Do laboratório à clínica, o mecanismo patológico do IgAN deu início a um avanço

A nefropatia por imunoglobulina A (IgAN) é uma doença glomerular primária comum. Embora o mecanismo patológico mais aceito atualmente seja a teoria dos múltiplos acertos ou a teoria dos 4-acertos, existem alguns fenômenos clínicos que não podem ser explicados, como ativação anormal do complemento, possíveis doenças autoinflamatórias combinadas e fatores genéticos. influência, etc. Além disso, atualmente existem poucos medicamentos para o tratamento da IgAN, o que pode estar relacionado ao fato de não compreendermos completamente o mecanismo patológico de ocorrência e desenvolvimento da IgAN.

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De 13 a 16 de abril de 2024, foi inaugurado o Congresso Mundial de Nefrologia (WCN) 2024 na Argentina, o país mais distante do nosso país. Nesta conferência, um total de mais de 1,{5}} resumos foram exibidos, dos quais 5 Este resumo esclarece novos progressos nos mecanismos patológicos da ocorrência e desenvolvimento de IgAN. Dentre esses 5 resumos, 4 são casos clínicos ou estudos clínicos e 1 é um estudo em modelo animal/laboratorial. Eles revelaram que alguns biomarcadores e condições de biópsia renal podem estar relacionados à ocorrência e ao desenvolvimento de IgAN, e também propuseram alguns novos alvos terapêuticos.

Informação importante

① Relatos de casos sugerem que pode haver uma relação causal entre IgAN, necrose cortical renal e doença autoinflamatória sistêmica (SAID).

② A presença de patologia/lesão podocitária em pacientes com IgAN está relacionada à gravidade da doença.

③ Arteriosclerose renal moderada a grave e níveis circulantes de GDF-15 podem afetar o prognóstico cardiorrenal de pacientes com IgAN.

④ A sinalização JAK/STAT é ativada em pacientes com IgAN e é um alvo terapêutico potencial para IgAN.

⑤ A infiltração de células T pode ser o mecanismo chave para a deposição de IgA no rim.

Relato de Caso: Coincidência ou Causalidade, IgAN e SAID1

Contexto do caso: A doença autoinflamatória sistêmica (SAID) é uma doença genética caracterizada por múltiplas doenças em todo o corpo, mas o envolvimento renal é raramente relatado.

Relato de caso: Paciente do sexo masculino, 38 anos, apresentou febre uma vez por mês durante 3 a 7 dias, acompanhada de fadiga, erupção cutânea maculopapular, úlcera/estomatite aftosa, linfadenopatia cervical, esplenomegalia, diarreia episódica e dor abdominal. , dor nas articulações. Em 2011 anos, ele foi ao hospital por causa de hematúria macroscópica acompanhada de uma pequena quantidade de proteinúria durante a febre. Na análise bioquímica, a creatinina sérica era de 0,6 mg/dl, a hemoglobina++ estava presente na urina e a relação proteína/creatinina na urina (UPCR) era de 0,5 g/g. O nível de IgA foi de 397 mg/dl (valor de referência normal<350). Renal biopsy (RBx) showed IgAN without inflammatory activity and no histological chronicity, so a low-sodium diet and ramipril treatment were given. As systemic symptoms persisted, the patient was treated with prednisone, azathioprine, and tocilizumab. During the follow-up period, the patient developed persistent hematuria, 3 times of RBx monitoring confirmed IgAN, and the level of chronic inflammation increased significantly. During this period, methylprednisolone (MP), cyclophosphamide, rituximab, and mycophenolate mofetil were given. In 2018, he started taking canakinumab 150 mg once a month, and his systemic symptoms completely disappeared.

Em 2022, o paciente deu entrada no hospital devido a um abscesso muscular paravertebral. Lesão renal aguda (LRA) em estágio III que exigiu terapia renal substitutiva breve ocorreu concomitantemente, mas sem sepse ou hipotensão. As características imunológicas, sorológicas e pró-trombóticas eram normais. A TC abdominal fase III mostrou hipoperfusão cortical renal difusa bilateral (Figura 1-A). Realizamos uma quinta RBx, que mostrou infarto com necrose isquêmica e hemorragia intersticial, IgA-GN com crescentes fibrocíticos, com fibrose e inflamação intersticial crônica moderada. O tratamento com MP foi administrado novamente e a função renal do paciente começou a se recuperar.

