Estrogênio e receptores de estrogênio em doenças renais parte 1

ABSTRATO

A lesão renal aguda (LRA) e a doença renal crônica (DRC) representam grandes ameaças à saúde global neste século. Estudos sugeriram que o estrogênio e os receptores de estrogênio (ERs) desempenham papéis importantes em muitos processos fisiológicos no rim. Por exemplo, eles são cruciais na manutenção da homeostase mitocondrial e na modulação do sistema endotelina-1 (ET-1) no rim. O estrogênio participa do reparo e regeneração dos rins por meio de seus receptores. O estrogênio também participa da regulação da homeostase do fósforo por meio de seus receptores no túbulo proximal. Os polimorfismos ERa têm sido associados com as suscetibilidades e resultados de várias doenças renais. Como consequência, as vias de sinalização de estrogênio/REs alteradas ou desreguladas podem contribuir para uma variedade de doenças renais, incluindo IRA induzida por várias causas, doença renal diabética (DRD), nefrite lúpica (LN), nefropatia por IgA (IgAN), complicações da DRC , etc. Estudos experimentais e clínicos mostraram que direcionar as vias de sinalização de estrogênio/ERs pode ter efeitos protetores contra certos distúrbios renais. No entanto, ainda existem muitos problemas não resolvidos no conhecimento sobre os papéis do estrogênio e dos REs em diferentes doenças renais. Mais pesquisas são necessárias para esclarecer essa área e permitir a descoberta de terapias específicas para doenças renais.

HISTORIA DO ARTIGO

Recebido em 18 de dezembro de 2020 Revisado em 3 de março de 2021 Aceito em 6 de março de 2021

PALAVRAS-CHAVE

Estrogênio; receptores de estrogênio (ERs); doenças renais; lesão renal aguda (LRA); doença renal crônica (DRC)

Introdução

Embora o estrogênio seja classicamente considerado um hormônio reprodutivo em espécies de mamíferos, ele também desempenha um papel importante em muitos outros processos fisiológicos (por exemplo, crescimento celular, desenvolvimento e diferenciação, homeostase de lipídios e glicose, função endócrina renal, função imunológica, etc.) 1–5]. Os efeitos do estrogênio em condições fisiológicas e fisiopatológicas são mediados por duas classes diferentes de receptores estruturais, ou seja, receptor de estrogênio (ER) a/b e receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER) [6]. O estrogênio e seus receptores estão implicados no desenvolvimento e progressão de várias doenças, incluindo câncer, osteoporose, endometriose, distúrbios neurodegenerativos, bem como doenças cardiovasculares, metabólicas e autoimunes [7-12].

A lesão renal aguda (LRA) e a doença renal crônica (DRC) representam ameaças substanciais à saúde global. A relação interdependente entre LRA e DRC acrescenta complexidade ao quadro clínico [13]. Estudos experimentais e clínicos recentes sugeriram que o estrogênio e os REs desempenham papéis fisiopatológicos em doenças renais, incluindo LRA, doença renal diabética, nefrite lúpica, nefropatia por IgA, complicações da DRC, etc. Esta revisão examina principalmente os papéis do estrogênio e seus receptores em certos doenças renais. Também discutimos as estruturas, funções, mecanismos e modulação dos REs, fornecendo a base para possíveis intervenções terapêuticas.

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Estruturas e funções dos ERs

Como membros da família de receptores nucleares, os REs são encontrados principalmente no núcleo, mas também no citoplasma e nas mitocôndrias [14]. A subfamília ER clássica consiste principalmente em ERa e ERb [15]. Ambos consistem em seis domínios funcionais A-F. O domínio NH2-terminal A/B contém uma função de transativação independente de ligante-1 (AF-1). É digno de nota que a potência de transativação de AF-1 varia de maneira específica de ligante, tipo de célula e promotor [3]. O domínio C (domínio de ligação ao DNA) se liga a motivos de DNA chamados elementos de resposta ao estrogênio (EREs). Também desempenha um papel, em menor grau, na estabilidade da dimerização do RE [3]. O domínio D é uma região de dobradiça entre os domínios C e E. Está envolvido em alterações conformacionais do RE, interação com outros fatores de transcrição, translocação nuclear e modificações pós-traducionais [16-18]. O domínio E é identificado como o domínio de ligação ao ligante (LBD) e a principal interface de dimerização do receptor, que contém uma função de ativação dependente do ligante AF-2 [19,20]. O domínio F é a região menos conservada com alta variabilidade, e muitos receptores nucleares não contêm tal região [3]. ERa e ERb compartilham um alto grau de conservação em seus domínios C e E, enquanto os outros domínios são mais divergentes [21]. O efeito sinérgico de AF1 e AF2 é necessário na regulação transcricional mediada por ambos os receptores [22,23]. No entanto, ainda não está claro como as atividades AF-1 e AF-2 são reguladas cooperativamente por ligantes. Estudos recentes mostraram que o AF-2 contém um elemento de função de supressão do AF-1 e que o AF-1 é regulado de maneira dependente do AF-2-[24,25].

Era

Em humanos, o ERa é codificado pelo gene ESR1, localizado no cromossomo 6, locus 6q25.1 [26]. ERa é expresso principalmente em órgãos sexuais (mama, útero e ovário, testículos, epidídimo, estroma prostático), ossos, fígado, tecido adiposo, sistema cardiovascular e sistema nervoso central (SNC) [27,28]. A clássica ERa de 67 kDa de comprimento completo inclui um domínio de ligação ao DNA, um domínio de ligação ao ligante e duas funções de ativação transcricional (AF-1 e AF-2) [3]. Além disso, duas isoformas mais curtas (46 kDa ERa46 e 36 kDa ERa36) foram identificadas. ERa46 não possui a região N-terminal abrigando AF-1, enquanto ERa36 não possui AF-1 e AF-2 e codifica uma sequência única de 29 aminoácidos [29,30].

O papel funcional de ERa foi descoberto pela primeira vez em uma situação clínica em que um homem portador de uma mutação no gene ERa desenvolveu uma síndrome metabólica prematura e grave [31]. Agora é reconhecido que ERa é um regulador chave da homeostase energética e do metabolismo da glicose e que a via ERa pode representar um potencial alvo terapêutico para a prevenção ou tratamento de resistência à insulina, diabetes mellitus tipo 2 e doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas [16 ,32]. Por outro lado, o ERa está associado a uma variedade de cânceres e metástases, incluindo câncer de mama, câncer cervical, carcinoma de pulmão e câncer de próstata [33-36].

