Epigalocatequina-3-galato de chá verde (EGCG) visando o desdobramento de proteínas na descoberta de medicamentos para doenças neurodegenerativas Parte 1

Resumo:

O potencial para tratar doenças neurodegenerativas (NDs) do principal composto bioativo do chá verde, o galato de epigalocatequina (EGCG), está bem documentado. Numerosas descobertas sugerem agora que o EGCG tem como alvo o mau enrolamento e a agregação de proteínas, uma causa comum e um mecanismo patológico em muitos NDs.

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Untersuchungen zeigen, dass Anomalien in den Zielproteinen zu Problemen wie Gedächtnisstörungen und kognitivem Verfall führen können. O estudo foi baseado na concentração de proteínas no cérebro do paciente de Alzheimer, foi o que aconteceu na ligação e na destruição de neurônios e da perda de memória e da formação cognitiva. Outros estudos foram feitos para que as proteínas de direcionamento mais ativas sejam úteis para a conexão neuronal empfindungen zu fördern und das Gedächtnis e o conhecimento cognitivo para ser verbalizado.

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Vários estudos demonstraram que o EGCG interage com proteínas mal dobradas, como o peptídeo beta-amilóide (A), ligado à doença de Alzheimer (DA), e a -sinucleína, ligada à doença de Parkinson (DP).

Até à data, as DE constituem um grave problema de saúde pública, causando um encargo financeiro para os sistemas de saúde em todo o mundo. Embora os tratamentos atuais proporcionem alívio sintomático, eles não param nem mesmo retardam a progressão destas doenças devastadoras. Portanto, há uma necessidade urgente de desenvolver medicamentos eficazes para estas doenças incuráveis.

Espera-se que o direcionamento do enrolamento incorreto da proteína possa servir como uma estratégia terapêutica para muitos NDs, uma vez que o enrolamento incorreto da proteína é uma causa comum de neurodegeneração. Neste contexto, o EGCG pode oferecer grandes oportunidades potenciais na descoberta de medicamentos para NDs.

Portanto, esta revisão discute criticamente o papel do EGCG na descoberta de medicamentos para ND e fornece informações atualizadas sobre as evidências científicas de que o EGCG pode potencialmente ser usado para tratar muitos desses distúrbios cerebrais fatais.

Palavras-chave: produtos naturais; epigalocatequina-3-galato; catequinas; neuroprotetor; antineurodegenerativo; anti-amiloidogênico; proteínas mal dobradas; amiloide-; -sinucleína; Doença de Alzheimer; doença de Parkinson.

1. Introdução

As doenças neurodegenerativas (NDs) são uma ameaça global à saúde pública e um enorme encargo financeiro para os sistemas de saúde, para não mencionar uma grande dificuldade para a sociedade e as famílias [1–3].

Atualmente não existe tratamento eficaz para as NDs e as terapias atuais apenas aliviam os sintomas. Assim, há uma necessidade urgente de medicamentos novos, mais seguros e mais eficazes [4,5]. Os produtos naturais (NPs) e sua polifarmacologia única oferecem vantagens significativas para a descoberta de medicamentos, particularmente para o tratamento de DEs multifatoriais e complexos [6–9].

O composto natural epigalocatequina-3-galato (EGCG) tem sido extensivamente explorado e estudado por seu potencial terapêutico para NDs [10,11]. EGCG é um polifenol dietético encontrado no chá verde com potentes efeitos antioxidantes e antiinflamatórios e capacidade de modular múltiplos alvos implicados na patogênese de muitas doenças crônicas, incluindo câncer, doenças cardiovasculares, diabetes e NDs [12].

Os efeitos neuroprotetores do EGCG foram relatados para vários DEs, incluindo doença de Alzheimer (DA) e doença de Parkinson (DP), os dois DEs mais comuns [10,13].

A patogênese dos NDs compartilha muitos processos fundamentais associados à disfunção neuronal progressiva e morte, com dobramento incorreto de proteínas, estresse oxidativo, apoptose e neuroinflamação como alguns deles [14,15].

