Furman-2021-Aumentando o tom de dopamina frontal E.pdf Parte 2

É importante ressaltar que os ensaios de contexto primeiro (CF) e de contexto último (CL), independentemente de serem seletivos ou globais, não são diferenciados por outros fatores, como conflito durante a seleção da resposta.

O período de seleção de reação refere-se ao tempo de reflexão e tomada de decisão de que necessitamos quando enfrentamos diferentes escolhas. A memória é a capacidade do nosso cérebro de armazenar e recuperar informações de experiências e aprendizados passados. Os dois podem não parecer ter muita conexão, mas estão intimamente relacionados.

Primeiro, se o período de seleção de respostas é curto ou longo depende muitas vezes da nossa proficiência numa tarefa e da quantidade de conhecimento prévio que temos. Quando estivermos mais familiarizados com uma determinada tarefa, descobriremos que o período de seleção de respostas ao realizar esta tarefa é mais curto. Isso ocorre porque nossos cérebros já armazenam informações relevantes na memória de longo prazo e podem recuperar e aplicar essas informações rapidamente. Pelo contrário, quando enfrentamos algo novo e desconhecido, precisamos de mais tempo de reflexão para decidir, porque precisamos de deliberar e comparar repetidamente na memória de curto prazo. Isso também afeta a nossa memória, pois precisamos armazenar novas informações na memória de curto prazo e depois convertê-las em memória de longo prazo, o que pode consumir mais tempo e mais energia.

Em segundo lugar, quando trabalhamos arduamente para melhorar a nossa memória, isso também afecta indirectamente o nosso período de selecção de respostas. Por exemplo, quando aumentamos ativamente o nosso conhecimento prévio e as nossas capacidades de memória através da leitura de livros, da frequência de cursos e da realização de treino de memória, descobriremos que, quando confrontados com novas tarefas, o período de seleção de respostas é mais curto porque podemos recuperar mais rapidamente informações relevantes de memória de longo prazo. Isto também fortalece a nossa confiança e melhora a nossa capacidade de controlar os nossos estados cognitivos e emocionais.

Em resumo, existe uma estreita relação entre o período de seleção de respostas e a memória. Embora possa demorar mais tempo a tomar decisões quando nos deparamos com coisas novas, ao trabalharmos para melhorar a nossa memória, podemos melhorar a nossa eficiência e precisão cognitiva, tornando mais fácil para nós fazermos as escolhas certas. Portanto, encorajamos todos a aprender ativamente, permanecer curiosos e explorar mais, o que ajudará a melhorar o nosso período de seleção de respostas e a nossa memória, tornando-nos uma versão melhor de nós mesmos. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Por exemplo, as condições CF-G e CL-G incluem ambas uma resposta correta que contém o símbolo e a letra apresentados durante a tentativa. Além disso, como observado anteriormente, alguns ensaios globais contêm o mesmo item tanto nas respostas alvo quanto nas respostas opostas para garantir que os participantes não possam simplesmente se concentrar em um item, em vez de em ambos. Análise Comportamental.

De acordo com estudos anteriores (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al.,2014), focamos principalmente no tempo de resposta (RT), e não na precisão. A precisão, como medida de resultado binário (certo/errado), é relativamente insensível a mudanças na eficiência da tarefa. Embora verdadeiras falhas de manutenção e de controle possam se refletir em mudanças na precisão, as ineficiências não; em vez disso, as respostas seriam simplesmente mais lentas.

Para abordar a hipótese de que o tolcapone deveria preferencialmente reduzir o número de ensaios ineficientes, mesmo que a proporção de ensaios correctos permanecesse inalterada, utilizámos uma medida sensível à distribuição de respostas entre ensaios e, em particular, ao número de respostas ineficientes (RT longo). . É digno de nota que, embora o TR reflita uma combinação de fatores, incluindo o processamento visual precoce e a preparação motora, as demandas iniciais de processamento visual são correspondidas em toda a tarefa, e nosso trabalho anterior confirmou que o tolcapone não acelera significativamente as respostas motoras (Furman etal., 2020; Kayser et al. ., 2012;

Assim, as demandas iniciais de processamento visual e preparação motora não devem distinguir as condições da tarefa com base em medidas relacionadas à RT. Todos os dados comportamentais foram pré-processados ​​antes da análise. Como o foco principal estava nos tempos de reação, os dados que impactavam as medições estáveis ​​de TR foram removidos. Como observado anteriormente, 3 dos 11 indivíduos excluídos foram eliminados por não responderem com maior precisão do que o acaso em todos os ensaios.