Em 2023, um estudo genético identificou duas variantes genéticas (p.Val377IIe e p.Pro11Leu) associadas à deficiência de mevalonato quinase (MKD). Devido à recorrência dos sintomas sistêmicos, foi reiniciado canacinumabe com boa resposta clínica. O paciente encontra-se atualmente assintomático, com creatinina de 1,46 mg/dl e hematúria microscópica e proteinúria persistentes de aproximadamente 1 g/d.

Discussão e Resumo do Caso: Neste paciente, duas doenças convergiram, nomeadamente infecções recorrentes e episódios inflamatórios que levam a aumentos quantitativos e defeitos qualitativos na IgA (o que pode explicar a relação patogénica entre MDR e IgAN), e dano histológico acentuado Progressão (não resposta a diferentes regimes imunossupressores).

Por outro lado, os pacientes com SAID são propensos a eventos trombóticos. O fenômeno de Schwartzman pode desempenhar um papel no desenvolvimento de necrose cortical renal (RCN) no contexto de inflamação e infecção contínuas. Na DMK, não houve relatos de envolvimento glomerular em RCN tratado com canacinumabe. Os mecanismos patogênicos descritos permitem levantar a hipótese de que a DMK é uma etiologia secundária no desenvolvimento de manifestações renais.

A citopatia se correlaciona com a gravidade da doença2

Contexto da pesquisa: Desde 2017, as pessoas começaram a estudar o valor clínico dos danos aos podócitos na IgAN. A ocorrência de hipertrofia podocitária e lesões na ponta é um sinal de dano podocitário. Observou-se que essas manifestações histológicas tendem a ter melhor prognóstico renal com terapia imunossupressora, mas pacientes que não recebem imunossupressão apresentam pior prognóstico. Não há coortes avaliando o curso clínico dessas lesões na América Latina.

Métodos de Pesquisa: Estudo de Caso e Controle

Resultados da pesquisa: Um total de 37 pacientes com IgAN foram incluídos com seguimento médio de (41±32) meses. Dentre eles, 27% apresentaram lesões podocitárias (IgAN-p) e 72,9% apresentaram IgAN sem manifestações histológicas de lesões podocitárias (IgAN-np). ). Clinicamente, a proteinúria em pacientes com IgAN-P foi maior do que no grupo com IgAN-np, especificamente 3,9±3,0g/g vs 1,6±1,5g/g, sem significância estatística (p{{19} }.54). A função renal do grupo IgAN-p foi ligeiramente inferior, com uma TFGe média de 65,9±45ml/min/1,73㎡ vs 80,2±36,4 ml/min/1,73㎡ (p=00,23). O grupo IgAN-p apresentou nefropatia gessada mais granular. (92% vs 80% p=00,02), indicando que pode ser acompanhada de lesão tubular aguda. Histologicamente, 80% dos pacientes com IgAN-p apresentam hipertrofia podocitária e 2% apresentam glomeruloesclerose segmentar e focal do tipo ponta (GESF). Os resultados do escore MST-C não diferiram entre os dois grupos, exceto que a hiperplasia mesangial ocorreu em 96,3% dos pacientes com podocitose em comparação com 70% dos pacientes sem podocitose (p=00,02). O prognóstico baseado no escore SCORE internacional não foi estatisticamente significativo entre os grupos (p=0,59). Pacientes com podocitose tenderam a receber terapia imunossupressora antes da biópsia (50% vs 37%, p=0.01), e uma vez obtido o diagnóstico histológico, a decisão de continuar a imunossupressão foi mais comum entre pacientes com agente de podocitose (90% versus 63%, p=0,11). Finalmente, os resultados a longo prazo não mostraram diferença na necessidade de terapia renal substitutiva. Não houve diferença entre os dois grupos em termos de DRCT, diminuição de 40% na TFGe e necessidade de terapia renal substitutiva.

