Partículas Finas (PM2.5) e Doença Renal Crônica Parte 1

Abstrato

O impacto do material particulado (PM) ambiental na saúde pública tornou-se uma grande preocupação global, especialmente nos países em desenvolvimento. Para fins de saúde, o PM é normalmente definido pelo tamanho, com partículas menores tendo mais impactos na saúde. Partículas com um diâmetro<2.5 μm are called PM2.5. Initial research studies have focused on the impact of PM2.5 on respiratory and cardiovascular diseases; nevertheless, an increasing number of data suggested that PM2.5 may affect every organ system in the human body, and the kidney is no exception. The kidney is vulnerable to particulate matter because most environmental toxins are concentrated by the kidney during filtration. According to the high morbidity and mortality related to chronic kidney disease, it is necessary to determine the effect of PM2.5 on kidney disease and its mechanism that needs to be identified. 

Para entender o status atual de PM2.5 na atmosfera e seus efeitos renais potencialmente prejudiciais em diferentes regiões do mundo, este artigo de revisão foi preparado com base em artigos científicos revisados ​​por pares, relatórios científicos e bancos de dados de organizações governamentais publicados após o ano de 1998 Nesta revisão, focamos nas evidências epidemiológicas mundiais que relacionam o PM2.5 com a doença renal crônica e o efeito do PM2.5 na progressão da doença renal crônica (DRC). Ao mesmo tempo, também discutimos os possíveis mecanismos de exposição ao PM2.5 levando a danos renais, para enfatizar a contribuição de PM2.5 para danos renais. Um banco de dados global sobre PM2,5 e doença renal deve ser desenvolvido para fornecer novas ideias para a prevenção e tratamento da doença renal.

O rim é um dos órgãos vitais indispensáveis ​​no corpo humano. Juntamente com os ureteres, bexiga e uretra, forma o sistema urinário. Os rins são um par de órgãos sólidos, um à esquerda e outro à esquerda. A doença renal geralmente ocorre devido ao excesso de metabólitos no corpo humano, o que leva à sobrecarga dos rins. Neste caso, o Cistanche é um medicamento protetor dos rins muito eficaz. Os vários nutrientes contidos no Cistanche podem efetivamente aumentar a imunidade humana e melhorar a função imunológica dos rins. Ao mesmo tempo, também pode aumentar a capacidade metabólica dos rins, promover a excreção de substâncias tóxicas nos rins e proteger os rins de danos.

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Palavras-chave:

Poluição do ar · Doença renal crônica · Saúde ambiental · Material particulado fino · Lesão renal · Urbanização.

Abreviaturas:

Intervalo de confiança do CI

DRC Doença renal crônica

Taxa de risco de RH

OU razão de chances

PM2.5 Matéria particulada fina

EPA dos EUA Agência de Proteção Ambiental dos EUA

OMS Organização Mundial da Saúde

1. Introdução

A poluição do ar está se tornando um problema cada vez mais sério devido à rápida industrialização e modernização urbana (Chen 2007; Power et al. 2018). A Organização Mundial da Saúde (OMS) relata que 90 por cento da população mundial sofre de um ambiente poluído, enquanto quase sete milhões de mortes por poluição do ar a cada ano são causadas pela exposição a partículas finas (uma concentração média anual de PM2,5 acima de 10 ug/ m3 ) (Organização Mundial da Saúde 2018a, b, c). Os poluentes atmosféricos são compostos por substâncias gasosas, substâncias voláteis, substâncias semivoláteis e uma mistura de material particulado (MP) (Zanobetti et al. 2009). PMs com diâmetros geralmente de 2,5 μm e menores (por exemplo, PM2,5) têm um impacto maior na saúde humana (Brunekreef e Holgate 2002; Costa et al. 2014).

Mais da metade da população global está exposta a ar de qualidade muito baixa (concentração de PM2,5 > 35 ug/m3) (Indicadores de Desenvolvimento Mundial 2017). Após o enriquecimento em PM2.5, as substâncias acima podem ser depositadas nos alvéolos através da respiração, podendo até mesmo entrar na circulação sanguínea através da barreira gás-sangue, atingindo outros tecidos e órgãos e causando danos a vários sistemas, como a respiração, circulação e assim por diante (Martinelli et al. 2013; Dominici et al. 2006; Zhu et al. 2015; Organização Mundial da Saúde 2018a, b, c).