Para cada um dos 49 sujeitos retidos, as primeiras 10 tentativas de cada sessão foram removidas de todas as análises; além disso, todos os ensaios incorretos e quaisquer ensaios com TR maiores que 5 desvios padrão fora do TR médio para aquele sujeito foram excluídos da análise do TR (Chatham & Badre, 2013; Chatham et al., 2014). Este limite discrepante foi escolhido para equilibrar duas preocupações: o desejo de evitar a censura de RTs ineficientes, mas também o objetivo de evitar RTs muito longos confundidos por fatores não relacionados à tarefa (por exemplo, devido à falta de atenção à tela do computador).

Em todos os indivíduos, apenas 1 ensaio foi removido por estar fora da faixa de RT desejada. Um modelo linear de efeitos mistos foi usado para abordar alterações relacionadas ao tolcapone na RT média. O modelo foi construído adicionalmente para testar os efeitos relacionados ao tolcapone na distribuição de RT (veja abaixo) para cada condição de tarefa (Chatham et al., 2014), pois medir o RT médio não aborda mudanças potencialmente mais sutis na distribuição de RTs através de manipulações experimentais . Conceitualmente, mudanças na eficiência da manutenção ou do gate podem não ser refletidas em ensaios para os quais estes processos já estão otimizados.

Ensaios com RTs muito rápidos, por exemplo, podem refletir fortes processos de manutenção e de controle para os quais qualquer manipulação pode ter pouco efeito benéfico observável. Em contraste, ensaios com RTs muito lentos podem refletir processos ineficientes de manutenção e controle que podem melhorar com o medicamento. Da mesma forma, se o tolcapone piorou a eficiência do gating ou da manutenção, estes efeitos podem ser mais visíveis no final rápido da distribuição de RT.

Para medir tais efeitos, adotamos uma abordagem utilizada anteriormente com esta tarefa (Chatham et al., 2014) para dividir os dados de RT para cada participante e condição em 10 decis, classificados por RT do mais rápido para o mais lento, e usar os valores médios de RT por decil como variável dependente em nossa análise. Esta abordagem nos permitiu avaliar as mudanças na inclinação relacionadas ao medicamento ao longo dos decis ("inclinação RT"), bem como a mudança média no RT.

No modelo, os fatores incluíram medicamento (tolcapone ou placebo; tratamento codificado), condição de tarefa (CF-S, CF-G, CL-S ou CL-G; soma codificada) e decil (1-10; ordinal) , bem como todas as interações. Para ter em conta o potencial efeito não linear do tolcapone na distribuição de RT, foi incluído um conjunto comparável de termos de interação para o decil2 ("decil quadrado"). Finalmente, as interações com a ordem da sessão de medicamentos (droga primeiro ou medicamento por último; soma codificada) foram incluídas como medida de controle. Inicialmente, uma estrutura máxima de efeitos aleatórios foi construída para minimizar erros do Tipo I (Barr, Levy, Scheepers, & Tily, 2013).

Os efeitos aleatórios incluíram a interceptação do sujeito, bem como as inclinações da droga, a condição da tarefa e o decil/decil2 e suas interações, e a correlação entre as inclinações aleatórias e a interceptação do sujeito. Este modelo não conseguiu convergir; assim, seguindo o protocolo descrito em (Bates, Kliegl, Vasishth, & Baayen, 2015), foram transferidas as correlações entre declives aleatórios e interceptos. Testes F foram calculados para efeitos fixos usando o método de Satterthwaite para aproximação de graus de liberdade. As análises foram realizadas utilizando as bibliotecas "lme4" (Bates et al., 2015) e "afex" (Singmann et al., 2018) em R (R Core Team, 2017).

A estimativa de médias e tendências marginais, bem como testes z de acompanhamento, foram realizadas usando o pacote "means" (Lenth, 2018). Para completar, a precisão do teste também foi analisada.

Um modelo binomial de efeitos mistos generalizados incluiu os fatores fixos droga, condição da tarefa e sua interação. Depois de eliminar os termos para permitir a convergência e evitar o ajuste singular, a estrutura final de efeitos aleatórios incluiu interceptações aleatórias para o sujeito e inclinações aleatórias da droga dentro do sujeito. Testes de razão de verossimilhança foram utilizados para determinar a significância dos termos de efeitos fixos.

