Para evitar induzir lesão renal aguda: exposição do antígeno de Thomsen-Friedenreich nos túbulos renais de um paciente com infecção por capnocitofaga

Takahiro Uchida, Takashi Oda, Dan Inoue, Shuhei Komatsu, Tadasu Kojima, Tomohiro Tomiyasu, Noriko Yoshikawa e Muneharu Yamada

Abstrato:Infecções renaiscom bactérias produtoras de neuraminidase pode levar alesão renal aguda(AKI). Relatamos aqui uma mulher de 74-anos que desenvolveu IRA no curso deCapnocytophagainfecção, uma bactéria produtora de neuraminidase. Uma biópsia renal mostrou lesão tubulointersticial acompanhada de ligação específica de lectina de amendoim conjugada com fluorescência às células epiteliais tubulares, sugerindo exposição do antígeno de Thomsen-Friedenreich (antígeno T) nos túbulos. Embora a LRA seja frequentemente observada em pacientes infectados comCapnocytophaga, pouco se sabe sobre sua etiologia e patologia associada. Este caso sugere que a lesão tubulointersticial causada pela produção de neuraminidase e resultante exposição ao antígeno T é um mecanismo deCapnocytophagaLRA induzida por infecção.

Palavras-chave:Lesão renal aguda, Capnocytophaga, antígeno de Thomsen-Friedenreich, microangiopatia trombótica,função renal

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Introdução

Capnocytophagasp. é uma bactéria Gram-negativa em forma de bastonete encontrada na flora oral normal de cães e gatos e é frequentemente isolada de pacientes que desenvolvem infecções após serem mordidos ou arranhados por tais animais (1). As infecções causadas por esta bactéria frequentemente se apresentam como sepse com risco de vida com hipotensão (choque séptico) e/ou coagulação intravascular disseminada séptica (CIVD), e a taxa de mortalidade desses pacientes é declaradamente alta (2).

Lesão renal aguda(AKI) também é frequentemente visto no curso deCapnocytophagainfecção e às vezes necessita de terapia de substituição renal. Hipotensão e CID são consideradas causas proeminentes deCapnocytophagaLRA induzida por infecção (2), mas a ocorrência de microangiopatia trombótica (TMA) ou necrose tubular aguda foi descrita em alguns relatos (3, 4). No entanto, pouco se sabe sobre os mecanismos ou patologia associadosCapnocytophagaLRA induzida por infecção.

Existem várias causas de TMA, incluindo infecções bacterianas. A Escherichia coli produtora de toxina Shiga é a causa mais conhecida de MAT com diarreia. Pacientes infectados frequentemente desenvolvem LRA, e tais pacientes são diagnosticados com síndrome hemolítico-urêmica. Em contraste, infecções com bactérias produtoras de neuraminidase também podem causar TMA (e outras formas de lesão renal) sem diarréia, na qual a exposição do antígeno Thomsen-Friedenreich (antígeno T) é considerada um papel importante (5).

Relatamos um paciente com LRA causada por uminfecção renalcomCapnocytophaga, que é uma bactéria produtora de neuraminidase. Este paciente apresentou choque séptico e CIVD; no entanto, uma biópsia renal mostrou lesão tubulointersticial com a ligação específica de lectina de amendoim conjugada com isotiocianato de fluoresceína (FITC) ao epitélio tubular, sugerindo que a exposição ao antígeno T estava envolvida no curso da LRA.

Relato de caso

Uma mulher de {{0}}anos de idade em tratamento para diabetes mellitus apresentou febre, náusea e diarreia e foi transferida para nosso hospital. Sua função renal basal era normal, ou seja, não foi observada proteinúria, e seu nível de creatinina sérica era de 0,54 mg/dL. Na admissão, sua pressão arterial era de 76/40 mmHg e sua temperatura corporal era de 34,5 graus. Ela havia sido mordida no dedo por seu cachorro três dias antes da admissão.