ERb

Em humanos, o ERb é codificado pelo gene ESR2, localizado no cromossomo 14 (14q23-24), e possui cinco isoformas (ERb1-5) [37]. Estas cinco isoformas existem como resultado do splicing alternativo do último exon de codificação (exon 8). Vale ressaltar que ERb1 é a única isoforma de função completa com o LBD nativo e que as outras isoformas não têm atividades inatas em suas formas homodiméricas, mas podem heterodimerizar com ERb1 e aumentar a transativação induzida por ERb1- em um ligante dependente maneira [38,39]. ERb e suas isoformas têm distribuição tecidual mais ampla do que ERa e são expressos principalmente durante o desenvolvimento embrionário e no epitélio prostático, bexiga, ovário, cólon, pulmão, tecido adiposo, sistema imunológico, sistema cardiovascular e SNC [27,40,41] .

Semelhante ao ERa, o ERb está envolvido na diferenciação celular, bioenergética mitocondrial, metabolismo de lipídios e glicose, gasto de energia, etc. [42-44]. Geralmente, acredita-se que o ERb seja um gene supressor de tumor e sua expressão é desregulada em diferentes tipos de câncer [45-47]. Há uma consciência crescente de que o direcionamento seletivo das vias de sinalização do ERb pode ser útil no tratamento de várias doenças inflamatórias e proliferativas [48,49]. Estudos apóiam a ideia de que os agonistas de ERb podem ser razoavelmente usados ​​na terapia de reposição hormonal, câncer de próstata e cólon em estágio inicial, supressão do sistema imunológico sem efeitos negativos nos ossos e neuroproteção [50].

GPER

Nas últimas décadas, estudos sugeriram que, além dos receptores de esteróides clássicos ERa e ERb, o receptor de estrogênio acoplado à proteína G (GPER, anteriormente conhecido como GPR30) também medeia o efeito do estrogênio em uma via de sinalização rápida [51-53] . Como membro da superfamília de receptores acoplados à proteína G, o GPER está localizado predominantemente dentro das membranas intracelulares na maioria dos tipos de células [54]. É amplamente expresso em vários tecidos e órgãos, incluindo vasos, músculo esquelético, cérebro, coração, rim, pâncreas e órgãos reprodutivos [55,56]. Estudos demonstraram que o GPER está envolvido em muitas respostas fisiológicas, incluindo a manutenção da tonicidade vascular e da pressão sanguínea, reprodução, metabolismo de lipídios e glicose, respostas imunes e inflamatórias, etc. [57-60]. Por exemplo, camundongos sem GPER exibiram síndromes metabólicas, como obesidade, intolerância à glicose ou dislipidemia [59,61]. A modulação farmacológica do GPER pode promover a sobrevivência das células pancreáticas e melhorar a tolerância à glicose [62,63]. Os efeitos do GPER são mediados por várias vias de sinalização, incluindo a ativação de adenilil ciclase (AC)/proteína quinase A (PKA), receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), PI3 quinases, bem como quinase regulada por sinal extracelular (ERK). e vias acopladas à proteína G [64].

Mecanismos de ação do estrogênio

Os mecanismos de ação do estrogênio são categorizados em clássicos (genômicos) e rápidos (não genômicos). Na via clássica, o estrogênio liga-se aos REs no citoplasma, levando à dimerização do RE e translocação para o núcleo, onde o complexo estrogênio-ER interage com as sequências do ERE nos genes-alvo [16]. Esse processo geralmente ocorre em horas [65]. Nas últimas décadas, no entanto, efeitos rápidos ou "não genômicos" do estrogênio (também denominados sinalização de esteroides não nuclear ou iniciada por membrana) foram relatados [66]. Isso ocorre através do RE localizado na membrana plasmática ou adjacente a ela, ou através de outras proteínas de ligação ao estrogênio não associadas à membrana plasmática do RE, que geralmente levam segundos ou minutos [67]. O GPER foi identificado como um dos principais receptores sensíveis ao estrogênio responsáveis ​​pela rápida ação não genômica do estrogênio [68]. As vias de sinalização de estrogênio clássicas (genômicas) e não genômicas são ilustradas na Figura 1 [22,69].

Modulação de ERs

Os moduladores seletivos do receptor de estrogênio (SERMs) são antiestrogênios projetados para competir com o estrogênio e modular a atividade do RE de maneira específica do tecido [70,71]. Por exemplo, o tamoxifeno pode exibir um efeito antagonista no tecido mamário, enquanto pode ter efeitos agonísticos em outros tecidos, como útero, osso e coração [72]. O raloxifeno atua como um agonista de estrogênio no osso e um antagonista de estrogênio em tecidos uterinos e mamários [73]. Da mesma forma, o bazedoxifeno funciona como um antagonista puro na mama e um agonista no osso [74]. Como os ERs são fatores de transcrição nuclear envolvidos na regulação de uma variedade de processos fisiológicos e patológicos em humanos, a modulação dos receptores por SERMs ou por agonistas/antagonistas pode ser benéfica para a prevenção e tratamento de várias doenças [27].

Estrogênio e ERs em doenças renais

Lesão Renal Aguda (LRA)

Diferenças de gênero na epidemiologia da IRA

A incidência de LRA tem aumentado constantemente, particularmente entre pacientes idosos hospitalizados [75]. Estudos epidemiológicos sugeriram que as taxas de mortalidade de pacientes com LRA em ambientes hospitalares (incluindo unidades de terapia intensiva) variaram de 17,5% a 64,7% [75,76]. Como uma ampla síndrome clínica que abrange diferentes etiologias, a LRA é caracterizada por um declínio abrupto na taxa de filtração glomerular, que está associada a alta morbidade e mortalidade [77]. Várias etiologias incluem azotemia pré-renal, necrose tubular aguda, nefrite glomerular/intersticial aguda, doenças renais vasculíticas agudas, nefropatia obstrutiva pós-renal aguda e formas mistas [78].