Enquanto isso, o EGCG tem um modo de ação multialvo (Figura 1) e atua sinergicamente contra o enrolamento incorreto de proteínas, estresse oxidativo, apoptose e neuroinflamação. Na verdade, é agora reconhecido que o papel do EGCG no manejo da ND pode ser atribuído às suas propriedades antioxidantes, antiinflamatórias, antiapoptóticas e antiamiloidogênicas [16].

A marca patológica de muitos NDs é o acúmulo de agregados proteicos mal dobrados no cérebro [17,18]. Um conjunto crescente de evidências sugere que visar o enrolamento incorreto de proteínas é uma estratégia promissora para prevenir NDs. O mau enrolamento e a agregação de proteínas são os principais fatores causadores da neurodegeneração, tornando sua modulação um alvo viável para a prevenção de ND [17,19,20].

O enrolamento incorreto de proteínas e a consequente auto-associação em oligômeros tóxicos e depósitos amilóides são agora considerados elementos centrais da etiologia de uma ampla gama de NDs, incluindo aqueles altamente prevalentes, como DA e DP, bem como distúrbios mais raros, como doenças priônicas [21– 23].

Embora cada ND esteja associado a anormalidades no enovelamento de uma proteína diferente, as vias moleculares que levam ao enovelamento incorreto e à agregação parecem ser semelhantes. Esses achados sugerem que uma terapia comum para NDs pode ser possível [24].

Estudos revelaram que o EGCG pode interagir com uma variedade de proteínas ligadas ao mau dobramento de proteínas, como A, tau, -sinucleína (-syn), transtirretina (TTR) e Huntingtina [25–28].

Esta revisão aborda a contribuição da pesquisa sobre EGCG para avanços na descoberta de medicamentos para doenças neurodegenerativas. Começamos resumindo os dados disponíveis de modelos de ND intracelulares e animais que apoiam o papel terapêutico do EGCG. Em seguida, focamos no enrolamento incorreto da proteína como um dos alvos mais promissores para o tratamento da ND usando EGCG.

2. Doenças Neurodegenerativas

As ND estão entre os problemas de saúde mais difundidos, afetando milhões de pessoas em todo o mundo [29]. Além disso, o número de indivíduos que vivem com doenças neurológicas, como DA e P, está aumentando, afetando negativamente famílias, comunidades e sistemas de saúde em todo o mundo [1,2].

Esses transtornos estão se tornando altamente prevalentes, em parte devido ao aumento global da expectativa de vida humana, uma vez que os DEs são transtornos dependentes da idade [30,31]. Na verdade, o envelhecimento é o principal fator de risco para a maioria dos DEs [32]. O impacto destas doenças aumentará ainda mais nas próximas décadas, à medida que os seres humanos viverem vidas mais longas [31].

As NDs são doenças crônicas comuns, tipicamente caracterizadas por uma perda progressiva de função e morte de neurônios no cérebro ou no sistema nervoso periférico [15]. Embora os DEs difiram na sua apresentação clínica, partilham vários mecanismos patológicos comuns, que são caracterizados por múltiplos alvos. Os processos patobiológicos subjacentes são amplamente compartilhados, com a maioria envolvendo a formação de depósitos anormais de proteínas no seu início e todos exibindo um padrão comum e característico de degeneração neuronal em regiões anatômica ou funcionalmente relacionadas [14].

Esta ideia de que diversos NDs têm uma causa e um mecanismo patológico comuns apoia que uma estratégia terapêutica comum para estas doenças devastadoras pode ser possível [24]. DA, DP, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e doença de Huntington (HD) são apenas alguns exemplos de NDs. que compartilham reações bioquímicas semelhantes que levam à neurodegeneração [17,29,33].

Extensas evidências mostram que proteínas mal dobradas, como A e tau em AD, -syn em PD e proteína 43 de ligação ao DNA TAR (TDP -43) em ALS participam da formação, acumulação e deposição de agregados tóxicos mal dobrados [34 –36]. Além disso, o dobramento incorreto das proteínas (Tabela 1) é uma das principais causas do início e progressão dos NDs [17,21].