Os resultados de seus exames laboratoriais estão resumidos na Tabela. Uma análise de sangue mostrou uma reação hemolítica. Havia trombocitopenia proeminente (contagem de plaquetas: 1,3×104 /μL) acompanhada de anormalidades do sistema de coagulação sanguínea, sugerindo CIVD. Ela também apresentava LRA grave (creatinina sérica: 3,34 mg/dL; nitrogênio ureico no sangue: 45,5 mg/dL) e lesão hepática. Observou-se um aumento substancial da proteína C reativa e da procalcitonina, enquanto os níveis de imunoglobulinas (Igs) e complementos estavam normais. Seu título de anticorpo antinuclear estava apenas ligeiramente aumentado. A urinálise não pôde ser realizada porque ela estava anúrica. A cultura de fezes detectou apenas flora normal.

A evolução clínica da paciente é apresentada na Figura 1. Foi diagnosticada com choque séptico e CIVD e iniciou imediatamente antibioticoterapia com meropenem e clindamicina, além da administração de vasopressores, alfa trombomodulina e transfusão de plaquetas. No entanto, ela desenvolveu púrpura fulminante em seu rosto e dedos e mostrou maior progressão da LRA. A terapia renal substitutiva (inicialmente hemodiafiltração contínua seguida de hemodiálise intermitente) foi realizada a partir do 2º dia de internação. Vários dias depois,Capnocytophagasp. foi isolada de sua hemocultura e os antibióticos foram trocados por ampicilina/sulbactam.

Sua condição geral melhorou posteriormente e a terapia de substituição renal foi encerrada 12 dias após o início; no entanto, sua disfunção renal (creatinina sérica, 1,1 mg/dL; taxa de filtração glomerular estimada, 37,9 mL/min/1,73 m 2 ) e proteinúria maciça (2-3 gramas por dia) continuaram. Embora os esquistócitos não tenham sido detectados em um esfregaço de sangue, reações hemolíticas foram observadas repetidamente em um exame de sangue de rotina. A urinálise mostrou apenas hematúria isomórfica menor (1-4 hemácias/campo de alta potência), mas o sangue oculto urinário foi positivo, sugerindo a possibilidade de um resultado falso-positivo.

A análise de microscopia de luz de cortes de uma biópsia renal realizada por via percutânea cerca de 2 meses após o início da doença mostrou 15 glomérulos sem sinais de nefropatia diabética. Quatro glomérulos eram globalmente escleróticos e um dos glomérulos restantes era segmentarmente esclerótico. Além disso, a lesão tubulointersticial substancial foi observada (Fig. 2A), e a deposição de hemossiderina foi observada em algumas células epiteliais tubulares (Fig. 2B). Os glomérulos não escleróticos não apresentaram alterações proliferativas ou espessamento das paredes dos capilares glomerulares (fig. 2C). Nem capilarite nem trombos foram observados nos capilares peritubulares (Fig. 2D). A imunocoloração não demonstrou deposição de Ig ou complemento nos glomérulos, e a microscopia eletrônica não mostrou depósitos eletrodenso ou sinais de TMA, como inchaço endotelial glomerular, alargamento do espaço subendotelial ou contornos duplos da membrana basal glomerular (fig. 2E). Em contraste, a deposição focal de IgM foi observada nas células epiteliais tubulares (Fig. 3A). Além disso, verificou-se que a lectina de amendoim conjugada com FITC se liga especificamente às células epiteliais tubulares (Fig. 3B, C), enquanto não houve ligação específica da lectina de amendoim conjugada com FITC nas células epiteliais tubulares do tecido renal de controle normal (Fig. 3D).

Diante dos achados acima, foi feito o diagnóstico patológico de lesão tubular aguda com exposição ao antígeno T. O paciente foi então tratado conservadoramente com um bloqueador do receptor de angiotensina II. Dois anos após a biópsia renal, seu nível de creatinina sérica era de 1,32 mg/dL (taxa de filtração glomerular estimada, 30,4 mL/min/1,73 m2), e sua taxa de excreção proteica era de 0,5 g/dia, com sem anormalidades sedimentares no exame de urina.

Discussão

Pacientes com infecção por Capnocytophaga frequentemente desenvolvem LRA, mas o mecanismo e a patologia associados não foram bem investigados. Houve um caso anterior de IRA causada porCapnocytophagabacteremia em que se observou me-anxiólise, bem como necrose tubular (4). O presente caso foi complicado com choque séptico e CIVD, os quais podem ter afetado a patologia renal; entretanto, até onde sabemos, este é o primeiro caso de paciente apresentando lesão tubulointersticial acompanhada de exposição de antígeno T no tecido renal.