Estudos clínicos mostraram que disparidades sexuais podem influenciar a suscetibilidade, progressão e resposta terapêutica à LRA [79-81] e que o sexo feminino pode ter um efeito protetor no desenvolvimento de LRA [79,82]. Embora um recente estudo de coorte retrospectivo de IRA complicando choque cardiogênico relacionado ao infarto agudo do miocárdio sugerisse que o sexo feminino estava independentemente associado a maior mortalidade hospitalar, ele mencionou que as mulheres com IRA eram mais velhas (74 ± 12 anos), o que destacou a papel potencial do estrogênio na LRA [83]. Outro fenômeno interessante é que, em comparação com as fêmeas, os machos eram dotados de menor capacidade respiratória mitocondrial e pobre sistema de defesa antioxidante, exibindo mitocôndrias fragmentadas e menores [84,85]. Dado que a homeostase mitocondrial interrompida desempenha um papel proeminente na patogênese da IRA [86], isso pode explicar parcialmente as disparidades sexuais na IRA. O dimorfismo de gênero também foi observado em experimentos com animais, onde camundongos/ratos machos exibiram manifestações AKI mais graves do que suas contrapartes femininas por meio de diferentes mecanismos [87-91].

O papel do regulador de informação do tipo de acasalamento silencioso 2 homólogo 1 (SIRT1) na mediação dos efeitos renoprotetores do estrogênio na LRA foi sistematicamente revisado recentemente [92]. Estudos experimentais indicaram que o SIRT1 exerce um efeito protetor contra LRA, regulando o estresse oxidativo, a biogênese mitocondrial, o metabolismo energético, a inflamação e a apoptose [93-97]. A interação funcional entre estrogênio/ER e SIRT1 tem sido investigada em diferentes modelos de doença. O estrogênio exerce efeitos protetores contra a inflamação e disfunção mitocondrial através da via ERa/SIRT1 [98,99]. A SIRT1 atua como um coativador de ERa e é necessária para a modulação das vias de sinalização de ERa [100]. A esse respeito, propõe-se que o estrogênio através do SIRT1 possa proteger contra IRA [92].

Estrogênio e ERs em configurações AKI

Lesão de isquemia-reperfusão renal (IRI). A IRI renal é caracterizada por uma escassez temporária e subsequente restauração do suprimento de sangue e fornecimento de oxigênio ao rim, iniciando uma cascata de respostas celulares deletérias que levam à geração de ROS, inflamação e morte celular tubular, levando à LRA [101,102]. Como uma das principais causas de IRA, a IRI renal geralmente ocorre com transplante renal, hipotensão pós-operatória, hemorragia traumática, cirurgia cardiovascular, parada cardíaca e ressuscitação cardiopulmonar [103-108].

Estudos clínicos sobre a associação de gênero com os resultados do aloenxerto renal têm resultados mistos. Embora algumas observações clínicas sugerissem que as receptoras do sexo feminino geralmente tinham melhor função e sobrevida do enxerto do que os homens, outras indicavam que o risco de desenvolver falha do enxerto variava em mulheres estratificadas por idade e sexo do doador [109-112]. Embora o efeito da disparidade de gênero na suscetibilidade e patogênese da IRI no rim transplantado esteja menos bem estabelecido em humanos, a maioria dos estudos experimentais indica que as mulheres tiveram um melhor resultado do transplante renal do que os homens devido ao aumento da tolerância à IRI [113]. Essas diferenças relacionadas ao sexo na LRA induzida por IRI podem ser atribuídas à depressão do sistema nervoso simpático renal com estrogênio endógeno e subsequente redução do nível regional nem de adrenalina [89,114,115]. Como esperado, a suplementação de estrogênio antes da indução de IRI protegeu a função renal em camundongos fêmeas e machos castrados. Estudos também revelaram que a administração de estrogênio após parada cardíaca e ressuscitação melhorou a IRA em camundongos machos e fêmeas [116,117]. Em contraste, a testosterona aumenta a suscetibilidade renal à IRI, inibindo a ativação das sintases de óxido nítrico (NO) e a sinalização de Akt [118]. Notavelmente, a IRI renal foi exacerbada em camundongos fêmeas knockout para ERa [113].

Os papéis do estrogênio e dos REs nos mecanismos de sinalização da LRA induzida por IRI foram relatados. O estrogênio atenuou a IRI renal através da ativação do receptor c ativado por proliferador de peroxissoma (PPARc), um receptor nuclear que desempenha um papel vital na manutenção da homeostase metabólica renal [119-121]. A superprodução de endotelina renal-1 (ET-1), que desempenha um papel crítico no início da LRA e na subsequente transição para DRC por meio de seus dois receptores ETA e ETB, foi suprimida com a administração de estrogênio em ratos desafiados com IRI [122-125]. Este efeito foi provavelmente mediado por ERb e GPER1 no rim [126,127]. O estrogênio também reduziu a inflamação e acelerou a regeneração de células tubulares lesionadas em ratos machos após IRA induzida por IRI [128]. No modelo de IRI em ratos nefrectomizados, o efeito renoprotetor do estrogênio foi mediado pela ativação da via PI3K/Akt seguida pelo aumento da fosforilação da sintase do óxido nítrico endotelial (eNOS) nos rins afetados [129]. Outro mecanismo pode ser o antagonismo mediado por estrogênio nos receptores N-metil-D-aspartato (NMDAR) que foram expressos em néfrons [130]. A ativação do GPER1 também protegeu o rim da IRI, aumentando a função da barreira endotelial glomerular e regulando o conteúdo de NO no músculo liso da artéria interlobular renal e nas células endoteliais [131,132]. A Naþ/Kþ-ATPase renal é uma bomba de sódio dependente de energia bem reconhecida que ajuda a manter o equilíbrio de eletrólitos e fluidos por meio da manipulação do transporte de certos solutos [133,134]. Sob a circunstância de IRI renal, a atividade prejudicada de Naþ/Kþ-ATPase contribuiu para o estado hidroeletrolítico anormal [135,136]. Uma disparidade de sexo nas alterações desta enzima foi observada após IRI renal, favorecendo o papel protetor do estrogênio na estabilidade e modulação da Naþ/Kþ-ATPase em vários insultos renais [137,138].

Juntos, esses resultados demonstram que existe um dimorfismo sexual na LRA induzida por IRI. No entanto, a discrepância entre as observações clínicas e os achados experimentais em relação a esse aspecto ainda precisa ser investigada. Estrogênio e ERs podem ter potenciais implicações terapêuticas no tratamento de IRI renal, mas estudos recentes apontaram que o efeito renoprotetor do estrogênio exógeno torna-se evidente apenas quando administrado em uma dose acima do nível fisiológico [139]. Também tem sido questionado se as sequelas de IRI renal (ou seja, fibrose renal subseqüente) poderiam ser interrompidas pelo estrogênio. Portanto, o efeito terapêutico do estrogênio e seus análogos derivados dos estudos existentes em animais precisam ser interpretados com cautela quando aplicados a pacientes humanos.