Nos últimos anos, estudos epidemiológicos mostraram uma óbvia tendência ascendente na incidência de DRC. A taxa de prevalência global é de cerca de 11 a 13 por cento e a incidência de DRC em adultos na China é de cerca de 10,8 por cento (Zhang et al. 2012; Hill et al. 2016). Assim, a prevenção e o tratamento da DRC estão se tornando problemas vitais de saúde pública enfrentados por todo o mundo. A presença de algumas comorbidades, como doença cardiovascular (DCV), hipertensão e diabetes, é um preditor potencial do rápido agravamento da DRC para a doença renal terminal (DRCT). Um número crescente de estudos mostrou que a poluição do ar pode ser um novo fator de risco para DRC (Tonelli et al. 2012; Blum et al. 2020; Lin et al. 2020; Wu et al. 2020).

Como um órgão importante envolvido na hemofiltração e na excreção de toxinas, os rins podem ser facilmente afetados por poluentes atmosféricos no sangue, razão pela qual o efeito da exposição ao PM2,5 na doença renal não deve ser ignorado. Nesta revisão, resumimos a evidência epidemiológica da doença renal associada à exposição ao PM2.5, bem como as descobertas sobre os efeitos do PM2.5 na progressão da doença renal. Ao mesmo tempo, também discutimos os possíveis mecanismos de lesão renal causados ​​pela exposição ao PM2.5. Com base nesses achados, desenvolvemos a hipótese de que a exposição ao PM2,5 e à DRC estão inter-relacionadas e existem muitos mecanismos biológicos envolvidos nesse processo.

2 Método

Pesquisamos na World Wide Web combinações de palavras-chave, como poluição por material particulado fino, PM2,5, distribuição de fonte de PM fino, constituintes de PM2,5, PM2,5 e doença renal crônica (DRC), PM2,5 e doença renal terminal, PM2.5 e proteinúria no PubMed, Web of Science e Google Scholar. Selecionamos 350 artigos revisados ​​por pares publicados de 1998 a 2020 contendo informações sobre PM fino e DRC relacionada.

Dentre os artigos pesquisados, foram incluídos na revisão apenas os artigos que atenderam aos seguintes critérios: (1) Localização geográfica: Revistas de todo o mundo foram consideradas para a revisão da literatura; (2) Tamanho da amostra: O tamanho da amostra não foi considerado no processo de triagem; (3) Metodologia do estudo e análise estatística: Os métodos de pesquisa e a análise estatística associada não foram considerados durante o processo de triagem; (4) Discussão do efeito na saúde: efeitos na saúde usando seres humanos ou animais. Para variações globais e específicas do país em partículas finas, bancos de dados de organizações governamentais como o Programa Nacional de Ar Limpo (NCAP) na Índia, a Agência de Proteção Ambiental dos Estados Unidos (US EPA) nos EUA, a Agência Ambiental Europeia (EEA) na Europa, e Organização Mundial da Saúde (OMS) para o banco de dados global também foram rastreados (Programa Nacional de Ar Limpo 2019; Agência Europeia do Meio Ambiente 2019; Agência de Proteção Ambiental dos EUA 2012; Organização Mundial da Saúde 2018a, b, c). Esta revisão selecionou 133 artigos, dos quais estudos relacionados a PM2,5 e DRC foram distribuídos nos seguintes países (número de artigos): China (34), Taiwan, China (5), Índia (3), Japão (2) , Coréia do Sul (1), Leste Asiático (1), EUA (20), Canadá (5), África do Sul (1), Emirados Árabes Unidos (1), Nova Zelândia (2), França (3), Reino Unido ( 4), Holanda (2), Alemanha (1), Espanha (1), Dinamarca (1), Grécia (1), Europa (3), Global (8).