Conclusão do estudo: Em relatórios anteriores, 16% dos pacientes com IgAN apresentavam hipertrofia podocitária e lesões na ponta. Neste estudo esse fenômeno foi mais comum (27%). Comparados aos pacientes com IgAN-np, observamos que os pacientes com IgAN-p apresentavam mais proteinúria e pior função renal, necessitando, portanto, de maior frequência de tratamento imunossupressor, mas afetando desfechos renais semelhantes aos de pacientes sem podocitose. mesmo. Os resultados foram semelhantes aos observados em coortes anteriores.

Arteriosclerose renal moderada a grave e níveis circulantes de GDF-15 podem afetar o prognóstico cardiorrenal em pacientes com IgAN3

Contexto da pesquisa: O risco cardiovascular de pacientes com IgAN tem recebido gradualmente atenção. As diretrizes do KDIGO enfatizam claramente a importância de avaliar o risco cardiovascular e implementar intervenções apropriadas quando necessário no tratamento de pacientes com NIgA. Este estudo teve como objetivo explorar os fatores de risco que afetam o prognóstico cardiorrenal em pacientes com NIgA.

Desenho da pesquisa: Este estudo foi retrospectivo. Um total de 353 pacientes com IgAN que foram acompanhados regularmente por pelo menos 1 ano no Hospital Beijing Anzhen foram selecionados. De acordo com a ocorrência do evento de desfecho composto cardiorrenal, os pacientes foram divididos em grupo A (n=85, sim) e grupo B (n=268, não). As características clinicopatológicas dos dois grupos de pacientes foram comparadas e analisadas. Modelos de Cox unifatoriais e multifatoriais foram utilizados para analisar os fatores de risco que afetam o prognóstico cardíaco e renal em pacientes com NIgA. Os níveis séricos de GDF-15 de pacientes com IgAN também foram detectados.

Resultados da pesquisa: 14,7% (52/353) dos pacientes com IgAN apresentavam doença cardiovascular no momento da biópsia renal. 55,8% (197/353) dos pacientes apresentavam hipertensão. A análise prognóstica mostrou que hipertensão (HR=10,810; IC 95%, 1,073 ~ 3,053; P=00,026), quantificação de proteína urinária em 24h ( 24hUTP) (HR=1,081; IC 95%, 1,006 ~ 1,162; P=0,033), TFGe (HR=0,980; IC 95%, 0,973~0,987; P<0.001), presence of intracapillary proliferation (E1) (HR=1.697; 95% CI, 1.079~2.669; P=0.022), tubular atrophy/interstitium Fibrosis (T2) (HR=3.757; 95% CI, 1.959~7.203; P<0.001) and moderate to severe intrarenal arteriosclerosis (HR=3.320; 95% CI, 1.289~8.548; P=0.013) are the most important factors affecting the heart disease of IgAN. independent risk factor for renal prognosis. In IgAN patients with moderate to severe intrarenal arteriosclerosis, 24h urine protein quantification (24hUTP) (HR=1.131; 95% CI, 1.014 ~ 1.261; P=0.028), eGFR (HR=0.982; 95% CI, 0.971 ~ 0.993; P=0.001) and E1 (HR=2.583; 95% CI, 1.379 ~ 4.841; P=0.003) are independent risk factors affecting the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Serum GDF-15 levels were positively correlated with 24hUTP (r=0.405, P<0.001) and negatively correlated with eGFR (r= -0.606, P<0.001). The serum GDF-15 level in the group with poor cardio-renal composite outcome was significantly higher than that in the group with benign cardio-renal composite outcome [1591.69 (1001.65~2546.36) pg/ml vs 775.85 (546.82~1310.29) pg/ml, P<0.001].

Conclusão do estudo: Pacientes com IgAN apresentam maior incidência de doenças cardiovasculares. Além dos fatores de risco tradicionais relacionados à IgAN, como hipertensão, proteinúria inicial, TFGe, lesões E1 e T2, a arteriosclerose intrarrenal moderada a grave também afeta o prognóstico cardiorrenal dos pacientes com IgAN. Entre os pacientes com IgAN com arteriosclerose intrarrenal moderada a grave, as lesões de Oxford-E são um fator de risco independente que afeta o prognóstico cardiorrenal dos pacientes com IgAN. Este estudo sugere que os danos às células endoteliais podem ser uma ligação potencial entre doenças cardíacas e renais. Os níveis circulantes de GDF-15 podem estar relacionados ao prognóstico cardiorrenal da IgAN.