Parâmetros de ressonância magnética. A ressonância magnética foi realizada em um scanner de ressonância magnética Siemens MAGNETOM Trio 3T no Henry H. Wheeler Jr. Brain Imaging Center da Universidade da Califórnia, Berkeley.

As imagens anatômicas consistiam em 160 cortes adquiridos usando um protocolo MP-RAGE ponderado em T1- (TR= 2300 ms, TE=2,98 ms, FOV=256 mm, tamanho da matriz=256 x 256, tamanho do voxel=1 mm3). Imagens funcionais em estado de repouso foram obtidas enquanto os indivíduos estavam deitados calmamente com os olhos abertos e consistiam em 35 cortes adquiridos com um protocolo de imagem gradiente ecoplanar (TR=1900 ms, TE =24 ms, FOV=225 mm, tamanho da matriz=96 x 96, tamanho do voxel=3.0 mm x 3,0 mm x 3,5 mm).fMRI pré-processamento. O pré-processamento de fMRI foi realizado usando os pacotes de software AFNI (//afni.nimh.nih.gov) e FSL (//www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Imagens funcionais em estado de repouso foram convertidas para o formato 4D NIfTI e corrigidas para deslocamentos de tempo de corte.
A correção do movimento foi realizada utilizando o programa AFNI 3dvolreg, com o volume de referência ajustado à média da imagem. O co-registro com o exame anatômico foi realizado utilizando o programa AFNI 3dAllineate, e as imagens anatômicas foram normalizadas para um volume padrão (MNI_N27) utilizando primeiro o programa FSL. Os mesmos parâmetros de normalização foram posteriormente aplicados a mapas estatísticos do espaço nativo para gerar mapas estatísticos de grupo.

Análise de conectividade em estado de repouso. Os dados do estado de repouso foram suavizados por um kernel FWHMGaussiano de 5 mm antes da filtragem passa-banda temporal entre 0,009 Hz e 0,08 Hz para reduzir a influência de artefatos cardíacos e respiratórios (Fox et al., 2005). Os parâmetros de movimento e as séries temporais da substância branca e ventricular, mas não o sinal médio global, foram incluídos como regressores sem interesse durante o pré-processamento, independentemente das análises de conectividade subsequentes. Regiões de interesse (ROIs) dentro do córtex pré-frontal lateral foram então selecionadas, com base em (a) sua atividade aumentada e papel central nesta e em tarefas relacionadas (Badre, Kayser, &D'Esposito, 2010; Chatham et al., 2014), e (b) a hipótese de que com tolcapone essas regiões, particularmente aquelas mais próximas da resposta motora, demonstrariam maior conectividade com áreas visuais no córtex posterior.

Especificamente, essas regiões estavam localizadas no córtex pré-motor dorsal esquerdo e direito (PMd, com MNI, coordenadas ±30, -12, 66) e no córtex pré-pré-motor esquerdo e direito (pPMd, com MNI, coordenadas ±36, 8, 34) (Badre et al., 2010; Chatham et al., 2014).

Cada ROI foi definida por um conjunto de coordenadas MNI que formavam o centro de uma esfera com raio de 8 mm. Os cursos de tempo definidos pela média dos voxels em cada uma dessas regiões foram então correlacionados separadamente com todos os outros voxels no cérebro, e os coeficientes de correlação foram transformados por Fisher para permitir a aplicação de testes estatísticos paramétricos.

Os mapas cerebrais individuais resultantes foram normalizados para o modelo MNI antes da aplicação das estatísticas de grupo. Para examinar a relação entre os efeitos das drogas no desempenho comportamental e as mudanças relacionadas às drogas na conectividade funcional, primeiro calculamos a diferença entre os mapas de conectividade do placebo e do tolcapone para cada participante e região de sementes e, em seguida, calculamos a correlação entre esses mapas de diferenças e as variáveis ​​de efeito aleatório correspondentes ao sujeito. efeito decil de droga ("declive geral de RT") e droga x decil x CF-G ×efeito (calculado como o efeito aditivo de "decil de droga" e "decil de droga x CF-G"; × ×doravante referido como " Inclinação RT para a condição CF-G") estimada em nosso modelo comportamental (ver Análise Comportamental).