3 As composições de PM2.5

O PM2,5 é um dos principais componentes da poluição do ar e um importante fator de risco para a carga global de doenças (Cohen et al. 2017; Monn e Becker 1999). PM2.5 não é um poluente simples, mas uma mistura de muitas substâncias (Harrison et al. 2004). Muitas vezes deriva de diferentes fontes de emissão ao ar livre e também tem diferentes composições químicas. Os componentes químicos incluem vestígios de metais pesados ​​(Cd, Cr, Cu, Mn, Ni, Pb, V e Zn), compostos orgânicos (componentes voláteis e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos), aerossóis carbonáceos (carbono elementar e carbono orgânico), poeira mineral inorgânica, sal marinho e íons inorgânicos solúveis em água (NO3 , SO42 , Cl , F , NO2 , Br , NH4 plus , Na plus , K plus , Ca2 plus , Mg2 plus ) (Tao et al. 2016; Feng et al. 2006; Morakinyo e outros 2016).

Para ser específico, o PM2,5 também pode ser originário de fontes internas. Partículas de origem interna incluem componentes derivados de fontes biológicas. Os componentes biológicos incluem pólen, microrganismos (fungos, bactérias e vírus) e compostos orgânicos derivados de microrganismos (endotoxinas, metabólitos, toxinas e outros fragmentos microbianos), muitos dos quais são alérgenos conhecidos (Douwes et al. 2003). O aerossol biológico é responsável por 5 a 34% dos poluentes internos que podem desencadear a resposta imune, resposta inflamatória, doenças infecciosas, câncer e outras toxicidades (Pollution Issues 2006; Air Quality Direct 2007; Douwes et al. 2000; Fung e Hughson 2003; Samake et al. 2017; Srikanth et al. 2008).

A ampla distribuição de metais pesados ​​(elementos metálicos que têm uma densidade relativamente alta em comparação com a água) e aerossóis carbonáceos em PM2,5 resulta em graves problemas biológicos (Zhang et al. 2016; Gadi et al. 2019). Os elementos de combustão como EC (carbono elementar) e fontes de combustão como a queima de biomassa (potássio, como principal oligoelemento) estão fortemente associados à mortalidade, em comparação com outros componentes (Achilleos et al. 2017). Os óleos combustíveis típicos contêm Ferro (Fe), Níquel (Ni), Vanádio (V) e Zinco (Zn) e são refletidos na composição das cinzas volantes produzidas a partir da combustão de combustíveis fósseis (Vouk e Piver 1983). A exposição ao zinco pode interferir na vasoconstrição e a vasodilatação aumentar o risco de DCV e aumentar a expressão de citocinas e proteínas de estresse (Graff et al. 2004).

A exposição ao vanádio e ao cromo tem potencialmente um papel importante na indução de dano oxidativo ao DNA (Sørensen et al. 2005). Sulfato, amônio e nitrato transportados em PM2.5, geralmente encontrados na combustão de carvão e emissões de veículos, são os principais contribuintes para a névoa na China, que pode se dissolver rapidamente nos fluidos de revestimento bem tamponados do sistema respiratório (Harrison e Yin 2000). Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs) em PM2.5 são formados por combustão incompleta e pirólise de substâncias orgânicas, como carvão, petróleo, gás natural e madeira, que podem levar à carcinogênese e mutação genética (Bandowe et al. 2014; Lundstedt et al . 2007; Yunker et al. 2002). A Agência de Proteção Ambiental dos EUA relata que a exposição aguda a PAHs pode ser prejudicial à saúde humana (Agência de Proteção Ambiental dos EUA 2012). No entanto, os níveis de PAH na atmosfera na China são geralmente mais altos do que em países estrangeiros (Farmer et al. 2003; Lee et al. 2005; Sharma et al. 2007; Wang et al. 2015).

Além disso, estudos de muitas instituições em diferentes países mostraram que a concentração, características e toxicidade de PM2.5 variam com o tempo, estação, local e clima (Bell et al. 2008; Kim et al. 2019; Lee et al. . 2019). Os níveis de partículas finas e a excedência dos padrões nacionais e internacionais foram várias vezes maiores nos países asiáticos (Mukherjee e Agrawal 2017). Os dados de monitoramento de PM2,5 em 45 grandes cidades ao redor do mundo em 2013 mostraram que, como resultado da rápida expansão das cidades e rápido crescimento econômico, as megacidades altamente poluídas estavam concentradas no centro-leste da China e na planície Indo-Gangética , entre as quais as áreas mais poluídas foram Delhi na Índia, Cairo no Egito e Tianjin na China com a maior concentração média anual de PM2,5 (89 a 143 ug/m3) (Cheng et al. 2016). O modelo de avaliação de dados de satélite de 2004 a 2014 mostrou que o valor estimado de PM2,5 médio de 10-ano na região metropolitana de Pequim-Tianjin (incluindo Pequim, Tianjin e Hebei) geralmente não era inferior a 100 ug/m3 .