Via de sinalização JAK/STAT, um potencial alvo terapêutico para IgAN4

Fundo de pesquisa: A via do transdutor de sinal e ativador da transcrição (STAT) da Janus quinase (JAK) é uma via de transdução de sinal intracelular que é amplamente expressa e envolvida em uma variedade de processos biológicos, incluindo proliferação celular, diferenciação, apoptose e imunidade. Ajuste do sistema. A pesquisa nos últimos anos explorou o papel da ativação anormal dos receptores tirosina quinases na patogênese da IgAN.

Desenho do estudo: Esta foi uma análise retrospectiva que incluiu os dados clínicos de 63 pacientes com IgAN diagnosticados de janeiro de 2002 a dezembro de 2016. Os dados clínicos e laboratoriais foram coletados no início e no final do acompanhamento. As secções de tecido renal foram coradas com anticorpos específicos para componentes da via JAK-STAT. Os tecidos marginais de outros 6 casos de tumores renais foram utilizados como controle.

Resultados do estudo: A população do estudo foi acompanhada por uma média de 102 meses. Mais da metade dos pacientes alcançaram remissão e 31,1% alcançaram o desfecho primário, definido como doença renal em estágio terminal (DRT) ou duplicação da creatinina basal. JAK3 é expresso principalmente nos túbulos renais e glomérulos. Em comparação com os controles, os pacientes com IgAN apresentaram coloração JAK3 melhorada.

Resumo da pesquisa: A via de sinalização JAK/STAT é ativada em pacientes com IgAN e pode ser um alvo terapêutico para IgAN.

Há uma grande quantidade de infiltração de células T CD4+ nos rins de camundongos IgAN5

Contexto da pesquisa: Os modelos patológicos atuais não elucidam completamente por que os anticorpos IgA (Abs) são depositados seletivamente na área mesangial glomerular. Recentemente, um modelo animal descobriu que autoanticorpos IgA contra o antígeno mesangial IIspectrina podem estar relacionados ao mecanismo acima. Descobrimos também que um grande número de plasmablastos IgA + (PBs) acumularam-se nos rins de camundongos modelo IgAN espontâneos (gddY), e os autoanticorpos IgA produzidos por esses PBs ligaram-se a proteínas contráteis da membrana II e superfícies de células mesangiais. sequenciou as regiões variáveis ​​​​das cadeias pesadas e leves de IgA de PBs IgA + isolados de rins de camundongos gddY e descobriu que a maioria delas continha um grande número de mutações somáticas, sugerindo que elas são geradas através de centros germinativos de maneira dependente de células T. . No entanto, os mecanismos detalhados de produção de autoanticorpos IgA, tais como quais tipos de células T são responsáveis ​​pela indução de autoanticorpos, ainda não estão claros. Neste estudo, analisamos células T CD 4+ infiltrantes nos rins de camundongos gddY.

Desenho de pesquisa: Este estudo utiliza camundongos modelo IgAN espontâneos como sujeitos de pesquisa. Todos os camundongos gddY apresentaram proteinúria e deposição glomerular de IgA às 8 semanas de idade e depois desenvolveram insuficiência renal óbvia, com patologia semelhante à IgAN humana. Os leucócitos foram isolados dos rins de camundongos gddY ou BALB/c com 8-semanas de idade, estimulados com monensina, ionolisina e éster de forbol (PMA), corados para CD4 na superfície e IFN- e IL{{5 }} intracelularmente. Ou FoxP3. Análise por citometria de fluxo. As amostras foram analisadas usando FACS Canto II (BD Biosciences).

Resultados da pesquisa: descobrimos que, em comparação com camundongos BALB/c, camundongos gddY tinham um grande acúmulo de células T CD4+ nos rins. Comparado com BALB/c, Th1 (CD4+ IFN- +), Th17 (CD4+ IL-17+), T regulador (Treg, CD4+ Foxp 3+) ​​e células auxiliares foliculares T (Tfh, CD4+ CXCR5+ PD-1+) aumentaram significativamente. Por outro lado, não houve diferença significativa no número de células Th2 (CD4+ IL-4+) nos rins de camundongos gddY e BALB/c.