Também foi proposto que a superprodução de espécies reativas de oxigênio pode ter um papel complexo na promoção do desenvolvimento de doenças [38,39]. Nesses casos, a neurodegeneração resulta da produção excessiva de radicais livres induzida por fragmentos de proteínas mal dobradas insolúveis e/ou superproduzidas devido a alterações funcionais nas mitocôndrias, fornecimento inadequado de energia, produção de mediadores inflamatórios e alteração das defesas antioxidantes. O estresse oxidativo é, portanto, considerado um fator-chave comum na etiologia e progressão desses DEs [39,40].

Eventos de dobramento incorreto de proteínas podem promover uma resposta imunológica excessiva, causando neuroinflamação, que também é uma característica comum dos NDs [41].

A hipótese é que a liberação de agregados proteicos dos neurônios ative a microglia desencadeando uma resposta inflamatória caracterizada pela liberação de mediadores inflamatórios, que contribuem para a progressão e gravidade da doença.

Por exemplo, na DA, a ativação glial é seguida pela ativação do fator nuclear NF-k, síntese e liberação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo fator de necrose tumoral (TNF)-, interleucina (IL)-1, IL-6, e IL-12 que afetam os receptores neuronais com uma superativação de proteínas quinases [41].

A neurodegeneração pode, portanto, ser vista como consequência de vários processos prejudiciais, incluindo agregação de proteínas, estresse oxidativo e neuroinflamação, que finalmente levam à perda de funções neuronais e comprometimentos cognitivos [17,39,41].

Como as NDs são doenças multifatoriais relacionadas a características fisiopatológicas complexas e interações complicadas com um grande número de genes e proteínas, ainda não existe um tratamento medicamentoso eficaz para essas condições [42,43]. É improvável que direcionar uma única alteração seja eficaz no tratamento da neurodegeneração, pois diversas mudanças ocorrem no desenvolvimento dos DEs.

Dado este perfil multifatorial, as DN requerem uma abordagem terapêutica multialvo, e a investigação atual está a explorar medicamentos multifatoriais que podem abordar mais do que um único evento ao mesmo tempo [44–47].

2.1. Doença de Alzheimer

A DA é o DE mais comum em todo o mundo e também a causa mais comum de demência em pacientes idosos [2,3]. Em 2019, a DA e outras formas de demência foram classificadas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como a sétima causa de morte mais comum no mundo [48].

Até o momento, apenas cinco medicamentos (tacrina, donepezil, rivastigmina, galantamina e memantina) foram aprovados pelo FDA para tratar a DA. A doença é atualmente incurável, com os medicamentos disponíveis apenas controlando os sintomas e apresentando efeitos colaterais graves [42,49,50].

Esses medicamentos são baseados em uma estratégia de alvo único e concentram-se na restauração da homeostase dos neurotransmissores. Encontrar terapias modificadoras da doença para a DA continua a ser uma necessidade urgente e não clínica [5,51].

Desde a aprovação da memantina em 2003, o primeiro medicamento aprovado para a DA foi o oligossacarídeo derivado da amarina, o oligomanato de sódio. Com um modo de ação relacionado à microbiota intestinal e à neuroinflamação, este último composto foi aprovado em 2019 na China para o tratamento da DA leve a moderada para melhorar a função cognitiva [52,53].

A DA é uma doença multifatorial caracterizada pelo acúmulo progressivo de fibrilas A e proteínas tau anormais em espaços extracelulares e neurônios, respectivamente, com perda associada de neurônios e sinapses em múltiplas regiões cerebrais, especialmente no córtex frontal e no hipocampo [54,55].

As proteínas A (A 40 e A 42 com 40 e 42 aminoácidos) e tau (352 a 421 aminoácidos) foram identificadas como as principais proteínas mal dobradas na DA [56,57]. caracterizada pela presença simultânea de duas classes de estruturas anormais: placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intraneuronais (NFTs).