A concentração média de 10-ano de PM2.5 na Bacia de Sichuan e no Delta do Rio Yangtze geralmente não é inferior a 85 ug/m3, e não é inferior a 55 ug/m3 no Delta do Rio Pearl (Ma et al. 2015). Os níveis de PM2,5 variam muito em diferentes regiões do mesmo país. Vale a pena notar que um estudo recente descobriu que as concentrações médias anuais de PM2,5 na China caíram 30% e 50% no geral (Zhai et al. 2019). As concentrações de PM coletadas pela mais nova rede de monitoramento da qualidade do ar do Ministério de Proteção Ambiental em 190 grandes cidades da China entre abril de 2014 e abril de 2015 mostram que a concentração de PM2,5 tem uma variação sazonal significativa, sendo maior no inverno e menor no inverno. verão (Zhang e Cao 2015). Embora os níveis de PM2,5 na China tenham diminuído gradualmente nos últimos anos, a incidência de DRC ainda é muito alta. A razão para isso é provavelmente que os níveis de PM2,5 ainda são mais altos do que as diretrizes da OMS recomendam. Além disso, o dano ao rim causado pela exposição prolongada ao PM2,5 não é transitório, mas geralmente tem um efeito seqüela.

Evidências crescentes indicam que os componentes do PM2.5 podem ser translocados dos pulmões para a circulação e são filtrados e excretados pelos rins. Embora atualmente limitados, os dados sobre a ligação entre a poluição do ar e lesões ou doenças renais em modelos humanos e animais também estão começando a surgir.

4 PM2,5 e DRC: Estudos Epidemiológicos

Um grande estudo de coorte de 100.629 residentes taiwaneses não portadores de DRC com 20 anos ou mais constatou que a exposição prolongada ao PM2,5 ambiental foi associada a um risco aumentado de desenvolvimento de DRC. Para cada aumento de 10 ug/m3 na concentração de PM2,5, o risco de DRC aumentou 6% (HR:1,06, IC de 95%:1,02, 1,10) (Chan et al. 2018). Digno de nota, neste estudo, uma única medição de eGFR<60 mL/ min/1.73 m2 was used to define CKD while it might be due to acute kidney disease or other diseases; thus, some participants might have been misclassified as having CKD based on this criterion. 

Atualmente, um grande número de estudos confirma as evidências epidemiológicas da relação entre doença renal e exposição ao PM2.5. Uma grande coorte de 2.482.737 veteranos nos EUA revelou que a exposição prolongada a PM2,5 foi associada a um risco aumentado de DRC durante um acompanhamento médio de 8,52 anos. Para cada aumento de 10 ug/m3 na concentração de PM2,5, o risco de desenvolver DRC aumentou 27% (HR, 1,27; IC de 95%, 1,17 a 1,38) (Bowe et al. 2017, 2018). No entanto, o estudo incluiu apenas veteranos americanos, em sua maioria homens brancos mais velhos.

Portanto, os achados podem não ser generalizáveis ​​para outras populações. Além disso, a exposição média a PM2,5 da qualidade do ar nos EUA é de 10–11 ug/m3, o que é melhor do que na maioria dos países. Um estudo de 71.151 biópsias nativas de 938 hospitais na China descobriu que uma maior exposição a PM2,5 estava associada ao risco de nefropatia membranosa. Em áreas com PM2,5 > 70 ug/m3, cada aumento de 10 ug/m3 na concentração de PM2,5 foi associado a chances 14 por cento maiores de nefropatia membranosa (razão de chances, 1,14; IC de 95 por cento, 1,10 a 1,18) (Xu et al. 2016). Houve algumas limitações deste estudo. Primeiro, o estudo incluiu apenas pacientes dos quais foram coletadas amostras de biópsia renal e não a população em geral.

