestinal que é estabelecida durante o desmame (147). Na ausência de uma microbiota intestinal intacta ou após alterações na microbiota mediadas por antibióticos durante o início da vida, os camundongos são altamente suscetíveis a patologias imunológicas tipo 2 caracterizadas por aumento da infiltração de eosinófilos e células CD{10}} TH2 nos pulmões e IgE elevada concentrações no soro (148, 149). O aumento dos SCFAs sistêmicos pode promover a geração de precursores de DC da medula óssea que subsequentemente trafegam para os pulmões e apresentam atividade fagocítica aumentada, mas uma capacidade atenuada de induzir inflamação alérgica (64). Os efeitos protetores do propionato são mediados pelo GPR41, mas não pelo seu receptor relacionado GPR43 (64). No entanto, camundongos Gpr43–/– apresentam inflamação pulmonar mais grave em comparação com irmãos de ninhada de tipo selvagem em um modelo de inflamação alérgica aguda das vias aéreas (61). A razão para estes resultados aparentemente contraditórios não é clara, mas uma possibilidade é que estes dois receptores SCFA sejam expressos em subconjuntos celulares distintos e, assim, possam afectar diferencialmente as respostas imunitárias pulmonares.

A disbiose intestinal induzida por antibióticos pode promover ainda mais a inflamação alérgica das vias aéreas, alterando a polarização dos macrófagos no pulmão em direção ao fenótipo M2 alternativamente ativado (150). Além disso, o reconhecimento de esfingolipídios microbianos no início da vida pode reduzir ainda mais a suscetibilidade a doenças imunológicas do tipo 2, suprimindo o acúmulo de células iNKT dependente do ligante de quimiocina C – X – C 16 (CXCL16) no pulmão (141). No entanto, estes estudos utilizando ratos tratados com antibióticos não descartaram um papel da microbiota pulmonar na regulação das respostas imunitárias no pulmão.

Existem também evidências do papel da microbiota intestinal na regulação da imunidade protetora contra infecções pulmonares. Uma microbiota intestinal intacta é necessária para uma resposta ideal de células CD4+ TH anti-influenza e de linfócitos citotóxicos CD8+ nos pulmões (151). Preparar as células para expressar pró-IL-1 e pró-IL-18 por componentes bacterianos derivados do intestino é um pré-requisito crítico para a liberação de citocinas dependentes do inflamassoma que promove a migração de DCs pulmonares para os linfonodos de drenagem para Ativação de células T (151). Os sinais bacterianos comensais também contribuem para a imunidade antiviral no pulmão, aumentando a capacidade de resposta dos macrófagos aos interferões tipo I e tipo II e aumentando a sua capacidade de restringir a replicação viral (152). Uma dieta rica em fibras e SCFAs pode aumentar ainda mais a sobrevivência de animais infectados por influenza, alterando a hematopoiese da medula óssea para promover a geração de monócitos Ly6C com uma capacidade atenuada de secretar CXCL1 nas vias aéreas, limitando assim o acúmulo de neutrófilos nos pulmões (153) . Enquanto isso, os SCFAs podem aumentar as respostas efetoras das células T CD8+ antivirais, alterando suas respostas metabólicas (153). Notavelmente, o metabolito desaminotirosina (DAT), derivado da degradação de flavonóides vegetais por Clostridium orbiscindens, resgata ratos da letalidade induzida pela gripe devido à depleção de antibióticos da microbiota (154). O DAT pode mediar a proteção do hospedeiro aumentando a sinalização do interferon tipo I e aumentando a atividade fagocítica nos pulmões (154).

Embora estes estudos utilizem a manipulação antibiótica da microbiota convencional ou de animais gnotobióticos para examinar os efeitos dos micróbios intestinais na imunidade pulmonar, o uso de ratos selvagens ou de lojas de animais criados sem barreiras proporcionou uma nova estratégia para examinar o impacto fisiológico de um ambiente “sujo”. 'microbiota intestinal (155). Camundongos de vida livre exibem alterações dramáticas nos subconjuntos mieloides e linfóides, incluindo um aumento impressionante nas células T CD8+ de memória efetoras diferenciadas em vários tipos de tecidos, incluindo os pulmões (155). Camundongos reconstituídos com microbioma de camundongos selvagens (WildR) são mais resistentes à infecção por influenza, exibindo títulos virais reduzidos e patologia pulmonar imunomediada atenuada em comparação com camundongos convencionais (156). A melhoria relatada na aptidão do camundongo WildR foi atribuída à anulação de uma resposta imune excessiva durante os estágios iniciais da infecção viral (156). No entanto, os simbiontes WildR ou os seus respectivos produtos que conferem protecção contra patologia pulmonar e uma vantagem de sobrevivência permanecem obscuros.