IRA séptica.LRA induzida por sepse é a principal causa de LRA na unidade de terapia intensiva (UTI) e é responsável por quase metade de todos os eventos de LRA, que está associada ao aumento da mortalidade e morbidade [106,140]. Um estudo prospectivo multicêntrico incluindo 1.177 pacientes de UTI com sepse em 24 países europeus relatou uma incidência de LRA de 51,2% com uma taxa de mortalidade de 41,2% [141]. Um estudo retrospectivo multicêntrico de [146,148]. Adultos hospitalizados chineses encontraram LRA em 47,1% dos casos de sepse [142].

Estudos sobre o papel do estrogênio na LRA séptica têm resultados conflitantes. Feng et ai. descobriram que os níveis séricos de estrogênio estavam correlacionados com a gravidade da disfunção renal e que o aumento dos níveis de estrogênio previu o desenvolvimento de IRA de início recente dentro de um mês [143]. Uma recente análise post hoc de pacientes com sepse do estudo Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level renal replace therapy (RENAL) sugeriu que o sexo feminino estava associado a uma melhor sobrevida em pacientes sépticos com LRA grave [82]. Trentzsch et ai. descobriram que pacientes do sexo feminino tinham taxas mais baixas de sepse e insuficiência renal do que os homens após lesão traumática e choque hemorrágico [144]. Estudos em animais também demonstraram que o estrogênio e seu modulador seletivo raloxifeno tiveram efeitos protetores na função renal em ratas ovariectomizadas com sepse através da ativação da autofagia [145,146]. Vários estudos pré-clínicos indicaram que a ativação de ERs (principalmente ERa e ERb) poderia regular as respostas inflamatórias e controlar a disfunção multiorgânica induzida pela sepse [147-149].

Os mecanismos exatos responsáveis ​​pelos papéis do estrogênio e dos REs na LRA séptica ainda precisam ser elucidados. Mais estudos são necessários para descobrir os papéis potenciais de estrogênio e ERs na mediação das diferenças de gênero na IRA séptica. Embora a maioria dos estudos experimentais tenha demonstrado os efeitos salutares do estrogênio e dos agonistas de RE no resultado da falência múltipla de órgãos induzida por sepse, incluindo LRA, as investigações clínicas não chegaram a um consenso a esse respeito. O espaço remanescente entre a bancada e a beira do leito nos incita a levar em consideração os diferentes protocolos de estudos clínicos. Por exemplo, o estado hormonal ou o nível de estrogênio de um paciente no momento da sepse pode afetar o resultado clínico [150,151]. Estudos que forneçam informações sobre o estado hormonal (contraceptivos orais, ciclo menstrual e terapia de reposição hormonal) no momento da inscrição do paciente são incentivados. É importante observar que o rim é apenas um dos muitos órgãos envolvidos na sepse e que os efeitos gerais do estrogênio em outros órgãos ou sistemas precisam ser abordados. Além disso, ressuscitação com fluidos e antibióticos ainda são os pilares do tratamento para pacientes com sepse e, portanto, terapias relacionadas ao estrogênio podem ser desenvolvidas no melhor interesse do paciente individual.

LRA induzida por drogas.LRA induzida por drogas responde por 00,7% a 26% dos casos de LRA entre pacientes hospitalizados [152–154]. Vários medicamentos que são metabolizados no rim e eliminados por filtração glomerular e/ou secreção tubular podem induzir IRA a partir de uma variedade de mecanismos [155]. Nos túbulos proximais, o transporte apical dos aminoglicosídeos e o transporte basolateral da cisplatina aumentam o risco de LRA [156]. A nefrite intersticial aguda é outra forma de LRA induzida por drogas, que normalmente se desenvolve a partir de medicamentos que incitam uma reação alérgica (por exemplo, antibióticos, inibidores da bomba de prótons, anti-inflamatórios não esteróides, etc.) [157-159].

Estudos sobre as diferenças entre os sexos na suscetibilidade à LRA induzida por drogas têm resultados conflitantes. Enquanto alguns sugeriram que as mulheres eram vulneráveis ​​à nefrotoxicidade induzida por aminoglicosídeos e cisplatina, outros não encontraram tais disparidades de gênero [160-162]. Pelo menos no campo da nefrite intersticial aguda induzida por drogas, as características epidemiológicas mostraram uma preponderância feminina [159,163]. Isso pode ser atribuído a diferenças de gênero na expressão de transportadores de drogas nos túbulos renais proximais [164]. No entanto, a questão das diferenças de gênero na suscetibilidade às nefrotoxinas é muito mais matizada. Não há impacto de gênero nos níveis de proteína de alguns transportadores de drogas chave em amostras de rim humano, como revelado pela proteômica direcionada baseada em cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem [165,166]. Por outro lado, diferenças sexuais na expressão de genes renais responsáveis ​​pelo metabolismo de certas drogas foram confirmadas em estudos experimentais [164,167]. Por exemplo, as mulheres poderiam lidar melhor com a lesão tubular induzida por cloreto de mercúrio por causa de sua expressão renal correspondentemente aumentada do transportador de ânions orgânicos 1/3 (OAT1/3) e da proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas, levando a uma maior excreção de mercúrio e menor probabilidade de IRA [168]. Um padrão dependente de hormônio sexual da expressão de OAT2 também foi observado em rins de camundongos e ratos (ou seja, OAT2 pode ser regulado positivamente por estrogênio e progesterona) [169].

Os papéis do estrogênio e dos REs na LRA induzida por drogas foram investigados. Estudos pré-clínicos demonstraram que mulheres jovens exibiram menor suscetibilidade à LRA induzida por cisplatina, destacando o papel potencial do estrogênio [154,170,171]. Além disso, o estrogênio e o agonista GPER1 G-1 tiveram efeitos protetores contra a lesão das células epiteliais tubulares humanas induzida pelo metotrexato [172]. Em um modelo de rato de IRA induzida por metais pesados, o tamoxifeno preveniu a toxicidade induzida por mercúrio nas funções mitocondriais dependentes de energia no rim [173]. Em contraste, o fulvestranto, um regulador negativo do ERa, agravou a lesão renal em ratos com LRA induzida por gentamicina [174,175]. Mais estudos são necessários para determinar os papéis do estrogênio e dos REs na LRA induzida por drogas.