Além disso, as informações sobre a residência do paciente foram limitadas ao nível da cidade, onde os níveis de PM2,5 eram geralmente mais altos do que em outras regiões e podem ter subestimado o efeito do PM2,5. É de grande importância clínica estudar a relação dose-resposta entre PM2.5 e o desenvolvimento e progressão da DRC em uma ampla gama de níveis de exposição. Bowe e seus colegas quantificaram recentemente a carga global de CKD atribuível à poluição do ar ambiente em 2016 e descobriram que mais de 30% dos anos de vida ajustados por incapacidade de CKD estavam relacionados à exposição a PM2,5 globalmente (Bowe et al. 2019). O estudo usou os dados do estudo Global Burden of Disease e forneceu uma análise quantitativa da carga global de CKD atribuível a PM2.5. Embora suas explicações e conclusões sejam baseadas em uma análise bruta, os resultados forneceram uma maneira intuitiva de traduzir do risco relativo para a carga atribuível de CKD devido a poluentes PM. Embora suas explicações e conclusões tenham sido baseadas em análises brutas, os resultados forneceram uma maneira intuitiva de traduzir do risco relativo para a carga atribuível de DRC devido a poluentes PM (Tabela 1).

Há uma forte razão para acreditar que PM2,5 pode ser um novo fator de risco ambiental para DRC. As associações entre a exposição prolongada ao PM2,5 e a morte foram modificadas por muitos fatores, como outros poluentes do ar, como ozônio e mercúrio (Lelieveld et al. 2019; Stojan et al. 2019), fatores meteorológicos como temperatura, vento resultante, umidade relativa , e pressão barométrica, fatores epidemiológicos e sociais, como diferença de riqueza entre ricos e pobres (Kioumourtzoglou et al. 2016). No entanto, no mesmo ambiente, algumas pessoas são mais propensas do que outras a desenvolver doença renal. Isso pode ser devido à suscetibilidade da população.

Estudos anteriores sugeriram que idosos e crianças eram especialmente suscetíveis aos efeitos nocivos da exposição ao PM2,5 (Mehta et al. 2016; Bowe et al. 2017, 2018). Esses estudos podem ser influenciados pelo envelhecimento da população na Europa e nos EUA e pela idade média de início da DRC (um fator de risco para DRC: 60 anos ou mais) (Inker et al. 2014). A disfunção endotelial vascular piora com a idade, e o endotélio vascular é mais sensível a poluentes e mais vulnerável a lesões em pessoas idosas. Além disso, crianças e bebês são suscetíveis a danos causados ​​pela inalação de PM2,5 porque inalam mais ar por quilo de peso corporal do que os adultos – eles respiram mais rápido, passam mais tempo ao ar livre e têm corpos menores.

Além disso, o sistema imunológico imaturo das crianças pode torná-las mais suscetíveis ao PM2,5 do que os adultos saudáveis. Além disso, podem existir diferenças de gênero no efeito da exposição ao PM2,5 na DRC. Um estudo com 47,204 adultos chineses com 18 anos ou mais descobriu que cada aumento de 10 ug/m3 em PM2,5 estava positivamente associado à prevalência de doença renal crônica (odds ratio [OR] 1,33, 95 por cento CI 1,25–1,41, p < 0,001). Análises estratificadas por sexo mostraram que o risco em homens (OR 1,42, IC 95 por cento 1,29–1,57) era ligeiramente maior do que nas mulheres (1,26, 1,17–1,36) (Li et al. 2020). As análises acima não podem ser generalizadas. A suscetibilidade da população também é afetada por diferenças de idade e fatores genéticos em várias regiões do mundo. Portanto, mais estudos longitudinais globais são necessários no futuro para comparar diretamente os efeitos do PM2,5 na DRC.

5 PM2.5 e DRC: Progressão e Prevenção

Além de aumentar o risco de doença renal, a exposição ao PM2,5 também foi associada a um risco aumentado de progressão da DRC. Um estudo de coorte prospectivo de 669 veteranos na área de Boston da Instituição Normativa de Estudo do Envelhecimento de Veteranos revelou que cada aumento de 2,1 ug/m3 na concentração de PM2,5 resulta em reduções de 1,73 m2 na eGFR (IC de 95 por cento: 2,99 para {{ 14}},76) e 0,60 mL/min/1,73m2 de diminuição na função renal por ano (IC de 95 por cento:0,79 a 0. 40). Deve-se enfatizar que o nível de exposição de PM2,5 na população do estudo atendeu aos requisitos de qualidade do ar ambiental de 13,5 por cento nos EUA (padrão para 13,0 ug/m3).