Ambas as estruturas são feitas de filamentos altamente insolúveis e densamente compactados. Blocos de construção solúveis distintos formam estas estruturas: Peptídeos A para placas e tau para NFTs [56].

As placas senis e os NFTs são reconhecidos como as duas principais características neuropatológicas da DA [58–60]. Como o principal componente das placas senis, o peptídeo A é considerado um fator crucial subjacente à disfunção neuronal e sináptica na progressão da DA (61).

Portanto, a hipótese amilóide propõe A como a principal causa da DA, sugerindo que sintomas clínicos como perda de memória e declínio cognitivo são causados ​​pelo dobramento incorreto da proteína A extracelular acumulada em placas senis e também pela deposição intracelular da proteína tau mal dobrada [61-63] .Neste contexto, A emergiu como um alvo terapêutico promissor nas tentativas de desenvolver um tratamento modificador da doença para a DA.

A maioria dos medicamentos testados para a DA nos últimos 20 anos têm como alvo o acúmulo de A com foco na diminuição dos níveis de monômeros, oligômeros, agregados e placas de A, usando compostos que diminuem a produção, antagonizam a agregação ou aumentam a depuração cerebral de A, como inibidores da enzima de clivagem da proteína precursora amilóide 1 (BACE -1) e anticorpos anti-A [64–66].

Apesar do grande número de medicamentos anti-A entrando em desenvolvimento clínico e dos enormes gastos em ensaios grandes e complexos, esses candidatos a medicamentos até agora não conseguiram demonstrar benefícios clínicos para a DA [65].

Foi, portanto, sugerido que o fracasso na descoberta de medicamentos na DA reflecte uma compreensão incompleta dos mecanismos da doença. Como A tem um papel fisiológico, descobriu-se que alguns medicamentos anti-A que inibem a produção de A 'nascente', como a secretase e os inibidores de BACE, aceleram o declínio cognitivo, possivelmente devido a efeitos fora do alvo.

Especula-se que resultados mais favoráveis ​​possam ser alcançados visando os oligômeros A, as espécies moleculares mais neurotóxicas, com resultados encorajadores de anticorpos monoclonais direcionados contra esses oligômeros [66–69].

Notavelmente, houve uma mudança de um foco inicial nas placas amilóides para uma visão mais contemporânea de que a falha de memória na DA é causada por pequenos oligômeros Aß solúveis que atuam como sinaptotoxinas, levando ao comprometimento cognitivo [70].

De acordo com descobertas recentes, os oligômeros A desempenham um papel fundamental na inflamação cerebral da DA, ativando os receptores pró-inflamatórios de interleucina-1 (IL-1) que medeiam a alteração nos níveis de proteínas de fissão/fusão mitocondriais, resultando em comprometimento da memória [71].

2.2. Doença de Parkinson

A DP é considerada o segundo DE mais frequente no mundo depois da DA [1,72]. Estima-se que a carga global da DP mais do que duplicou entre 1990 e 2015, como resultado do envelhecimento da população, com contribuições potenciais da maior duração da doença e de fatores ambientais [1]. Estudos na área implicaram fatores de risco ambientais e genéticos na patogênese da DP [73].

Os fatores de risco ambientais incluem pesticidas e poluição do ar ambiente [74–77]. A DP é um DE progressivo caracterizado pela perda seletiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta, localizada nos gânglios da base do cérebro, resultando na falta de dopamina neste órgão [78–80].

A perda de células dopaminérgicas causa sinais e sintomas clínicos como bradicinesia, rigidez, instabilidade postural e tremores [73]. Até o momento, nenhuma cura está disponível para tratar a DP, com tratamentos farmacológicos consistindo principalmente de medicamentos dopaminérgicos, que são apenas terapias para reduzir os sintomas que ainda são limitados por vários efeitos colaterais [81].

A maioria dos medicamentos atuais foi aprovada para uso clínico na segunda metade do século XX, com o desenvolvimento de novos medicamentos avançando lentamente desde a aprovação da levodopa pela FDA em 1970.