A significância do mapa (p <{1}}.001, corrigida para comparações múltiplas) foi determinada aplicando uma correção de tamanho de cluster (20 voxels) derivada dos programas AFNI 3dFWHMx e 3dClustSim aos dados inicialmente limitados em um valor de p < 0,0001, não corrigido.

Resultados: 49 sujeitos completaram uma tarefa hierárquica de memória de trabalho na qual foram obrigados a usar dicas contextuais, indicadas por números, para recordar símbolos e/ou letras ao longo de uma tentativa (Figura 1A-E). Consistente com trabalhos anteriores (Chatham et al., 2014), quatro condições de tarefa foram avaliadas: contexto primeiro, seletivo (CF-S); contexto primeiro, global (CF-G); contexto por último, seletivo (CL-S); e o contexto por último, global (CL-G).

Notavelmente, cada uma dessas condições coloca demandas estratégicas diferenciais em controle de entrada, controle de saída e manutenção (Métodos e Figura 1F). Para essas condições, avaliamos tanto os RTs médios quanto a mudança na distribuição dos RTs em dez decis ordenados para cada condição de tarefa (Chatham et al., 2014). Este valor de "inclinação de RT" reflete melhor a distribuição dos tempos de reação para cada condição. especificamente, em distinção ao TR médio ou à precisão, aborda a possibilidade de que o aumento do tônus ​​de dopamina cortical pode não melhorar a manutenção em todos os ensaios, mas, em vez disso, pode melhorar preferencialmente a manutenção ineficiente ou interromper a manutenção eficiente em todos os subtipos de ensaio (ver Métodos).

Embora a precisão varie de acordo com a condição da tarefa (2(3)=174.23, p<0.0001), there was no significant effect of drug (  2 (1)=0.03, p=0.87), nor interaction of drug and condition (  2 (3)=1.83, p=0.61), on task accuracy (see Table 1). Our analysis of RT revealed a significant main effect of task condition on RT (F[3,114.79]=420.87, p < 0.0001), consistent with previous work using this paradigm (Chatham et al., 2014). Interactions of condition x decile (F[3,80.1]=26.19, p < 0.0001) and of condition x decile 2 (F[3,57.87]=17.07, p < 0.0001), and the hypothesized 3-way interactions of condition x decile x drug (F[3,59.65]=3.50, p = 0.02), and of condition x decile 2 x drug (F[3,83.22]=3.05, p = 0.03) were also identified (see Table 1). 

É digno de nota que essas interações de {{0}}maneiras persistiram apesar de uma interação de 4-forma de condição x decil x droga x ordem de sessão (F[3,59,65]=2,96, p{ {7}}.04; o termo comparável "condição x decil2 x medicamento x ordem da sessão" não foi significativo, F[3,83,22]=1,59, p=0,2 ). Não houve efeito simples da droga no TR(F[1,49,68]=0.03, p=0.86), e as interações da droga x decil (F[1, 47,36]=0,34, p=0,56), drogax decil2 (F[1,63,41]=1,36, p=0,25) e droga x condição (F [3,76,84]=0 0,76, p=0 0,52) foram todas insignificantes. Como esperado, os efeitos simples do decil (F[1,58,43]=1078,76, p < 0,0001) e do decil2 (F[1,44,22]=485,78, p < 0,0001) foram significativos, mas esses efeitos são uma consequência direta do desenho da análise e não foram mais explorados.

As médias marginais estimadas para a condição e as tendências específicas da condição entre o decil e o decil2, para as sessões de placebo e tolcapone são fornecidas na Tabela 1. Os testes z de acompanhamento determinaram que a 3-forma de interação de interesse (medicamento x condição x decil) foi impulsionado, pelo menos em parte, por um efeito significativo do tolcapone (vs. placebo) na inclinação do TR para ensaios de CF-G (estimativa de tendência=-6,2, SE= 2,7, z { {11}}.3, p=0.02).

Este efeito na inclinação do RT também foi evidente na condição CF-G nos dados brutos (Figura 2B) e consistente com nossa hipótese de que o efeito do tolcapone deveria ser mais evidente quando as demandas de manutenção são altas e as demandas de disparo (de saída) são baixas (Figura 1F ).

Além disso, como as respostas comportamentais otimizadas deveriam ter TR mais curtos, essa redução na inclinação do TR é consistente com a hipótese de que o tolcapone deveria melhorar a eficiência dos processos de manutenção, de modo que a proporção de ensaios com TR mais longos pudesse diminuir.

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