Conclusão da pesquisa: descobrimos que há um grande número de células T CD4+, incluindo Th1, Th17, Treg e Tfh, nos rins de camundongos gddY, enquanto as células Th2 não se acumularam. Atualmente, a conexão direta entre essas células T CD 4+ infiltrantes e a produção de autoanticorpos do tipo IgA não é clara. Continuaremos a elucidar o papel dessas células na indução de autoanticorpos IgA na IgAN. Após o seu papel ser esclarecido, pode ser um dos potenciais alvos terapêuticos para IgAN.

Como Cistanche trata doenças renais?

Cistancheé um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar vários problemas de saúde, incluindo doenças renais. É derivado dos caules secos deCistancheDeserticola, uma planta nativa dos desertos da China e da Mongólia. Os principais componentes ativos da cistanche sãofeniletanóideglicosídeos, equinacósido, eacteosídeo, que foram encontrados para ter efeitos benéficos sobre o kidqueridosaúde.

A doença renal, também conhecida como doença renal, refere-se a uma condição na qual os rins não funcionam adequadamente. Isso pode resultar no acúmulo de resíduos e toxinas no corpo, levando a vários sintomas e complicações. Cistanche pode ajudar a tratar doenças renais através de vários mecanismos.

Em primeiro lugar, descobriu-se que a cistanche tem propriedades diuréticas, o que significa que pode aumentar a produção de urina e ajudar a eliminar resíduos do corpo. Isso pode ajudar a aliviar a carga sobre os rins e prevenir o acúmulo de toxinas. Ao promover a diurese, a cistanche também pode ajudar a reduzir a pressão arterial elevada, uma complicação comum da doença renal.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos antioxidantes. O estresse oxidativo, causado por um desequilíbrio entre a produção de radicais livres e as defesas antioxidantes do organismo, desempenha um papel fundamental na progressão da doença renal. Ajudam a neutralizar os radicais livres e a reduzir o estresse oxidativo, protegendo assim os rins contra danos. Os glicosídeos feniletanóides encontrados na cistanche têm sido particularmente eficazes na eliminação de radicais livres e na inibição da peroxidação lipídica.

Além disso, descobriu-se que a cistanche tem efeitos antiinflamatórios. A inflamação é outro fator chave no desenvolvimento e progressão da doença renal. As propriedades anti-inflamatórias do Cistanche ajudam a reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias e inibem a ativação das vias obrigatórias da inflamação, aliviando assim a inflamação nos rins.

Além disso, foi demonstrado que a cistanche tem efeitos imunomoduladores. Na doença renal, o sistema imunológico pode estar desregulado, causando inflamação excessiva e danos aos tecidos. Cistanche ajuda a regular a resposta imunológica modulando a produção e atividade de células imunológicas, como células T e macrófagos. Esta regulação imunológica ajuda a reduzir a inflamação e a prevenir maiores danos aos rins.

Além disso, descobriu-se que a cistanche melhora a função renal, promovendo a regeneração dos tubos renais com células. As células epiteliais tubulares renais desempenham um papel crucial na filtração e reabsorção de resíduos e eletrólitos. Na doença renal, essas células podem ser danificadas, causando danos à função renal. A capacidade do Cistanche de promover a regeneração dessas células ajuda a restaurar a função renal adequada e a melhorar a saúde renal geral.

Além desses efeitos diretos sobre os rins, descobriu-se que a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas do corpo. Esta abordagem holística da saúde é particularmente importante na doença renal, uma vez que a doença afecta frequentemente vários órgãos e sistemas. Foi demonstrado que che tem efeitos protetores no fígado, coração e vasos sanguíneos, que são comumente afetados por doenças renais. Ao promover a saúde desses órgãos, a cistanche ajuda a melhorar a função renal geral e a prevenir complicações adicionais.

Concluindo, a cistanche é um medicamento fitoterápico tradicional chinês usado há séculos para tratar doenças renais. Seus componentes ativos possuem efeitos diuréticos, antioxidantes, antiinflamatórios, imunomoduladores e regenerativos, que ajudam a melhorar a função renal e a proteger os rins de maiores danos. , a cistanche tem efeitos benéficos em outros órgãos e sistemas, tornando-se uma abordagem holística para o tratamento de doenças renais.