Está bem estabelecido que os túbulos renais são muito suscetíveis a vários insultos, incluindo uma variedade de drogas comumente usadas [176]. No entanto, existem diferenças distintas quanto à vulnerabilidade a certas drogas entre diferentes segmentos de túbulos ou regiões do rim. Ainda não se sabe se estrogênio ou ERs conferem proteção abrangente dentro do rim. Além disso, a nefropatia induzida por drogas também pode ser acompanhada por outros distúrbios de órgãos, como hepatotoxicidade e trombocitopenia [177,178]. O manejo dessas comorbidades, portanto, é igualmente importante. Um médico deve ter um alto índice de suspeição para os fatores de risco associados à IRA induzida por medicamentos, pois as condições de saúde subjacentes dos pacientes podem ter grande impacto no resultado clínico. A correção dos fatores de risco e o tratamento de doenças subjacentes devem ser enfatizados.

Doença renal crônica (DRC)

Diferenças de gênero na epidemiologia da DRC

De acordo com as diretrizes do KDIGO de 2017, a DRC é definida como anormalidades da estrutura ou função renal, presentes por mais de 3 meses, com implicações para a saúde [179]. As principais causas de DRC incluem nefropatia diabética, nefropatia por IgA, nefrite lúpica e nefropatia membranosa [180,181].

Estudos epidemiológicos sugeriram que as mulheres experimentaram um declínio mais lento da função renal do que os homens, possivelmente devido ao efeito protetor do estrogênio ou ao efeito prejudicial da testosterona [182,183]. Estudos também revelaram que mulheres na pré-menopausa (particularmente aquelas com menos de 45 anos) submetidas a ooforectomia bilateral apresentavam maior risco de desenvolver DRC [184], destacando o efeito renoprotetor do estrogênio [185,186]. Por outro lado, a própria DRC está associada à disfunção hipotálamo-hipofisária-ovariana, que resulta no início precoce da menopausa em mulheres urêmicas [187]. A terapia de reposição hormonal baseada em estrogênio parece melhorar a disfunção renal e retardar a progressão da DRC em pacientes na pós-menopausa, o que pode ser parcialmente devido ao aumento da produção renal de NO e redução do estresse oxidativo [188-190]. Da mesma forma, estudos em animais também indicaram que a progressão da doença renal foi mais lenta nas fêmeas.

Estrogênio e ERs em configurações de CKD

Doença renal diabética (DRD). Como uma das principais complicações microvasculares do diabetes mellitus, a DKD é a causa mais comum da doença renal terminal (ESRD) nos países desenvolvidos. DKD tem graves consequências individuais e sociais, devido à sua alta morbidade, mortalidade e custos de saúde [191]. Os estudos clínicos sobre as diferenças específicas de sexo na prevalência e progressão da DKD são inconsistentes. Enquanto alguns estudos relataram uma maior incidência de DKD e ESRD subsequente na população masculina, outros sugeriram uma predominância feminina, ou nenhuma dessas diferenças [192-194]. Diferentes protocolos de estudo (por exemplo, idade, raça, tipos de diabetes, etc.) e fatores de confusão podem explicar essa ligação inconclusiva entre sexo e DKD [195]. O papel dos hormônios sexuais, incluindo o estrogênio, no cenário da DKD ainda não foi determinado. No entanto, a maioria dos estudos mostrou que existe um desequilíbrio de hormônios sexuais entre homens e mulheres com diabetes [196,197]. Por outro lado, estudos em animais apoiaram o conceito de proteção renal na DKD com estrogênio [198-200].

Os papéis do estrogênio e dos REs na DKD foram investigados. Foi relatado que a deficiência de estrogênio (ovariectomia) poderia exacerbar manifestações patológicas renais (por exemplo, glomeruloesclerose e fibrose tubulointersticial) em ratas com diabetes induzida por estreptozotocina (STZ). A suplementação de estrogênio ou raloxifeno atenuou essas alterações, reduzindo a peroxidação lipídica e o estresse oxidativo [199,201,202]. Da mesma forma, em camundongos diabéticos machos com ou sem orquiectomia, o estrogênio inibiu efetivamente a progressão da DKD (por exemplo, redução da glomeruloesclerose, albuminúria e hiperfiltração glomerular) [198]. Em um modelo de DKD espontânea, o tratamento com estrogênio atenuou a expansão mesangial e o espessamento da membrana basal glomerular (GBM), mas falhou em melhorar a proteinúria e a glomeruloesclerose em ratos machos Otsuka-Long-Evans-Tokushima-Fatty [203]. Estudos mecanísticos mostraram que o estrogênio exerceu seu efeito renoprotetor na DKD através da regulação positiva da metaloproteinase da matriz (MMP)-2 e MMP-9 para acelerar a degradação da matriz extracelular (ECM) [204]. Além disso, o estrogênio atenuou a albuminúria e a deposição de ECM regulando a expressão do fator transformador de crescimento-b1 (TGF-b1) e sua via de sinalização a jusante [205]. Além disso, tanto o estrogênio quanto o raloxifeno melhoraram a albuminúria e a expansão mesangial em camundongos db/db ovariectomizados, possivelmente por meio da inibição da transcrição da fibronectina induzida por TGF-b1- e da atividade da proteína ativadora-1 (AP-1) [ 206].

Os polimorfismos do gene ERa foram associados aos riscos de desenvolver DRC com diabetes mellitus tipo 2 na população afro-americana e de desenvolver DKD em meninas com diabetes tipo 1 [207,208]. ERa e suas variantes de splicing exibiram efeitos protetores contra DKD induzida por STZ em camundongos fêmeas, como evidenciado pela redução do tamanho glomerular, hiperfiltração, infiltração de macrófagos e proteinúria [209]. A sinalização ERa foi proposta como uma das vias de sinalização renal envolvidas na patogênese da DKD e pode ser um alvo promissor para o tratamento da nefropatia em pacientes diabéticos [210].