Assim, pode-se especular que níveis mais altos de exposição ao PM2.5 podem aumentar significativamente a taxa de disfunção renal em pacientes expostos (Mehta et al. 2016).Outros estudos mostraram que, para cada aumento de 10 mg/m3 da concentração de PM2,5, o risco de declínio de eGFR em 30 por cento aumenta em 28 por cento (HR, 1,28; IC de 95 por cento: 1,18 para 1,39), e o risco de insuficiência renal terminal aumenta em 26 por cento (HR, 1,26; IC de 95 por cento: 1,17 a 1,35) (Bowe et al. 2017, 2018). As emissões do tráfego rodoviário são uma das principais fontes de PM2.5, que tem extensos efeitos cito e genotóxicos, que por sua vez podem afetar a fisiologia, o desenvolvimento e a mortalidade de um amplo subconjunto de espécies que encontram estradas (Pérez et al. 2010; Leonard e Hochuli 2017). Um estudo de 1.103 pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico agudo na área de Boston entre 1999 e 2004 mostrou que os níveis de eGFR diminuíram em pacientes que vivem perto das principais rodovias, indicando um declínio na função renal. Os níveis de eGFR de pacientes que moram a 50 m de distância da estrada principal são 3,9 mL/min/1,73m2 mais baixos do que naqueles que moram a 1,000 m de distância (IC de 95 por cento: 1,0–6,7; P ¼ 0,007) . A diminuição da função renal em pacientes que vivem a 50 m de distância da estrada principal é igual à diminuição da função renal fisiológica natural com o aumento da idade em 4 anos (Lue et al. 2013).

Um estudo transversal de 317 pacientes com edema pulmonar agudo complicado com nefropatia crônica sem diálise estágio 5 (DRC 5-ND) em Taiwan descobriu que um alto nível de PM2,5 estava associado a um risco aumentado de edema agudo de pulmão em pacientes com CKD 5-ND. A alta temperatura ambiente nas estações quentes e a baixa temperatura ambiente nas estações frias também foram associadas ao aumento do risco (Chiu et al. 2018). Existe uma correlação aproximadamente linear entre as alterações relativas da albuminúria no intervalo de um ano e o risco de DRC, e a presença de albuminúria pode ser um preditor de agravamento da DRC (Sumida et al. 2017). Um estudo de 812 pacientes com DM2 em Taiwan descobriu que a relação albumina-creatinina (ACR) em pacientes com exposição a PM2.5 de alto nível aumentou em 3,96 mg/g, enquanto em pacientes com baixo nível, aumentou em 3,17 mg/g, indicando que a exposição a níveis mais altos de PM2,5 e CO pode aumentar a albuminúria em pacientes com DM2 (Chin et al. 2018).

Outro estudo de coorte clínica de pacientes com LES vivendo na Ilha de Montreal mostrou que os níveis de exposição ao PM2.5 estão associados ao anti-dsDNA e ao tipo de célula tubular, refletindo inflamação renal grave (Bernatsky et al. 2010). Foi demonstrado que os vapores da cozinha contêm altas concentrações de PM2,5. Ao comparar os níveis de exposição a PM2,5, VOC e PAH no ambiente de trabalho e a carga dessas substâncias tóxicas no corpo de 94 chefs e controles, o estudo transversal revelou que PM2,5 pode resultar em microalbuminúria em trabalhadores da cozinha (Singh et al. 2016). Fumar também é uma fonte importante de PM2,5 em ambientes fechados. Uma análise transversal de 15.179 participantes da terceira Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição nos EUA constatou que em fumantes passivos, que foram agrupados por um quartil de níveis séricos de cotinina, o risco de microalbuminúria no grupo mais alto foi 1,41 vezes maior do que aquele no grupo mais baixo (Hogan et al. 2007).

Embora haja alguma evidência de que a progressão da DRC esteja associada à poluição por PM2.5, ela se manifesta em um risco aumentado de progressão para ESRD, aumento da albuminúria, diminuição dos níveis de eGFR e surgimento de complicações como edema pulmonar. Os dados atuais foram baseados em alguns estudos de coorte e foram limitados a alguns países, carecendo de estudos de coorte globalmente em larga escala e de longo prazo.

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