A levodopa continua a ser a terapia medicamentosa mais eficaz para os sintomas motores da DP, apesar das suas complicações a longo prazo [82–84]. A marca patológica da DP é a presença de corpos de Lewy nos neurônios dopaminérgicos nos cérebros dos pacientes afetados, e o -syn mal dobrado é conhecido ser o principal componente dos corpos de Lewy [85–88].

Embora a formação de fibrilas amilóides por sinagregação desempenhe um papel central na patogênese da DP, foi recentemente demonstrado que a formação de corpos de Lewy - em vez de fibrilas - é um dos principais impulsionadores da neurodegeneração, interrompendo funções celulares e induzindo disfunções sinápticas, bem como danos e déficits mitocondriais (89).

Vários estudos demonstraram que os oligômeros -syn são a principal causa de neurotoxicidade e desempenham um papel crítico na DP, semelhante ao dos oligômeros A na DA (90).

Evidências emergentes sugerem que pequenos oligômeros -syn solúveis são as espécies mais tóxicas entre as formas de agregados -syn e que o tamanho e as propriedades estruturais topológicas são fatores cruciais para a toxicidade mediada por oligômeros, envolvendo a interação com neurônios ou células gliais (91).

2.3. Descoberta de medicamentos neurodegenerativos

A maioria das DN, incluindo a DA, a DP, a DH e a ELA, permanecem essencialmente incuráveis ​​até à data. Como mencionado anteriormente, a terapia atual apenas alivia os sintomas, mas não pode impedir o progresso da doença, realçando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas mais eficazes [4,5] .

As barreiras ao desenvolvimento de novos medicamentos para as DN incluem uma compreensão incompleta da biologia destas doenças multifatoriais, a presença de uma barreira hematoencefálica (BHE) que restringe o fluxo de moléculas para o cérebro e a falta de modelos animais clinicamente relevantes nos quais para testar novos medicamentos [92]. Embora as DNs sejam caracterizadas patologicamente pela agregação de proteínas mal dobradas específicas da doença e por alterações nas respostas ao estresse celular, os pesquisadores permanecem focados quase exclusivamente na redução da carga de proteínas mal dobradas (particularmente a de A no desenvolvimento de medicamentos para a DA); no entanto, os resultados foram decepcionantes [50,93].

Dada a baixa taxa de sucesso da descoberta de medicamentos para ND, foi necessária uma mudança de paradigma para estratégias inovadoras de desenvolvimento de medicamentos [94]. Novos tratamentos foram propostos, incluindo aqueles que visam várias respostas genéricas ao estresse e medidas preventivas visando os gatilhos originais de proteínas mal dobradas, sua toxicidade e a disseminação de agregados, o que pode ser uma promessa para o futuro manejo dessas doenças [93].

Em última análise, o paradigma de descoberta de medicamentos das NDs mudou gradualmente do design de medicamentos seletivos direcionados a uma única via fisiopatológica para o desenvolvimento de agentes multialvo direcionados a vias fisiopatológicas complexas das doenças [44–47].

Na verdade, a complexidade e as múltiplas etiologias das DEs tornam um desafio a obtenção de efeitos terapêuticos desejáveis ​​utilizando medicamentos de alvo único. Portanto, ligantes direcionados a múltiplos alvos surgiram nos últimos anos como uma estratégia poderosa para desenvolver terapias potenciais para NDs [95–97].

NPs com múltiplas atividades biológicas que podem afetar as alterações fisiopatológicas no cérebro que contribuem para o desenvolvimento e progressão do ND são de particular interesse na descoberta de medicamentos antineurodegenerativos (98).

2.4. Produtos naturais contra a neurodegeneração

O uso de fitoterápicos continua a se expandir em todo o mundo, com muitas pessoas recorrendo agora à fitomedicina para tratar e prevenir uma ampla gama de patologias [99]. Muitas plantas medicinais e seus NPs foram relatados como capazes de aliviar os sintomas de NDs, incluindo a DA. e DP [100–105]. Historicamente, os NPs, que são as fontes mais importantes de medicamentos, também podem ser promissores no tratamento dos NDs [106,107].