Uma vez que as lesões das células mesangiais glomerulares (CM) e dos podócitos estão envolvidas na progressão da proteinúria e DKD, alguns estudos se concentraram nos efeitos do estrogênio e dos REs na modulação desses processos celulares [211]. Ambos ERa e ERb são expressos em MCs e podócitos humanos/murinos [212,213]. Foi demonstrado que o estrogênio desempenha um papel protetor na regulação da proliferação e apoptose dessas células por meio de seus receptores. Por exemplo, o estrogênio pode aumentar a degradação da ECM para retardar a progressão da DKD através da regulação positiva de MMP-9 em MCs [213]. Também inibiu a apoptose dos podócitos através da ligação ao ERb, que foi associada à ativação da via de sinalização JAK2/STAT3 [214]. Além disso, o estrogênio ou o tamoxifeno podem melhorar a excreção de albumina, reduzir o tamanho glomerular e diminuir o acúmulo de matriz via regulação positiva da expressão de ERb e regulação negativa de TGF-b em podócitos de camundongos db/db [215]. Os podócitos isolados desses camundongos tinham um nível mais alto de F-actina e um nível mais baixo de caspase -9, indicando que o estrogênio pode proteger contra a lesão dos podócitos na DKD regulando o citoesqueleto de actina e a apoptose [216]. Em camundongos knockout para ERa, desenvolveram-se lesão podocitária (aumento de desmina e diminuição de nefrina e tumor de Wilms-1) e apoptose, e o tratamento com estrogênio pode prevenir essas alterações por meio da ativação da via de sinalização da proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK) [217,218].

Estudos sobre o papel do GPER1 na DKD são limitados. Foi relatado que o agonista GPER1 icariin exerce efeitos protetores contra o estresse oxidativo e fibrose em ratos machos com DKD induzida por STZ [219]. GPER1 foi crucial na regulação da migração de MC e produção de ECM em resposta ao TGF-b1 [220]. Foi através do GPER1 que a icariina reduziu a deposição de colágeno tipo IV e fibronectina induzida por glicose alta em MCs humanos/rato, inibindo as vias de sinalização TGF-b/Smad e ERK1/2 [221]. A ativação de GPER1 também inibiu a apoptose de podócitos induzida por alta glicose, modulando a expressão de Bcl-2 e a translocação mitocondrial [222].

O sistema renina-angiotensina (SRA) alterado desempenha um papel crucial no contexto da DKD. Camundongos diabéticos induzidos por STZ machos administrados com angiotensina II apresentaram albuminúria mais proeminente, hipertrofia glomerular e expansão mesangial do que fêmeas [223]. Ratos fêmeas apresentaram níveis mais baixos de albuminúria e angiotensinogênio renal (AOGEN) mRNA em comparação com ratos machos no desenvolvimento de DKD induzida por STZ [224]. Isso indica o dimorfismo sexual em relação ao RAS na DKD, destacando o papel potencial do estrogênio nessa doença.

Em modelos murinos de lúpus, camundongos fêmeas foram mais suscetíveis ao desenvolvimento de glomerulonefrite [248] e o tratamento com estrogênio acelerou a progressão da NL [249]. Essa discrepância sexual sugere um papel potencial do estrogênio nessa doença autoimune. A maioria dos estudos em animais concluiu que o estrogênio pode desempenhar um papel prejudicial na patogênese da NL. O tratamento com estrogênio pode induzir um fenótipo lúpico com dano renal em camundongos selvagens e resultar em mais células imunes expressando ERa (por exemplo, células T CD4þ e CD8þ, células dendríticas e macrófagos) em camundongos propensos a autoimunes [250]. A administração de estrogênio a camundongos propensos ao lúpus aumentou os níveis de BAFF, bem como anticorpos anti-C1q e anti-dsDNA, e expandiu a população de células B e T idiotípicas auto-reativas, acelerando assim a progressão da glomerulonefrite no lúpus [249,251 ]. Através da ligação a ERs, estrogênios ambientais (por exemplo, dietilestilbestrol e bisfenol-A) que imitam a atividade estrogênica também aumentaram a produção de autoanticorpos e a deposição de imunocomplexos IgG no rim em camundongos propensos ao lúpus após orquiectomia [252].

Estudos de ERs na patogênese da NL e outras doenças glomerulares imunomediadas têm resultados mistos. Aqueles a favor do papel prejudicial dos ERs argumentaram que o ERa atuou de maneira intrínseca às células B para promover a ativação das células B especificamente em camundongos fêmeas com tendência ao lúpus e que sua deleção nas células B atenuou a produção de autoanticorpos e complexos imunes glomerulares [253]. Além disso, camundongos fêmeas knockout para ERa desenvolveram nefrite menos grave induzida por soro nefrotóxico enquanto manifestavam resposta humoral autoimune normal [12]. Da mesma forma, outros estudos indicaram que a deficiência de ERa conferiu proteção contra proteinúria e lesão tubular em camundongos fêmeas com tendência ao lúpus [254,255]. No entanto, Scott e cols. apontou que os 'camundongos nocaute para ERa' relatados anteriormente não eram de fato nulos para ERa, mas expressavam um ERa truncado N-terminalmente (ERa curto, semelhante a uma variante ERa46 expressa endogenamente), e que esses camundongos foram protegidos de LN após ovariectomia apenas se suplementados com estrogênio [256,257]. Isso sugeriu que a proteína curta ERa tinha um papel protetor na LN e que variantes ERa endógenas podem representar um potencial alvo terapêutico. Da mesma forma, Shim et al. sugeriram que camundongos sem ERa em vez de sem ERb desenvolveram glomerulonefrite autoimune, proteinúria e infiltração de células plasmáticas no rim sem desafio de antígeno [258]. Os dados clínicos mostraram que o polimorfismo ERa está associado à suscetibilidade ao LES na população geral e asiática, bem como no envolvimento renal e cutâneo [259–261].

Estudos mecanísticos sobre os papéis do estrogênio e ERs na NL e na lesão glomerular imunomediada são limitados. Foi relatado que o estrogênio aumenta a ativação de DCs convencionais, modulando vias dependentes e independentes de IFN em camundongos selvagens e propensos ao lúpus [262]. A ERa foi necessária para a inflamação induzida pelo receptor Toll-like (TLR) e a geração de DCs plasmocitoides e células produtoras de interleucina- 17 (IL-17), todas implicadas no LES [263,264] . Outro mecanismo possível foi que foi através de ERa que a expressão induzida por estrogênio do fator de necrose tumoral como um indutor fraco de apoptose (TWEAK) e LN agravado [265].

Em conclusão, estudos epidemiológicos e a maioria dos estudos em animais destacam a possibilidade do envolvimento de estrogênio/REs na fisiopatologia da NL. Os mecanismos específicos subjacentes ao seu papel requerem uma investigação mais aprofundada. Um estudo recente revelou que a modificação pós-traducional aberrante dos receptores de esteróides, incluindo ERa em células T, contribuiu para o viés de gênero do LES e que o direcionamento de ERa poderia melhorar os sintomas de pacientes com lúpus [266]. Uma vez que ensaios clínicos limitados estão investigando a eficácia do antagonismo de ERa nesses pacientes, essa descoberta pioneira pode fornecer uma nova base molecular para o futuro tratamento de precisão.