Outros efeitos na imunidade do SNC

Embora o SNC tenha sido tradicionalmente considerado um “órgão com privilégios imunológicos”, existe uma conversa cruzada bidirecional entre o trato gastrointestinal e o sistema SNC, conhecido como “eixo microbiota-intestino-cérebro” (157, 158). O microbioma intestinal pode impactar a saúde do cérebro de várias maneiras: (i) componentes e metabólitos microbianos podem estimular o sistema imunológico inato do SNC; (ii) os micróbios intestinais podem produzir hormônios e neurotransmissores que são transportados pelo sangue até o cérebro; e (iii) as células imunes circulantes ativadas pela microbiota intestinal têm o potencial de trafegar para o SNC, onde podem produzir citocinas e outros mediadores inflamatórios (158). As células residentes no SNC são divididas em dois grupos principais: células neuronais e células gliais não neuronais, um grupo heterogêneo de células que é ainda classificado em macroglia e células microgliais (157). Embora praticamente todos os tipos de células do SNC possam ser influenciados por sinais microbianos, discutiremos aqui apenas o papel da microbiota intestinal na maturação e função das células microgliais e dos astrócitos, duas principais populações de células envolvidas na imunidade cerebral. As células microgliais, os macrófagos residentes no SNC, originam-se de progenitores eritromielóides extra-embrionários do saco vitelino (157). Em contraste com outros macrófagos teciduais derivados do saco vitelino que podem ser continuamente substituídos por macrófagos de vida curta derivados da medula óssea, as células microgliais têm vida longa e se auto-renovam pós-natal ao longo de toda a sua vida (157). Sob condições de estado estacionário, a microbiota desempenha um papel central no desenvolvimento e maturação da microglia (159, 160). Na ausência de uma microbiota complexa, os animais apresentam defeitos na maturação, diferenciação e função microglial (159, 160). Esses defeitos podem ser explicados por uma interrupção na maturação do seu desenvolvimento (159, 160). Semelhante aos camundongos livres de germes, os camundongos SPF tratados com antibióticos, bem como os camundongos colonizados com um pequeno número de simbiontes, como Bacteroides distasonis, Lactobacillus salivarius e Clostridium cluster XIV, exibem anormalidades morfológicas microgliais (159).

Estas descobertas sugerem que os sinais derivados de uma microbiota complexa são necessários para a homeostase da microglia em condições de estado estacionário. Além disso, a microglia em ratos livres de germes apresenta respostas limitadas aos desafios virais e bacterianos, sugerindo que a microbiota intestinal pode preparar o cérebro para montar rapidamente respostas imunitárias contra infecções. Embora múltiplos TLRs não sejam necessários para a manutenção microglial sob condições homeostáticas, a administração de SCFAs microbianos restaurou a maturação e a função microgliais prejudicadas em camundongos livres de germes (159). No entanto, o(s) SCFA(s) que impulsiona(m) a maturação e função microglial, bem como a(s) via(s) de sinalização envolvida(s) permanecem obscuros. Além dos SCFAs, os ligantes de triptofano derivados da microbiota também podem influenciar a ativação microglial e a inflamação cerebral através da sinalização AHR (Fig. 1) (161). Os metabólitos microbianos do triptofano também podem ativar a sinalização AHR nos astrócitos, o tipo de célula glial mais abundante do SNC, o que, por sua vez, leva à supressão da inflamação cerebral em camundongos (162). Mecanisticamente, a sinalização AHR nos astrócitos regula programas transcricionais que controlam o recrutamento de monócitos inflamatórios LY6C1hi para o SNC e a ativação de microglia e monócitos (162). As bactérias intestinais também podem contribuir para a autoimunidade cerebral e a inflamação no modelo animal experimental de encefalomielite autoimune (EAE) de esclerose múltipla (EM) (163), uma doença crônica degenerativa causada pela infiltração de células imunes periféricas do SNC e subsequente dependência de células T. desmielinização (164). Camundongos livres de germes são protegidos desde o início da EAE devido à capacidade reduzida das DCs de induzir respostas patogênicas de células TH1 e TH17, bem como à diminuição das respostas autorreativas de células B (165, 166). Recolonização de camundongos livres de germes com a microbiota convencional ou EAE induzida por SFB de maneira dependente de TH17- (165, 166). O uso de camundongos livres de germes, entretanto, é um fator de confusão na interpretação dos resultados. De facto, em ratinhos que abrigam uma microbiota diversificada, que contém ou não SFB, não foram observadas diferenças na susceptibilidade à EAE, apesar da presença de células TH17 intestinais (126). A recolonização de camundongos livres de germes com dois micróbios derivados do intestino delgado, Allobaculum stercoricanis e Lactobacillus reuteri, que expressam peptídeos que imitam a glicoproteína oligodendrócita da mielina (MOG), aumenta as respostas de células TH17 autorreativas específicas de MOG e exacerba os sintomas de EAE (167). No entanto, mais trabalhos são necessários para determinar se as células T reativas ao MOG migram do intestino delgado para o SNC para exacerbar a EAE.