Diversas plantas medicinais contêm componentes ativos que são conhecidos por possuírem ação antioxidante [108,109]. Dados abundantes na literatura sugerem que os NPs dietéticos encontrados em frutas e vegetais são antioxidantes poderosos que oferecem benefícios à saúde contra vários NDs induzidos pelo estresse oxidativo, incluindo a DA [110,111].

A maioria desses NPs tem propriedades antioxidantes notáveis ​​e atuam principalmente eliminando espécies de radicais livres [109,112]. Como o estresse oxidativo tem sido associado há muito tempo à neurodegeneração, tem havido um aumento significativo no interesse em encontrar compostos naturais e sintéticos com efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, como candidatos a medicamentos promissores para o tratamento de NDs [113].

Nos últimos anos, vários antioxidantes naturais têm sido explorados pelo seu efeito benéfico real ou suposto contra o stress oxidativo, incluindo flavonóides e polifenóis [114,115]. Da mesma forma, os polifenóis antioxidantes derivados de plantas têm estado sob os holofotes da investigação devido ao seu potencial para prevenir o stress oxidativo [109,112] .

Vários fitoquímicos dietéticos com propriedades antioxidantes conhecidas e efeitos antiamiloidogênicos foram investigados por seus potenciais efeitos benéficos, incluindo curcumina, resveratrol e catequinas do chá verde como EGCG [111].

Em particular, as catequinas do chá verde foram destacadas como tendo potenciais efeitos protetores contra NDs devido à sua diversificada gama de ações fisiológicas, que incluem potentes efeitos antioxidantes [116,117].

Notavelmente, devido ao seu amplo espectro de atividades farmacológicas e biológicas, os NPs são considerados alternativas promissoras para o tratamento da neurodegeneração, pois podem desempenhar um papel no desenvolvimento e descoberta de medicamentos para ND [118–121].

Os NPs continuam sendo um conjunto promissor para a descoberta de estruturas com alta diversidade estrutural e várias bioatividades que podem ser desenvolvidas diretamente ou usadas como pontos de partida para otimização em novos medicamentos (122).

Muitos desses NPs são conhecidos como compostos multidirecionados, pois alteram múltiplas vias em nível molecular, tornando-os opções terapêuticas ideais para doenças multifatoriais e complexas, como NDs [7]. Os MPs surgiram, portanto, como potenciais agentes multidirecionados para o tratamento de NDs. .Os principais mecanismos através dos quais os NPs exercem seus efeitos neuroprotetores incluem atividades antioxidantes, antiinflamatórias, antitrombóticas, antiapoptóticas e neurotróficas, bem como inibição da acetilcolinesterase e da monoamina oxidase [123].

Entre os NPs neuroprotetores, as moléculas fenólicas são de particular interesse, uma vez que a maioria pode ter como alvo a agregação amilóide e o estresse oxidativo, conforme confirmado por numerosos estudos com compostos fenólicos, como EGCG, curcumina, resveratrol, quercetina e oleuropeína [123–126]. alguns desses NPs suprimem a neurotoxicidade da maioria das espécies de toxicoligômeros (127–131).

Finalmente, direcionar o enrolamento incorreto de proteínas com diferentes NPs foi reconhecido como uma das estratégias terapêuticas mais promissoras contra NDs, uma vez que muitos NDs envolvem o enrolamento incorreto e a agregação de proteínas específicas em espécies tóxicas anormais [125,132].

Portanto, o uso de pequenas moléculas para interromper, retardar ou reverter o processo de má formação e agregação de proteínas pode ser uma abordagem valiosa para reduzir a neurodegeneração [17,20].

No que diz respeito aos mecanismos moleculares pelos quais os NPs têm como alvo proteínas mal dobradas, é provável que eles interfiram nas interações eletrostáticas e hidrofóbicas que estabilizam as folhas devido ao estabelecimento de interações intermoleculares com resíduos da cadeia lateral ou da espinha dorsal da proteína.

Essas interações intermoleculares podem ser covalentes e não covalentes, como ligações de hidrogênio, interações π-π ou interações carga-carga [132].

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