Nefropatia por IgA (IgAN).IgAN é a glomerulonefrite mais comum em todo o mundo, levando à ESRD [267]. A hipercelularidade mesangial com deposição de imunocomplexos contendo IgA é uma das principais características patológicas.

O sexo masculino foi um fator de risco independente para o desenvolvimento de doença renal terminal em IgAN e os pacientes do sexo masculino apresentaram piores manifestações clínico-patológicas do que as mulheres [268,269]. Consistentemente, um estudo animal sugeriu que a IgAN induzida por tricoteceno vomitoxina (VT) tinha uma predileção por machos em camundongos B6C3F1 e que esses machos apresentavam padrões de doença mais graves [270]. Para investigar melhor o papel do estrogênio na IgAN, um estudo descobriu que a castração de camundongos B6C3F1 fêmeas aumentou a gravidade da IgAN induzida por TV, mas a suplementação com estrogênio não atenuou esse efeito, mas aumentou a gravidade da doença [271].

O polimorfismo do gene ERa pode estar associado à patogênese da IgAN [272]. Entre várias vias que regulam a proliferação de MCs em IgAN, ERa atuou como uma proteína hub que pode afetar um conjunto de proteínas e fatores de transcrição envolvidos no processo da doença [273]. Um estudo recente usando análise de bioinformática com base no banco de dados Gene Expression Omnibus descobriu que alguns dos principais genes regulados positivamente em IgAN estavam ligados à via de sinalização de estrogênio [274]. Outro estudo relatou que a expressão de ERa glomerular no tecido renal de IgAN diminuiu com o aumento da gravidade da doença, propondo ERa como um fator independente que afeta o prognóstico de pacientes com IgAN [275]. Mais estudos são necessários para elucidar o papel do estrogênio e seus receptores na patogênese da IgAN.

Outros modelos CKD.Em modelos animais de DRC, foi relatado que o estrogênio exerce efeitos protetores contra patologias renais (por exemplo, hipertrofia glomerular, túbulos atróficos, perda de podócitos, etc.) através da atenuação do estresse oxidativo e inflamação [276-278]. Nos ratos Dahl sensíveis ao sal (DSS) envelhecidos com ovariectomia, o estrogênio pode atenuar a glomeruloesclerose e a fibrose tubulointersticial [279]. Ratos espontaneamente hipertensos propensos a AVC (SHRSP) com uninefrectomia tratados com estrogênio reduziram a albuminúria, a glomeruloesclerose e a fibrose tubulointersticial [276]. O estrogênio também preservou a função renal contralateral em ratos com obstrução ureteral unilateral (UUO), conforme revelado por expressões reduzidas de TGF-b e a-actina de músculo liso (a-SMA) [280]. Como um SERM, o tamoxifeno conferiu proteção contra a fibrose renal induzida por UUO através da modulação da via TGF-b1/Smad mediada por ERa [281]. Seu efeito antifibrótico também foi confirmado em um modelo de nefropatia crônica (nefroesclerose hipertensiva por inibição crônica da síntese de NO), onde os ratos tratados apresentaram menos albuminúria, glomeruloesclerose e fibrose intersticial do que os não tratados [282].

O papel dos ERs também foi investigado. Em um modelo de DRC induzida por adenina, ratos machos desenvolveram danos renais mais graves do que fêmeas, o que pode estar associado à diminuição da expressão renal de ERa [283]. No entanto, um estudo usando ratos do algodão para simular DRC espontânea na população idosa mostrou que ERa e ERb estavam fortemente presentes nos túbulos renais, o que se correlacionou com lesões císticas renais, inflamação e fibrose [284]. A regeneração e proliferação das células epiteliais tubulares renais contribuem para a fibrose renal crônica, que acaba levando à DRC [285,286]. O estrogênio participou do processo de regeneração tubular renal modulando a proliferação celular por meio da ativação dos receptores ERa e GPER1 [287]. O papel de ERa na regeneração e crescimento renal foi posteriormente confirmado em um modelo animal, onde camundongos fêmeas knockout para ERa exibiram crescimento renal compensatório reduzido [288].

Tomados em conjunto, a maioria dos estudos sugere que o estrogênio pode exercer efeitos protetores contra a DRC por meio da melhora da fibrose renal e que os SERMs podem ser um grupo de drogas de interesse para a DRC. No entanto, a farmacocinética na DRC deve ser levada em consideração devido à depuração renal e não renal alterada nesta população [289]. SERMs como tamoxifeno e raloxifeno foram confirmados como associados a riscos de trombose venosa profunda e embolia pulmonar [290,291]. A segurança e eficácia a longo prazo desses agentes precisam ser investigadas. Além disso, pouco se avançou na prevenção e reversão da fibrose renal até o momento. Ainda não está claro se esses medicamentos conferem proteção aos pacientes com DRC.

Complicações da DRC

Doença renal crônica - distúrbio mineral e ósseo (CKD-MBD)

A CKD-MBD é uma das principais complicações da DRC caracterizada por anormalidades bioquímicas, distúrbios ósseos e calcificação vascular/tecido mole, contribuindo para doenças cardiovasculares e mortalidade [292]. Os metabolismos anormais de cálcio, fósforo, hormônio da paratireoide (PTH) e vitamina D são distúrbios-chave na DMB-DRC [293].

Fisiologicamente, o estrogênio participa da regulação da homeostase do fósforo ativando o transportador de fosfato mediado por ERa/ERb NaPi-IIa nos túbulos proximais do rim [294]. Estudos sobre o impacto do estrogênio no metabolismo do fosfato são principalmente restritos à população em geral. Os níveis de estrogênio endógeno em homens mais velhos foram inversamente associados aos níveis séricos de fósforo [295]. Consistentemente, as mulheres na pós-menopausa recebendo tratamentos com estrogênio tiveram níveis séricos de fósforo mais baixos devido ao aumento da excreção urinária de fósforo [296]. Outro SERM, o bazedoxifeno, pode reduzir os níveis séricos de fósforo, melhorando assim as funções renais em mulheres osteoporóticas pós-menopáusicas sem insuficiência renal grave [297].