Pacientes infectados com bactérias produtoras de neuraminidase podem desenvolver MAT. Considera-se neste cenário que o antígeno T, que é escondido em condições normais pelo ácido neuramínico, é exposto pela atividade da neuraminidase. Anticorpos IgM pré-formados do hospedeiro infectado então se ligam ao antígeno T exposto na superfície dos glóbulos vermelhos, plaquetas e células endoteliais, iniciando assim uma cascata de eventos que levam à TMA (5). A infecção por Streptococcus pneumoniae é uma causa bem conhecida de tal MAT, que é relatada frequentemente associada a sepse/bacteremia (6). No entanto, existem vários patógenos que possuem atividade de neuraminidase e, curiosamente,Capnocytophagasp. é um desses tipos de bactérias (7, 8).

S. pyogenes é outra bactéria produtora de neuraminidase que pode causar TMA através de mecanismos semelhantes (9). De fato, recentemente encontramos um caso interessante de um paciente com infecção por S. pyogenes, no qual a simultaneidade de TMA com coloração positiva de lectina de amendoim conjugada com FITC tubular e glomerulonefrite aguda pós-estreptocócica com coloração glomerular positiva do receptor de plasmina associado à nefrite, um agente nefritogênico proteína estreptocócica, e atividade de plasmina relacionada (10) foi observada (manuscrito em preparação). A TMA induzida pela exposição ao antígeno T pode, portanto, ocorrer em conjunto com outras formas de lesão renal.

Demonstrou-se que a lectina de amendoim tem uma alta afinidade pelo antígeno T, de modo que a exposição de antígenos T pode ser avaliada usando lectina de amendoim marcada como sonda. Usando lectina de amendoim marcada com biotina e estreptavidina conjugada com FITC como sondas, Shimizu et al. demonstraram a exposição do antígeno T nos glomérulos, bem como nos túbulos de um paciente com síndrome hemolítico-urêmica associada a S. pyogenes (9). Em contraste, usando lectina de amendoim marcada com FITC como sonda, Alon et al. demonstraram a presença de exposição ao antígeno T apenas no epitélio tubular de um paciente com síndrome hemolítico-urêmica associada a S. pneumoniae, semelhante aos achados no presente paciente (11). Nosso paciente não apresentou achados patológicos típicos de MAT; no entanto, observou-se um aumento do nível de lactato desidrogenase, juntamente com reações hemolíticas repetidas no exame de sangue e um possível resultado falso-positivo de sangue oculto na urina, todos sugestivos de MAT. Além disso, também foi observada a deposição de hemossiderina nas células epiteliais tubulares, que é um possível sinal de hemólise. Esquistócitos não foram detectados no esfregaço de sangue do paciente, mas isso pode ser devido à baixa sensibilidade desse teste. Assim, é possível que as lesões de TMA estivessem realmente presentes, mas não foram detectadas pela biópsia percutânea com agulha. Também é possível que o momento em que a biópsia renal foi realizada tenha afetado a histologia renal, uma vez que a biópsia do presente paciente não foi realizada no início da evolução clínica.

Outra questão importante é em relação às opções de tratamento. Embora inicialmente tenhamos diagnosticado o paciente com choque séptico e CIVD, a possibilidade de púrpura trombocitopênica trombótica não pôde ser completamente descartada. No entanto, como o TMA secundário induzido por infecção era mais provável, não realizamos plasmaférese. Em vez disso, consideramos a transfusão de plaquetas necessária porque o paciente apresentou trombocitopenia grave (1,3 × 104 /μL) na admissão, enquanto tivemos que realizar procedimentos invasivos, como inserção de cateter venoso central. Ao tratar pacientes comInfecção por capnocianófagos, pode ser mais favorável a escolha de hemoderivados lavados para transfusão, pois a transfusão de hemoderivados contendo plasma pode ser prejudicial devido à presença de anticorpos IgM do doador contra o antígeno T. Mais estudos desses casos para investigar tratamentos mais seguros e eficazes serão necessários no futuro.