As células TH17 induzidas por bactérias intestinais também têm sido associadas à patogênese de distúrbios do neurodesenvolvimento, como o transtorno do espectro do autismo (TEA) (168, 169). A administração de ácido poliinosínico-policitidílico (poli I: C) a mães grávidas para imitar a infecção viral levou ao desenvolvimento de anormalidades semelhantes a TEA na prole que dependem da presença de bactérias intestinais indutoras de TH na mãe (169). Num modelo de esclerose lateral amiotrófica (ELA), uma síndrome neurodegenerativa caracterizada pela perda progressiva de neurônios motores no cérebro e na medula espinhal levando à paralisia rápida, a presença de micróbios imunoestimuladores, como espécies de Helicobacter, foi associada à inflamação e autoimunidade em camundongos deficientes no gene C9orf72, a variante genética mais comum da ELA (170, 171). Além disso, os sinais microbianos podem regular tanto a ativação microglial quanto a infiltração de células mieloides no SNC de camundongos deficientes em C9orf72- (171). Em contraste, a doença do SNC foi exacerbada em camundongos transgênicos Sod1 propensos a ELA, tratados com antibióticos e livres de germes, relacionados à produção reduzida do metabólito microbiano nicotinamida (172). Estudos futuros são necessários para elucidar ainda mais a contribuição relativa de espécies bacterianas individuais para as doenças do SNC e a relevância dessas observações em humanos.

cistanche tubulosa – melhora o sistema imunológico

Observações finais

Está se tornando cada vez mais claro que os simbiontes que habitam o trato gastrointestinal têm uma influência profunda nas respostas das células imunológicas nos tecidos periféricos além do intestino. A forma como os simbiontes intestinais influenciam as respostas imunitárias em locais distantes permanece parcialmente compreendida, mas há evidências de mecanismos diretos e indiretos. Expandir a nossa compreensão da capacidade imunomoduladora de espécies bacterianas individuais ou de consórcios mínimos será fundamental para o desenho racional de terapias direcionadas à microbiota para prevenir ou tratar doenças e infecções inflamatórias sistêmicas. O impacto imunológico de um micróbio específico é ditado pelo seu comportamento no contexto de uma microbiota complexa, além da genética do hospedeiro e do estado da doença. No entanto, a manipulação terapêutica precisa da microbiota terá de ter em conta a elevada variabilidade interindividual na composição da microbiota intestinal. Como os metabólitos microbianos, como os SCFAs ou os BAs, têm efeitos reguladores imunológicos potentes, as intervenções que envolvem a suplementação sistêmica de metabólitos microbianos ou a inibição de suas vias de sinalização podem ser uma alternativa mais viável para alterar de forma estável a composição ou atividade da microbiota. Uma maior compreensão dos mecanismos pelos quais os metabolitos microbianos actuam para regular a imunidade do hospedeiro será crítica para uma intervenção terapêutica eficaz.

Por último, como os regimes dietéticos desempenham um papel importante na formação da composição e funcionalidade da comunidade simbiótica intestinal, as intervenções nutricionais proporcionam um caminho adicional e acessível para modular os resultados de saúde do hospedeiro. Embora ainda existam desafios substanciais, as estratégias que visam a microbiota intestinal e os seus metabolitos podem ser uma enorme promessa para o tratamento de doenças inflamatórias sistémicas.

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