A osteoporose associada à DRC é mais proeminente em pacientes urêmicos na pós-menopausa, destacando o papel potencial do estrogênio no processo da doença [298,299]. Por exemplo, o raloxifeno foi eficaz na melhoria da densidade mineral óssea (DMO) em mulheres osteoporóticas na pós-menopausa com DRC [300–303]. Estudos posteriores revelaram que o polimorfismo do gene ERa pode ditar os diferentes resultados da DMO em pacientes em hemodiálise na pós-menopausa que receberam raloxifeno [304]. Estudos em animais mostraram que a deficiência de estrogênio (ovariectomia) contribuiu para a fixação prejudicada de implantes de titânio nos fêmures e maior perda óssea nas mandíbulas de camundongos urêmicos (nefrectomia 5/6) [305,306]. Em um modelo animal de DRC progressiva (ratos machos Cy/þ com doença renal cística autossômica dominante), o raloxifeno melhorou as propriedades do material esquelético (aquelas independentes da massa óssea) e as propriedades estruturais [307]. Estudos mecanísticos revelaram que o estrogênio pode inibir a formação de células semelhantes a osteoclastos estimuladas por PTH, bloqueando a proteína quinase dependente de cAMP (PKA) e a via cálcio/PKC [308,309].

A calcificação vascular é altamente prevalente na população com DRC e está associada a eventos cardiovasculares adversos importantes. A hiperfosfatemia e a anormalidade do sistema renina-angiotensina-aldosterona são fatores que contribuem para esse fenômeno [310,311]. Estudos com foco nos efeitos do estrogênio na proliferação de células musculares lisas vasculares (VSMC) induzida por fosfato/angiotensina II revelaram que o estrogênio e o raloxifeno impediram a mineralização de VSMCs [312]. Análises posteriores revelaram que esse efeito protetor foi mediado pela transativação do gene 6 específico da parada do crescimento (Gas6) e regulação positiva da quinase hepática B1 (LKB1) na presença de ERa [313,314]. Um estudo controlado randomizado sugeriu que o estrogênio, que teve um efeito favorável no estresse oxidativo, pode proteger contra a doença cardiovascular aterosclerótica em mulheres na pós-menopausa com ESRD em hemodiálise [315].

Em conclusão, esses resultados sugerem que o estrogênio e os SERMs têm importância clínica no tratamento da DMO-DRC por meio da atenuação de anormalidades bioquímicas, distúrbios ósseos e calcificação vascular. Potenciais efeitos adversos desses agentes ainda devem ser alertados, principalmente em pacientes em hemodiálise. Embora não tenha sido relatado câncer de mama ou tromboembolismo associado ao uso de raloxifeno pelos estudos mencionados, a segurança e eficácia a longo prazo dos SERMs precisam ser confirmadas por estudos prospectivos maiores com acompanhamentos mais longos. Além disso, os pilares da terapia para DMO-DRC são a restrição dietética de fósforo, modificação das prescrições de diálise, aglutinantes de fosfato, calcitriol ou análogos da vitamina D e calcimiméticos [316]. A paratireoidectomia (PTX) é considerada quando os pacientes desenvolvem resistência a medicamentos ou efeitos colaterais [317]. Estudos recentes também confirmaram a viabilidade e eficácia do tratamento de ablação por microondas para pacientes inelegíveis para PTX [318,319]. Portanto, mais estudos são necessários para avaliar se há um benefício adicional em adicionar estrogênio ou SERMs ao regime de tratamento estabelecido.

Coagulopatia urêmica

Estudos epidemiológicos revelaram uma maior suscetibilidade a eventos hemorrágicos graves em doentes em diálise [320,321]. As etiologias potenciais incluem disfunção plaquetária, fator de von Willebrand disfuncional, diminuição da produção de tromboxano, toxinas urêmicas e anemia [322,323]. A tendência hemorrágica em pacientes urêmicos foi ainda mais complicada ou exacerbada por suas comorbidades e medicamentos (por exemplo, hipertensão, fibrilação atrial com terapia de varfarina, doença cerebrovascular com anticoagulantes) [318,324–326]. Para pacientes refratários a intervenções de rotina para sangramento urêmico, estrogênios conjugados podem ser outra opção [327-329]. No geral, faltam dados concretos sobre a eficácia do estrogênio na prevenção e tratamento de sangramento em pacientes com DRC. A maioria dos estudos que investigam o efeito hemostático do estrogênio foram confinados à população em geral, particularmente no cenário de sangramento recorrente de malformações arteriovenosas, e ainda assim, houve resultados conflitantes [330,331]. Vários relatos de casos sugeriram que o estrogênio, como parte da terapia hormonal, pode ser eficaz no tratamento de sangramento recorrente ou hematoma em pacientes urêmicos [332-334]. Um estudo em animais sugeriu que o estrogênio pode encurtar o tempo de sangramento prolongado em ratos urêmicos e que esse efeito hemostático foi neutralizado por antagonistas de RE [335]. Uma hipótese possível era que a sinalização prejudicada da Larginina-NO sob condições urêmicas levasse à privação endógena aguda de estrogênio e resultasse na inibição da agregação e adesão plaquetária [336-338].

Os efeitos a longo prazo do estrogênio como um componente da terapia hormonal em mulheres na pós-menopausa foram bem descritos pelo estudo Women's Health Initiative e estudos relacionados, e chegou-se a um consenso de que as mulheres que iniciam a terapia hormonal dentro de 10 anos após o início da menopausa podem ter menor risco de complicações tromboembólicas [339,340]. No entanto, essa noção deve ser considerada com prudência na população com DRC, conforme sugerido pelas diretrizes do KDOQI e vários estudos [341–343]. A DRC é um fator de risco estabelecido para tromboembolismo venoso [344,345]. Pacientes com DRC apresentam alto risco de eventos tromboembólicos devido à disfunção endotelial e retenção de solutos indólicos [346,347]. O estrogênio pode causar trombose por elevar os níveis de fatores pró-trombóticos e diminuir os níveis de proteína S e antitrombina [348]. Devido à farmacocinética alterada da droga em pacientes com DRC, o tratamento com estrogênio exógeno pode estar associado a um risco aumentado de trombose do acesso arteriovenoso [348–350]. Da mesma forma, um estudo em animais sugeriu que a suplementação de estrogênio em ratos com insuficiência renal produziu lesões microangiopáticas trombóticas nos rins [351].

O duplo efeito do estrogênio na coagulopatia urêmica precisa de mais investigação. A aplicação clínica de agentes estrogênicos no tratamento do sangramento urêmico requer mais exploração. A relação risco-benefício do estrogênio em mulheres pós-menopáusicas com DRC avançada ainda é desconhecida e estudos clínicos abordando essa questão são necessários.

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