Várias limitações associadas ao presente estudo merecem menção. Não obtivemos dados laboratoriais importantes na fase aguda da doença, como atividade de desintegrina e metaloproteinase com trombospondina tipo 1 motivo 13 (ADAMTS13), nível de IgG associado a plaquetas, nível de haptoglobina e os resultados do teste de Coombs. Ressalte-se também que não foi possível estabelecer um diagnóstico definitivo de MAT devido à falta desses dados. No entanto, medimos esses fatores cerca de três anos após o início da doença, e não houve diminuição da atividade da ADAMTS13, e o nível de IgG associado a plaquetas estava dentro da faixa de referência. Enquanto o teste de Coombs foi positivo, o paciente não estava anêmico naquele momento. O teste de Coombs é frequentemente positivo em pacientes com MAT induzida por infecção por S. pneumoniae (9). Portanto, consideramos que o teste de Coombs pode ter se tornado positivo em associação com a infecção por capnocitofagos, e o teste de Coombs do paciente tem sido continuamente positivo desde então. Sabe-se que a hemólise ocorre em associação com CIVD, e existe a possibilidade de que nossa paciente tenha MAT com CIVD, e seu dano renal pode ter sido simplesmente causado por NTA induzida por sepse.

Em conclusão, encontramos um paciente que desenvolveu LRA durante o curso deCapnocytophagainfecção, em que uma biópsia renal mostrou lesão tubulointersticial acompanhada de exposição ao antígeno T. Este caso sugere que a lesão tubulointersticial causada pela produção de neuraminidase e resultante exposição ao antígeno T é um mecanismo deCapnocytophagaLRA induzida por infecção.

Os autores afirmam que não possuem Conflito de Interesses (COI).

Reconhecimento

Agradecemos à Sra. Sachiko Iwama por sua assistência técnica especializada com as análises histológicas.

Referências

1. Tani N, Nakamura K, Sumida K, Suzuki M, Imaoka K, Shimono N. Um caso imunocompetente deCapnocytophagacanimorsus Infecção Complicada por Microangiopatia Trombótica Secundária e Coagulação Intravascular Disseminada. Estagiário Med 58: 3479- 3482, 2019.

2. Mulder AH, Gerlag PG, Verhoef LH, van den Wall Bake AW. Síndrome hemolítico-urêmica apóscapnocitofagocanimorsus (DF-2) septicemia. Clin Nephrol 55: 167-170, 2001.

3. Finn M, Dale B, Isles C. Cuidado com o cachorro! Síndrome semelhante à púrpura trombocitopênica trombótica associada à septicemia por Capnocytophaga canimorsus. Transplante Nephrol Dial 11: 1839-1840, 1996.

4. Tobe TJ, Franssen CF, Zijlstra JG, de Jong PE, Stegeman CA. Síndrome hemolítico-urêmica porCapnocytophagacanimorsus bacteremia após mordida de cão. Am J Kidney Dis 33: e5, 1999.

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6. Veesenmeyer AF, Edmonson MB. Tendências em internações hospitalares nos EUA para síndrome hemolítico-urêmica associada a Streptococcus pneumonia. Pediatr Infect Dis J 32: 731-735, 2013.

7. Moncla BJ, Braham P, Hillier SL. Atividade de sialidase (neuraminidase) entre bactérias gram-negativas anaeróbicas e capnofílicas. J Clin Microbiol 28: 422-425, 1990.

8. Mally M, Shin H, Paroz C, Landmann R, Cornelis GR.Capnocytophagacanimorsus: um patógeno humano que se alimenta na superfície de células epiteliais e fagócitos. PLoS Pathhog 4: e1000164, 2008.

9. Shimizu M, Yokoyama T, Sakashita N, et al. Exposição ao antígeno de Thomsen- Friedenreich como causa da síndrome hemolítico-urêmica associada ao Streptococcus pyogenes. Clin Nephrol 78: 328-331, 2012.

10. Uchida T, Oda T. Deposição Glomerular de Receptor de Plasmina Associado à Nefrite (NAPlr) e Atividade de Plasmina Relacionada: Biomarcadores Chave de Diagnóstico de Glomeru- nefrite Relacionada à Infecção Bacteriana. Int J Mol Sci 21: 2595, 2020.

11. Alon U, Adler SP, Chan JC. Síndrome hemolítico-urêmica associada à pneumonia por Streptococcus. Relato de um caso e revisão da literatura. Am J Dis Child 138: 496-499, 1984.